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Title:
DIBENZOYL PEROXIDE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND COSMETIC OR DERMATOLOGICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to the use of compounds having general formula (I). The invention also relates to the preparation method thereof and to the cosmetic or dermatological use of same. The compounds of the invention act as bactericidal agents. Consequently, said compounds can be used in the treatment of conditions associated with the presence of bacteria, specifically P. acnes.


Inventors:
RODEVILLE, Nicolas (441 Avenue Marcel Pagnol, Marina Parc B-233, Mandelieu, F-06210, FR)
PASCAL, Jean-Claude (170 avenue de Gairaut, Nice, Nice, F-06100, FR)
BOUIX-PETER, Claire (48 chemin du Cannet, Vallauris, F-06220, FR)
Application Number:
FR2010/052876
Publication Date:
07/07/2011
Filing Date:
12/22/2010
Assignee:
GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT (2400 Route des Colles, Les Templiers, Biot, F-06410, FR)
RODEVILLE, Nicolas (441 Avenue Marcel Pagnol, Marina Parc B-233, Mandelieu, F-06210, FR)
PASCAL, Jean-Claude (170 avenue de Gairaut, Nice, Nice, F-06100, FR)
BOUIX-PETER, Claire (48 chemin du Cannet, Vallauris, F-06220, FR)
International Classes:
A61K8/38; A61Q19/00; C07C409/34
View Patent Images:
Foreign References:
43649401982-12-21
Other References:
J. FLEURETTE REVUE DU PRATICIEN vol. 30, no. 51, 1980, pages 3471 - 3480
'Approved Standard', CLSI article 'Methods For Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria', page M11A7
Attorney, Agent or Firm:
ANDRAL, Christophe (L'Oréal, D.I.P.I.25-29 Quai Aulagnier, Asnières-sur-Seine Cedex, F-92665, FR)
Claims:
Revendications

1 . Composés de formule générale (I) suivante

dans laquelle :

-R1 représente un alkyle inférieur ou un alkyle supérieur

-X représente un hydrogène ou l'un des enchaînements suivant

(a) (b)

Si X représente (a), R2 représente un alkyle inférieur, un alkyle supérieur, cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy supérieur, cycloalkyloxy, un cycloalkylalkoxy, un aryle ou un aryloxy;

Si X représente (b), R3 représente un hydrogène ou un alkyle inférieur

-Y représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant :

-Z représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant :

2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que -R1 représente une chaîne heptyle linéaire

-X représente un hydrogène ou l'un des enchaînements suivant :

(a) (b)

Si X représente (a), R2 représente un alkyle inférieur, un alkyle supérieur, cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy supérieur, cycloalkyloxy, un cycloalkylalkoxy, un aryle ou un aryloxy;

Si X représente (b), R3 représente un hydrogène ou un groupement méthyle

-Y représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant :

-Z représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant :

3. Composés selon les revendications 1 ou 2caractérisés en ce qu

R1 représente une chaîne heptyle linéaire

-X représente un hydrogène ou l'un des enchaînements suivant :

(a) (b) Si X représente (a), R2 représente un alkyle inférieur, un alkyle supérieur, un cycloalkyle, un alkoxy inférieur, ou un alkoxy supérieur ;

Si X représente (b), R3 représente un hydrogène ou un groupement méthyle

-Y représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant :

^O-X -Z représente un hydrogène

4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 choisi dans la liste constituée par les composés suivants :

