Use of 1,2,4-dithiazolium salts as chemotherapeutics, particularly as TNF-inhibitors, and now 1,2,4-dithiazolium salts.
Kind Code:
A1
The invention relates to the use of 1,2,4-dithiazolium salts of the general formula (I), some of which are known,
Inventors:
Heinemann, Dr. Ulrich (DE)
Tiemann, Dr. Ralf (DE)
Stuenkel, Dr. Klaus (DE)
Tiemann, Dr. Ralf (DE)
Stuenkel, Dr. Klaus (DE)
Application Number:
EP19940108616
Publication Date:
12/21/1994
Filing Date:
06/06/1994
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Export Citation:
Assignee:
BAYER AG (DE)
International Classes:
A61K31/40; A61K31/40; A61K31/41; A61K31/41; A61K31/44; A61K31/44; A61K31/445; A61K31/445; A61K31/495; A61K31/495; A61K31/535; A61K31/535; A61K31/55; A61K31/55; A61P9/00; A61P9/00; A61P43/00; A61P43/00; C07D285/00; C07D285/00; C07D285/01; C07D417/00; C07D417/04; C07D417/12; (IPC1-7): A61K31/41; C07D285/00; C07D417/12
European Classes:
A61K31/40; A61K31/41; A61K31/44; A61K31/445; A61K31/495; A61K31/535; A61K31/55; C07D285/00B3; C07D417/04+285+213; C07D417/12+317+285
Foreign References:
| DE2222201A1 | ||||
| DE2219992A1 | ||||
| WO/1994/004517A1 | 1,2,4-DITHIAZOLIUM IODIDES AND THEIR USE AS PESTICIDES | |||
| WO/1991/010649A1 | NEW UREIDO DERIVATIVES OF POLY-4-AMINO-2-CARBOXY-1-METHYL COMPOUNDS |
Other References:
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Bd.15, Nr.3, M{rz 1972, WASHINGTON US Seiten 315 - 320 J.E. OLIVER ET AL. 'Insect chemosterilants. 11. Substituted 3,5-diamino-1,2,4-dithiazolium salts and related compounds'
Claims:
1. Arzneimittel enthaltend 1,2,4-Dithiazolium-Salze der allgemeinen Formel (I), EMI36.1 in welcher R f·ur einen Rest der Formel -S-R<3> oder -NR<4>R<5> steht, R<1> f·ur Alkyl oder Aryl steht und R<2> f·ur Alkyl steht oder R<1> und R<2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, f·ur einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann und X f·ur das Anion einer anorganischen S·aure steht, wobei R<3> f·ur gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, R<4> f·ur jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aryl steht und R<5> f·ur jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl steht oder R<4> und R<5> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, f·ur einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann.
2. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel (I) gem·ass Anspruch 1, bei welchen R f·ur einen Rest der Formel -S-R<3> oder -NR<4>R<5> steht, R<1> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder f·ur gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: Halogen, Cyano, Nitro, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Alkoximinoalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen sowie gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy und/oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl und/oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiertes Phenyl und R<2> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder R<1> und R<2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten, ges·attigten f·unf- bis siebengliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - enthalten kann, wobei als Substituenten infrage kommen: Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, X f·ur das Anion einer anorganischen S·aure steht, wobei R<3> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Arylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil oder Heteroarylalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - im Heteroarylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: Halogen, Cyano, Nitro, Carbamoyl, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, R<4> f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, f·ur geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 17 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Cyanalkyl, Dioxolanylalkyl, Alkoxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen, f·ur Cycloalkylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil oder Heteroarylalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - im Heteroarylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen und R<5> f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder f·ur gegebenenfalls im Arylteil einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Arylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil steht, wobei als Substituenten infrage kommen: : Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen oder R<4> und R<5> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten, ges·attigten f·unf- bis siebengliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - enthalten kann, wobei als Substituenten infrage kommen: : Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen.
3. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel (I), bei welchen R f·ur einen Rest der Formel -S-R<3> oder -NR<4>R<5> steht, R<1> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder f·ur gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Halogen, Cyano, Nitro, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, R<2> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder R<1> und R<2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden substituierten, ges·attigten f·unf- bis siebengliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel - enthalten kann, wobei als Substituenten infrage kommen: : Halogen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X f·ur ein Halogenidanion, ein Phosphatanion, ein Hexafluorophosphatanion, ein Sulfatanion, ein Hydrogensulfatanion, ein Nitratanion, ein Carbonatanion, ein Perchloratanion oder ein Tetrafluoroboratanion steht, wobei R<3> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Arylalkyl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Heteroarylalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - im Heteroarylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Carbamoyl, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und 1 bis 7 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, R<4> f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, f·ur geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Cyanalkyl, Dioxolanylalkyl, Alkoxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen, f·ur Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Heteroarylalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - im Heteroarylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Fluor, Chlor, Brom, Iod, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und 1 bis 7 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen und R<5> f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder f·ur gegebenenfalls im Arylteil einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Arylalkyl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei als Substituenten infrage kommen: : Fluor, Chlor, Brom, Iod, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und 1 bis 7 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen oder R<4> und R<5> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden substituierten, ges·attigten f·unf- bis siebengliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel - enthalten kann, wobei als Substituenten infrage kommen: Halogen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
4. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel (I) gem·ass Anspruch 1, bei welchen R f·ur einen Rest der Formel -S-R<3> oder -NR<4>R<5> steht, R<1> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder f·ur gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, i-, s-oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy, n-, i-, s-oder t-Butoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy, R<2> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder R<1> und R<2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach oder zweifach substituierten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Perhydroazepinyl-, Piperazinyl-oder Morpholinylrest stehen, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, X f·ur ein Fluorid-, Chlorid-, Bromid-, Iodid- oder Tetrafluoroboratanion steht, wobei R<3> f·ur Methyl, Ethyl oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl oder Pyridylmethyl steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy, R<4> f·ur Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Allyl, Propargyl, Cyanethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminoethyl, Dioxolanylmethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenylethyl oder Pyridylmethyl steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy und R<5> f·ur Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Allyl oder f·ur gegebenenfalls im Arylteil einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Benzyl steht, wobei als Substituenten infrage kommen: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy oder R<4> und R<5> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach oder zweifach substituierten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Perhydroazepinyl-, Piperazinyl-oder Morpholinylrest stehen, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy.
5. Arzneimittel gem·ass Anspr·uchen 1 bis 4 zur Inhibition von TNF.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gem·ass den Anspr·uchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2,4-Dithiazolin-5-thione der Formel (II), EMI45.1 in welcher R<1> und R<2> die in den Anspr·uchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben, mit Alkyliodiden der Formel (III), R<3>- I (III) in welcher R<3> die in den Anspr·uchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verd·unnungsmittels umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die so erh·altlichen 1,2,4-Dithiazolium-Salze der Formel (Ia), EMI45.2 in welcher R<1>, R<2> und R<3> die in den Anspr·uchen 1 bis 4angegebene Bedeutung haben, in einer anschliessenden zweiten Stufe mit Aminen der Formel (IV), EMI46.1 in welcher R<4> und R<5> die in den Anspr·uchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verd·unnungsmittels umsetzt und gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit einer anorganischen S·aure oder einem entsprechenden Salz das Anion austauscht.
7. 1,2,4-Dithiazolium-Salze der Formel (Ib), EMI46.2 in welcher R<1> f·ur Alkyl oder Aryl steht und R<2> f·ur Alkyl steht oder R<1> und R<2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, f·ur einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann und X f·ur das Anion einer anorganischen S·aure steht, wobei R<3><-><1> f·ur jeweils gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl oder Heterocyclylalkyl steht.
8. Arzneimittel enthaltend 1,2,4-Dithiazolium-Salze gem·ass Anspruch 7.
2. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel (I) gem·ass Anspruch 1, bei welchen R f·ur einen Rest der Formel -S-R<3> oder -NR<4>R<5> steht, R<1> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder f·ur gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: Halogen, Cyano, Nitro, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Alkoximinoalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen sowie gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy und/oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl und/oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiertes Phenyl und R<2> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder R<1> und R<2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten, ges·attigten f·unf- bis siebengliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - enthalten kann, wobei als Substituenten infrage kommen: Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, X f·ur das Anion einer anorganischen S·aure steht, wobei R<3> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Arylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil oder Heteroarylalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - im Heteroarylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: Halogen, Cyano, Nitro, Carbamoyl, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, R<4> f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, f·ur geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 17 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Cyanalkyl, Dioxolanylalkyl, Alkoxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen, f·ur Cycloalkylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil oder Heteroarylalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - im Heteroarylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen und R<5> f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder f·ur gegebenenfalls im Arylteil einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Arylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil steht, wobei als Substituenten infrage kommen: : Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen oder R<4> und R<5> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten, ges·attigten f·unf- bis siebengliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - enthalten kann, wobei als Substituenten infrage kommen: : Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen.
3. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel (I), bei welchen R f·ur einen Rest der Formel -S-R<3> oder -NR<4>R<5> steht, R<1> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder f·ur gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Halogen, Cyano, Nitro, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, R<2> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder R<1> und R<2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden substituierten, ges·attigten f·unf- bis siebengliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel - enthalten kann, wobei als Substituenten infrage kommen: : Halogen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X f·ur ein Halogenidanion, ein Phosphatanion, ein Hexafluorophosphatanion, ein Sulfatanion, ein Hydrogensulfatanion, ein Nitratanion, ein Carbonatanion, ein Perchloratanion oder ein Tetrafluoroboratanion steht, wobei R<3> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Arylalkyl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Heteroarylalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - im Heteroarylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Carbamoyl, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und 1 bis 7 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, R<4> f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, f·ur geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Cyanalkyl, Dioxolanylalkyl, Alkoxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen, f·ur Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Heteroarylalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - im Heteroarylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Fluor, Chlor, Brom, Iod, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und 1 bis 7 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen und R<5> f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder f·ur gegebenenfalls im Arylteil einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Arylalkyl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei als Substituenten infrage kommen: : Fluor, Chlor, Brom, Iod, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und 1 bis 7 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen oder R<4> und R<5> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden substituierten, ges·attigten f·unf- bis siebengliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel - enthalten kann, wobei als Substituenten infrage kommen: Halogen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
4. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel (I) gem·ass Anspruch 1, bei welchen R f·ur einen Rest der Formel -S-R<3> oder -NR<4>R<5> steht, R<1> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder f·ur gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, i-, s-oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy, n-, i-, s-oder t-Butoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy, R<2> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder R<1> und R<2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach oder zweifach substituierten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Perhydroazepinyl-, Piperazinyl-oder Morpholinylrest stehen, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, X f·ur ein Fluorid-, Chlorid-, Bromid-, Iodid- oder Tetrafluoroboratanion steht, wobei R<3> f·ur Methyl, Ethyl oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl oder Pyridylmethyl steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy, R<4> f·ur Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Allyl, Propargyl, Cyanethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminoethyl, Dioxolanylmethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenylethyl oder Pyridylmethyl steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: : Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy und R<5> f·ur Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Allyl oder f·ur gegebenenfalls im Arylteil einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Benzyl steht, wobei als Substituenten infrage kommen: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy oder R<4> und R<5> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach oder zweifach substituierten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Perhydroazepinyl-, Piperazinyl-oder Morpholinylrest stehen, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy.
5. Arzneimittel gem·ass Anspr·uchen 1 bis 4 zur Inhibition von TNF.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gem·ass den Anspr·uchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2,4-Dithiazolin-5-thione der Formel (II), EMI45.1 in welcher R<1> und R<2> die in den Anspr·uchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben, mit Alkyliodiden der Formel (III), R<3>- I (III) in welcher R<3> die in den Anspr·uchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verd·unnungsmittels umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die so erh·altlichen 1,2,4-Dithiazolium-Salze der Formel (Ia), EMI45.2 in welcher R<1>, R<2> und R<3> die in den Anspr·uchen 1 bis 4angegebene Bedeutung haben, in einer anschliessenden zweiten Stufe mit Aminen der Formel (IV), EMI46.1 in welcher R<4> und R<5> die in den Anspr·uchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verd·unnungsmittels umsetzt und gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit einer anorganischen S·aure oder einem entsprechenden Salz das Anion austauscht.
7. 1,2,4-Dithiazolium-Salze der Formel (Ib), EMI46.2 in welcher R<1> f·ur Alkyl oder Aryl steht und R<2> f·ur Alkyl steht oder R<1> und R<2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, f·ur einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann und X f·ur das Anion einer anorganischen S·aure steht, wobei R<3><-><1> f·ur jeweils gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl oder Heterocyclylalkyl steht.
8. Arzneimittel enthaltend 1,2,4-Dithiazolium-Salze gem·ass Anspruch 7.
Description:
Die Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise bekannten 1,2,4-Dithiazolium-Salzen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Chemotherapeutica.
Es wurde gefunden, dass die teilweise bekannten 1,2,4-Dithiazolium-Salze der allgemeinen Formel (I), EMI1.1 in welcher R f·ur einen Rest der Formel -S-R <3> oder -NR <4>R <5> steht, R <1> f·ur Alkyl oder Aryl steht und R <2> f·ur Alkyl steht oder R <1> und R <2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, f·ur einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann und X f·ur das Anion einer anorganischen S·aure steht, wobei R <3> f·ur gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, R <4> f·ur jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aryl steht und R <5> f·ur jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl steht oder R <4> und R <5> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, f·ur einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus stehen,
der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, eine gute Wirksamkeit als Chemotherapeutica besitzen und sich insbesondere als TNF-Inhibitoren verwenden lassen.
Tumor-Necrosis-Faktor- alpha (TNF- alpha ; Cachectin) und - beta (TNF- beta ; Lymphotoxin) sind verwandte Proteine, die von aktivierten Makrophagen bzw. aktivierten