Exemple 1 : peroxyde de (2-acétoxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 2 : peroxyde de (2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 3 : Peroxyde de (2-propionyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 4 : Peroxyde de (2-butyryloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 5 : Peroxyde de (2-isobutyryloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 6 : Peroxyde de [2-(2,2-diméthyl-propionyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemple 7 : Peroxyde de (2-pentanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 8 : Peroxyde de [2-(2-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie Exemple 9 : Peroxyde de [2-(3-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemple 10 Peroxyde de (2 -hexanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 1 1 Peroxyde de [2- (2-éthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemple 12 Peroxyde de [2- (3,3-diméthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemple 13 Peroxyde de (2 -heptanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 14 Peroxyde de (2 -octanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 15 Peroxyde de (2 -nonanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 16 Peroxyde de (2 -cyclopropanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 17 Peroxyde de (2 -cyclobutanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 18 Peroxyde de (2 -cyclopentanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 19 Peroxyde de (2 -cyclohexanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 20 Peroxyde de (2 -benzoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 21 Peroxyde de [2- -(adamantane-1 -carbonyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemple 22 Peroxyde de [2- (2-adamantan-1 -yl-acétoxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemple 23 Peroxyde de (2 -méthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 24 Peroxyde de (2 -propoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 25 Peroxyde de (2-isopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemple 26 : : Peroxyde de 2-tert-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 27 : : Peroxyde de 2-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 28 : : Peroxyde de 2-sec-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 29 : : Peroxyde de 2-isobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 30 : : Peroxyde de 2-pentoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 31 : : Peroxyde de 2-(1 -éthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemple 32 : : Peroxyde de 2-(2,2-diméthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemple 33 : : Peroxyde de 2-hexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 34 : : Peroxyde de 2-heptyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 35 : : Peroxyde de 2-octyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 36 : : Peroxyde de 2-cyclopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 37 : : Peroxyde de 2-cyclobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 38 : : Peroxyde de 2-cyclopentoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 39 : : Peroxyde de 2-cyclohexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 40 : : Peroxyde de 2-phénoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 41 : : Peroxyde de 2-acétoxymethoxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 42 : : Peroxyde de 2-(1 -acétoxy-éthoxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemple 43 : : Peroxyde de bis(2-acétoxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 44 : : Peroxyde de bis(2-propionyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 45 : : Peroxyde de bis(2-butyryloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 46 : : Peroxyde de bis(2-isobutyryloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 47 : : Peroxyde de bis[2-(2,2-diméthyl-propionyloxy)-5-octanoyl]-benzoyle

Exemple 48 : : Peroxyde de bis(2-pentanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 49 : : Peroxyde de bis[2-(2-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle

Exemple 50 : : Peroxyde de bis[2-(3-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle

Exemple 51 : : Peroxyde de bis(2-hexanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 52 : : Peroxyde de bis[2-(2-éthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle

Exemple 53 : : Peroxyde de bis[2-(3,3-diméthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle

Exemple 54 : : Peroxyde de bis(2-heptanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 55 : : Peroxyde de bis(2-octanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 56 : : Peroxyde de bis(2-nonanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 57 : Peroxyde de bis(2-cyclopropanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 58 : Peroxyde de bis(2-cyclobutanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 59 : Peroxyde de bis(2-cyclopentanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 60 : Peroxyde de bis(2-cyclohexanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 61 : Peroxyde de bis(2-benzoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 62 : Peroxyde de bis[2-(adamantane-1 -carbonyloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemp e 63 : Peroxyde de bis[2-(2-adamantan-1 -yl-acétoxy)-5-octanoyl]-benzoyle

Exemp e 64 : Peroxyde de bis(2-méthoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 65 : Peroxyde de bis(2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 66 : Peroxyde de bis(2-propoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 67 : Peroxyde de bis(2-isopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 68 : Peroxyde de bis(2-tert-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 69 : Peroxyde de bis(2-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 70 : Peroxyde de bis(2-sec-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 71 : Peroxyde de bis(2-isobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 72 : Peroxyde de bis(2-pentoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 73 : Peroxyde de bis[2-(1 -éthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemp e 74 : Peroxyde de bis[2-(2,2-diméthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl]- benzoyle

Exemp e 75 : Peroxyde de bis(2-hexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 76 : Peroxyde de bis(2-heptyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 77 : Peroxyde de bis(2-octyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 78 : Peroxyde de bis(2-cyclopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 79 : Peroxyde de bis(2-cyclobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 80 : Peroxyde de bis(2-cyclopentoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 81 : Peroxyde de bis(2-cyclohexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 82 : Peroxyde de bis(2-phénoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 83 : Peroxyde de bis(2-acétoxyméthoxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 84 : Peroxyde de bis[2-(1 -acétoxy-éthoxy)-5-octanoyl]-benzoyle

5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 en tant que médicament.

6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 pour le traitement de pathologies ou de désordres liés à la présence de Propionibacterium acnés 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 pour incorporation à une composition cosmétique, caractérisée en ce qu'il inhibe la prolifération des germes pathogènes impliqués dans l'apparition des désordres cutanés acnéiques, notamment P. acnés

Description:
Dérivés de peroxydes de dibenzoyle, leur procédé de préparation, les compositions cosmétiques ou dermatologiques les contenant. Domaine technique

La présente invention se rapporte à l'utilisation des composés de formule générale (I) suivante :

(I)

Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur application cosmétique ou dermatologique.

Les composés de la présente invention agissent comme agent bactéricide. Ils sont de fait utiles dans le traitement de conditions associées à la présence de bactéries, plus spécifiquement de p acnés.

La présente invention se rapporte également à l'utilisation de composés répondant à la formule générale (I) dans des compositions cosmétiques.

Etat antérieur de la technique

On sait que la flore cutanée est très variée, aérobie ou anaérobie, composée notamment de staphylocoques epidermidis,aureus et autres microcoques, de corynébactéries aérobies, d'entérobactéries comme Escherichia coli, Klebsiella, Proteus ou de propionobactéries, dans des proportions relatives dépendant de la localisation anatomique, comme mentionné, par exemple, par J. Fleurette dans la Revue du Praticien -30(51 ) p. 3471 -3480 (1980).

Aussi, introduit-on maintenant couramment dans les compositions déodorantes corporelles des agents antimicrobiens qui, en inhibant la prolifération bactérienne. L'utilisation d'agents antimicrobiens en dermatologie et en hygiène corporelle est aussi nécessaire.

La présente invention a ainsi pour objet des composés ayant une action antimicrobienne et destinés à une application cutanée de formule générale (I) suivante :

dans laquelle :

-R1 représente un alkyle inférieur ou un alkyle supérieur

-X représente un hydrogène ou l'un des enchaînements suivant :

(a) (b)

Si X représente (a), R2 représente un alkyle inférieur, un alkyle supérieur, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy supérieur, un cycloalkyloxy, un cycloalkylalkoxy, un aryle ou un aryloxy;

Si X représente (b), R3 représente un hydrogène ou un alkyle inférieur

-Y représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant :

^O-X

-Z représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant :

ii R1

O Selon la présente invention, les composés préférés répondant à la formule générale

(I) sont ceux qui présentent les caractéristiques suivantes :

-R1 représente une chaîne heptyle linéaire

-X représente un hydrogène ou l'un des enchaînements suivant :

(a) (b)

Si X représente (a), R2 représente un alkyle inférieur, un alkyle supérieur, cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy supérieur, cycloalkyloxy, un cycloalkylalkoxy, un aryle ou un aryloxy;

Si X représente (b), R3 représente un hydrogène ou un groupement méthyle

-Y représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant :

-Z représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant :

R1

O

Toujours selon la présente invention, les composés particulièrement préférés répondant à la formule générale (I) sont ceux pour lesquels: -R1 représente une chaîne heptyle linéaire

-X représente un hydrogène ou l'un des enchaînements suivant :

(a) (b)

Si X représente (a), R2 représente un alkyle inférieur, un alkyle supérieur, un cycloalkyle, un alkoxy inférieur, ou un alkoxy supérieur ;

Si X représente (b), R3 représente un hydrogène ou un groupement méthyle -Y représente un hydrogène ou l'enchaînement suivant :

^O-X

-Z représente un hydrogène Selon la présente invention, on désigne par un alkyle inférieur, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.

Selon la présente invention, on désigne par un alkyle supérieur, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 5 à 10 atomes de carbone.

Selon la présente invention, on désigne par un cycloalkyle, une chaîne hydocarbonée saturée, cyclique, bicyclique ou tricyclique, comprenant 3 à 10 atomes de carbone.

Selon la présente invention, on désigne par un cycloalkylalkyle, par un alkyle substitué par un cycloalkyle.

Selon la présente invention, on désigne par un aryle, un phenyle ou un naphtyle non substitué.

Selon la présente invention, on désigne par un aikoxy inférieur, un atome d'oxygène substitué par un alkyle inférieur.

Selon la présente invention, on désigne par un aikoxy supérieur, un atome d'oxygène substitué par un alkyle supérieur.

Selon la présente invention, on désigne par un cycloalkoxy aryle un atome d'oxygène substitué par un un cycloalkyle.

Selon la présente invention, on désigne par un cycloalkylalkoxy, un atome d'oxygène substitué par un cycloalkylalkyle.

Selon la présente invention, on désigne par un aryloxy un atome d'oxygène substitué par un aryle.

Parmi les composés de formule générale (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :

Exemple 1 : peroxyde de (2-acétoxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle

Exemple 2 : peroxyde de (2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle Exemple 3 : Peroxyde de (2-propionyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemple 4 : Peroxyde de (2-butyryloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 5 : Peroxyde de (2-isobutyryloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 6 : Peroxyde de [2-(2,2-diméthyl-propionyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemple 7 : Peroxyde de (2-pentanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 8 : Peroxyde de [2-(2-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie Exemple 9 : Peroxyde de [2-(3-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie Exemple 10 : Peroxyde de (2-hexanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 1 1 : Peroxyde de [2-(2-éthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie Exemple 12 : Peroxyde de [2-(3,3-diméthyl-butyryloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyl Exemple 13 : Peroxyde de (2-heptanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 14 : Peroxyde de (2-octanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 15 : Peroxyde de (2-nonanoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 16 : Peroxyde de (2-cyclopropanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 17 : Peroxyde de (2-cyclobutanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoylf Exemple 18 : Peroxyde de (2-cyclopentanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 19 : Peroxyde de (2-cyclohexanecarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyl Exemple 20 : Peroxyde de (2-benzoyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemple 21 : Peroxyde de [2-(adamantane-1 -carbonyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemple 22 : Peroxyde de [2-(2-adamantan-1 -yl-acétoxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemple 23 : Peroxyde de (2-méthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemple 24 : Peroxyde de (2-propoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemple 25 Peroxyde de (2-isopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemple 26 : Peroxyde de (2-tert-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemple 27 : Peroxyde de (2-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemple 28 : Peroxyde de (2-sec-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemple 29 : Peroxyde de (2-isobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemple 30 : Peroxyde de (2-pentoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemple 31 : Peroxyde de [2-(1 -éthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemple 32 : Peroxyde de [2-(2,2-diméthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie

Exemp e 33 : Peroxyde de (2-hexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemp e 34 : Peroxyde de (2-heptyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemp e 35 : Peroxyde de (2-octyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemp e 36 : Peroxyde de (2-cyclopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemp e 37 : Peroxyde de (2-cyclobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemp e 38 : Peroxyde de (2-cyclopentoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemp e 39 : Peroxyde de (2-cyclohexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemp e 40 : Peroxyde de 2-phénoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie Exemp e 41 : Peroxyde de 2-acétoxymethoxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyie

Exemp e 42 : Peroxyde de 2-(1 -acétoxy-éthoxy)-5-octanoyl-benzoyl] benzoyie Exemp e 43 : Peroxyde de bis(2-acétoxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 44 : Peroxyde de bis(2-propionyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 45 : Peroxyde de bis(2-butyryloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 46 : Peroxyde de bis(2-isobutyryloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 47 : Peroxyde de bis[2-(2,2-diméthyl-propionyloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemp e 48 : Peroxyde de bis(2-pentanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 49 : Peroxyde de bis[2-(2-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle

Exemp e 50 : Peroxyde de bis[2-(3-méthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle

Exemp e 51 : Peroxyde de bis(2-hexanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 52 : Peroxyde de bis[2-(2-éthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle

Exemp e 53 : Peroxyde de bis[2-(3,3-diméthyl-butyryloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemp e 54 : Peroxyde de bis(2-heptanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 55 : Peroxyde de bis(2-octanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 56 : Peroxyde de bis(2-nonanoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 57 : Peroxyde de bis(2-cyclopropanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 58 : Peroxyde de bis(2-cyclobutanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 59 : Peroxyde de bis(2-cyclopentanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 60 : Peroxyde de bis(2-cyclohexanecarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemp e 61 : Peroxyde de bis(2-benzoyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemp e 62 : Peroxyde de bis[2-(adamantane-1 -carbonyloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 63 : Peroxyde de bis[2-(2-adamantan-1 -yl-acétoxy)-5-octanoyl]-benzoyle

Exemple 64 : Peroxyde de bis(2-méthoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 65 : Peroxyde de bis(2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 66 : Peroxyde de bis(2-propoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 67 : Peroxyde de bis(2-isopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 68 : Peroxyde de bis(2-tert-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 69 : Peroxyde de bis(2-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 70 : Peroxyde de bis(2-sec-butoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 71 : Peroxyde de bis(2-isobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 72 : Peroxyde de bis(2-pentoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 73 : Peroxyde de bis[2-(1 -éthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl]-benzoyle Exemple 74 : Peroxyde de bis[2-(2,2-diméthyl-propoxycarbonyloxy)-5-octanoyl]- benzoyle

Exemple 75 : Peroxyde de bis(2-hexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 76 : Peroxyde de bis(2-heptyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 77 : Peroxyde de bis(2-octyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 78 : Peroxyde de bis(2-cyclopropoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 79 : Peroxyde de bis(2-cyclobutoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 80 : Peroxyde de bis(2-cyclopentoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 81 : Peroxyde de bis(2-cyclohexyloxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle Exemple 82 : Peroxyde de bis(2-phénoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 83 : Peroxyde de bis(2-acétoxyméthoxy-5-octanoyl)-benzoyle

Exemple 84 : Peroxyde de bis[2-(1 -acétoxy-éthoxy)-5-octanoyl]-benzoyle

Une description générale de méthodes de préparation des composés de formule (I) est donnée ci-après. Sur ces schémas et dans la description du procédé qui va suivre, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement, tous les substituants sont tels que définis pour les composés de formule (I).

Dans le cas où le groupement Y défini dans la formule (I) est un hydrogène et le groupement Z défini dans la formule (I) est un hydrogène, les composés de formule générale (I) sont préparés suivant le schéma réactionnel 1 ou le schéma réactionnel 2 présentés ci-dessous.

(IV)

Schéma 1

Selon le schéma 1 , les chlorures d'acides de formule générale (III) sont préparés à partir de l'acide carboxylique (II), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent l'utilisation de chlorure de thionyle et de pyridine dans un solvant tel que le toluène ou le dichlorométhane par exemple.

Les acides carboxyliques de formule générale (II) sont disponibles commercialement ou sont préparés selon les méthodes décrites dans le schéma 5 .

Dans une dernière étape, les composés de formule générale (V) peuvent être préparés par couplage entre les chlorures d'acyles de formule (III) et le peracide de formule (IV), en utilisant comme base de la pyridine dans un mélange de solvants tel que le dichlorométhane et le chlororforme.

Le peracide de formule générale (IV) est préparé selon la méthode décrite dans le schéma 6 à partir du eroxyde de benzoyle.

Schéma 2

Selon le schéma 2, les peroxydes de formule générale (V) sont préparés par couplage entre les acides carboxyliques de formule (II) et le peracide de formule (IV), en utilisant par exemple comme agent de couplage le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide par exemple dans un mélange de solvants tel que éther diéthylique et dichlorométhane.

Les acides carboxyliques de formule générale (II) sont disponibles commercialement ou sont préparés selon les méthodes décrites dans le schéma 5. Le peracide de formule générale (IV) est préparé selon la méthode décrite dans le schéma 6 à partir du peroxyde de benzoyle.

Dans le cas où les groupements Y et Z définis dans la formule (I) ne sont pas un hydrogène, les composés de formule générale (I) sont préparés suivants le schéma réactionnel 3 ou le schéma réactionnel 4 présentés ci-dessous.

(il) (IN) (VI)

Schéma 3

Selon le schéma 3, les chlorures d'acides de formule générale (III) sont préparés à partir de l'acide carboxylique (II), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent l'utilisation de chlorure de thionyle et de pyridine dans un solvant tel que le toluène ou le dichlorométhane par exemple.

Les acides carboxyliques de formule générale (II) sont préparés selon les méthodes décrites dans le schéma 5.

Dans une dernière étape, les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés par couplage entre deux chlorures d'acyles de formule (III) par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent l'utilisation de peroxyde d'hydrogène et de bicarbonate de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne par exemple.

Selon le schéma 4, les peroxydes de formule générale (VI) sont préparés par réaction entre deux acides carboxyliques de formule (II), en utilisant par exemple du Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide et du peroxyde d'hydrogène dans un mélange de solvants tel que éther diéthylique et dichlorométhane.

Dans le cas où X n'est pas un hydrogène, les acides carboxyliques de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 5.

ou

' (IX)

ou

x-o-x

(X)

Schéma 5

Selon le schéma 5, les acides carboxyliques de formule (II) sont préparés à partir de l'acide carboxylique (VII) par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent l'utilisation d'halogénures de formule (VIII) et (IX) ou d'anhydrides de formule (X), et de bases telles que la Ν,Ν-diméthylaniline, la triéthylamine, la pyridine, le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le toluène ou le dichlorométhane par exemple.

Les halogénures de formule (VIII) et (IX) ainsi que les anhydrides de formule (X) sont disponibles commercialement.

Dans le cas où X est un hydrogène les acides carboxyliques de formule (II) sont disponibles commercialement.

Le peracide de formule (IV) peut être préparé selon le schéma réactionnel 6.

(XI)

Schéma 6

Selon le schéma 6, le peracide de formule (IV) est préparé à partir du peroxyde de dibenzoyle (XI) par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent l'utilisation d'un peroxyde (XI) et de sodium dans un mélange de solvants tel que le méthanol et le chloroforme par exemple.

Etude de la sensibilité des peroxydes versus le peroxyde de dibenzoyle sur Propionibacterium acnés.

Principe du test :

Le but est d'évaluer l'activité anti-bactérienne des peroxydes par la mesure des Concentrations Minimales Inhibitrices (CMI). La CMI est définie comme la plus faible concentration de produit capable d'inhiber toute croissance visible à l'œil nu. Les CMI sont déterminées par une méthode de référence internationale : « Methods For Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria ; Approved Standard, Seven Edition » M1 1 A7 du CLSI (Clinical Laboratory Standards institute), méthode de dilution en milieu gélosé.

Souche microbienne et origine :

L'étude de la sensibilité des produits est étudiée sur dix souches de P. acnés isolées de prélèvements pathologiques humains. Afin de s'assurer de la validité des résultats obtenus et de leur reproductibilité, 3 souches de référence préconisées par la norme M 1 1 A7 sont introduites dans chaque série d'essais : Bacteroides fragilis ATCC 25285, Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 , Eubacterium lentum ATCC 43055, Clostridium difficile ATCC 700057.

Test des produits : Les produits sont solubilisés à 1280 mg/L dans un mélange Ethanol absolu/ Tween 80 / milieu de culture Brucella stérile (5/10/85 v/v/v). Des dilutions successives au demi sont réalisées en eau distillée stérile à partir de cette solution-mère et selon les directives d'Ericsson et Sherris. La gamme est composée de 8 concentrations de 10 mg/L à 1280 mg/L à intervalle de raison 2.

Une préculture en milieu de Rosenow est diluée en bouillon Brucella de façon à obtenir une opacité voisine de l'échelle 0,5 de McFarland. L'inoculum contient alors 107 à 108 UFC/ml.

À l'aide d'un ensemenceur à têtes multiples de type Steers, 2 à 3 μΙ de l'inoculum, préalablement déposé dans chacune des cupules de l'ensemenceur, sont déposés sur les boites de Pétri. L'inoculum final est d'environ 105 UFC par spot d'inoculation. La lecture des résultats est réalisée après 48 h d'incubation en chambre anaérobie. La CMI est la plus faible concentration de produit capable d'inhiber toute croissance visible.

Souche testée Peroxyde de Benzoyle Exemple n°1

CMI en mg/L CMI en mg/L

CSS 2971 640 320

CSS 2913 640 320

CSS 3288 640 320

1044 640 320

1045 640 320

1201 640 320

3069 640 1280

998 640 1280

UAA 2281 640 320

UAA 2285 640 320 Évaluation de l'effet bactéricide des molécules versus le peroxyde de dibenzoyle sur Propionibacterium acnés.

Principe du test : le but est d'évaluer l'effet bactéricide à partir de la mesure de la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) préalablement réalisée. La méthodologie proposée de l'évaluation de la bactéricidie est inspirée des normes NF EN 1040 « Quantitative suspension test for the évaluation of basic bactericidal activity of chemical disinfectants and antiseptics » et T72-300 « Essai de suspension par dilution-neutralisation - Détermination de l'efficacité des produits sur divers microorganisme dans les conditions pratiques d'emploi ».

Les antiseptiques agissant après un temps de contact, il est nécessaire de bloquer leur action avec un agent neutralisant.

Souche microbienne et origine :

L'évaluation de l'effet bactéricide est réalisée sur une souche de P. acnés UAA 2284 (isolée de prélèvements pathologiques humains).

Test des produits :

Au préalable, un tube témoin de milieu de culture Brucella et un tube contenant la solution neutralisante sont préparés. Les produits sont solubilisés dans un mélange Ethanol absolu/ Tween 80 (7/3 v/v). Les dilutions suivantes sont effectuées dans l'eau distillée stérile. La concentration utilisée dans chaque essai est selon les essais d'une fois à quatre fois la CMI.

La souche de P. acnés est inoculée en bouillon Brucella puis incubée à 35-36°C pendant 48 heures. Une dilution de cette préculture est réalisée ensuite en bouillon Brucella de façon à obtenir un trouble équivalent à celui du tube étalon 0.5 de la gamme de McFarland soit un inoculum d'environ 107-108 UFC/ml. Un millilitre de tube témoin (contrôle ou neutralisant) ou un millilitre de la solution de produit à tester 10X (essai) est mis en contact avec 9 ml de l'inoculum préparé précédemment : soit un inoculum final dans le tube test d'environ 107 UFC/ml.

Après 0, 15 mn, 30 mn, 45 mn et une heure de contact avec le produit testé 100 microlitres du tube essai sont prélevés et mis immédiatement dans 900μΙ de solution neutralisante. Un dénombrement des survivants est alors réalisé et la bactéricidie est définie comme étant une réduction de trois logarithmes logio de l'inoculum de départ (figure 1 ci-dessous).

T0 T30 T45 T60

Temps en minutes

Exemple 1 : peroxyde de (2-acetoxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle 1-1 : acide 2-acétoxy-5-octanoyl-benzoïque

6g (22.7 mmoles) d'acide 2-hydroxy-5-octanoyl-benzoïque et 12 ml_(0.145 moles) de pyridine sont dissous dans 15 ml_ d'acétone. Le milieu est refroidi à 0°C puis 12 ml_ (0.166 moles) de chlorure d'acétyle sont additionnés goutte à goutte. Après 15 heures d'agitation à température ambiante, de l'eau est rajoutée et le mélange est extrait par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. 7g d'acide 2-acétoxy-5-octanoyl-benzoïque sont obtenus sous forme de solide blanc avec un rendement quantitatif. 1-2 : Chlorure de 2-acétoxy-5-octanoyl-benzoyle

5.5g (18 mmoles) d'acide 2-acétoxy-5-octanoyl-benzoïque sont dissous dans 55ml de dichlorométhane avec une goutte de pyridine. 1 .6ml (21 .5 mmoles) de chlorure de thionyle sont additionnés goutte à goutte et le mélange est agité à 35°C pendant 18h puis concentré à sec. 5,6g de chlorure de 2-acétoxy-5-octanoyl-benzoyle sont obtenus sous forme d'une huile rouge avec un rendement de 96%.

1-3 : Acide perbenzoïque

19g (78 mmoles) de dibenzylperoxyde sont solubilisés dans 125ml de chloroforme à -5°C. 2,2g (94 mmoles) de sodium dissous dans 50ml de méthanol sous flux d'azote, sont additionnés goutte à goutte. Après 30 minutes d'agitation à -5°C, de l'eau glacée est rajoutée et le milieu est acidifiée avec une solution aqueuse d'acide sulfurique 2N. Une extraction au dichlorométhane est effectuée puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. 9g d'acide perbenzoïque sont obtenus sous forme de solide blanc avec un rendement de 83%.

1-4 : peroxyde de (2-acetoxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle

5.5g (16.9 mmoles) de chlorure de 2-acétoxy-5-octanoyl-benzoyle et 3.5g (25.4 mmoles) d'acide perbenzoïque sont dissous dans 22ml de chloroforme. Le mélange est refroidi à -18°C puis 1 .14g (14.4 mmoles) de pyridine dans 3ml de dichlorométhane sont ajoutés goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à -18°C, de l'eau est rajoutée et le mélange est extrait par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange pentane / dichlorométhane, 1 /1 . Le solide jaune obtenu est précipité dans du pentane à -18°C. Le précipité est filtré puis rincé avec du pentane et séché. 2g de peroxyde de (2- acetoxy-5-octanoyl)-benzoyle sont obtenus sous forme de poudre blanche avec un rendement de 28%.

RMN 1 H 300 MHz /CDCI3 : δ = 0,91 (m, 3H) ; 1 ,37 (m, 8H) ; 1 ,77 (m, 2H) ; 2,41 (s, 3H), 3,02 (t, J=10 Hz, 2H) ; 7,35 (d, J=12 Hz, 1 H); 7,55 (dd, J=12 Hz, 2H) ; 7,72 (m, 1 H) ; 8.09 (d, J=12 Hz, 2H) ; 8,27 (d, J=12 Hz, 1 H) ; 8,63 (s, 1 H) Exemple 2 : peroxyde de (2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle

2-1 : Acide de 2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoïque

4.89g (18.50 mmoles) d'acide 2-hydroxy-5-octanoyl-benzoïque et 9ml (70.30 mmoles) de Ν,Ν-diméthylaniline sont dissous dans 30ml de toluène. Le milieu est refroidi à 0°C puis 1 .77ml (18.50 mmoles) de chloroformate d'éthyle sont additionnés goutte à goutte. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0.5N puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. 5.59 g d'acide de 2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoïque sont obtenus sous forme de solide blanc avec un rendement de 89%.

2-2 ; Chlorure de 2- éthoxycarbonyloxy -5-octanoyl-benzoyle

5,59g (16.6 mmoles) d'acide de 2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoïque sont dissous dans 56ml de toluène avec quelques gouttes de pyridine. 1 .45 ml (20 mmoles) de chlorure de thionyle sont additionnés goutte à goutte et le mélange est agité à 55°C pendant 14h puis concentré à sec. 5.79 g de chlorure de 2- éthoxycarbonyloxy -5-octanoyl-benzoyle avec un rendement de 98%.

2-3 : peroxyde de (2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyl) benzoyle

De manière analogue à l'exemple 1 -4, à partir de 5.79g (16.3 mmoles) de chlorure de 2-éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl-benzoyle et 3.38g (24.5 mmoles) d'acide perbenzoïque (préparé comme décrit dans l'exemple 1 -3), 2g de peroxyde de (2- éthoxycarbonyloxy-5-octanoyl)-benzoyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 26%. RMN 1H 300 MHz/CDCIs : δ = 0,88 (m, 3H) ; 1,20 (m, 11 H) ; 1,78 (m, 2H) ; 3,00 (t, J=6Hz, 2H) ; 4.43 (q, J=7 Hz, 2H) ; 7,42 (d, J=12 Hz, 1H); 7,55 (t, J=12 Hz, 2H) ; 7,72 (m, 1H) ; 8.10 (d, J=12 Hz, 2H) ; 8,27 (d, J=12 Hz, 1H) ; 8,60 (s, 1H).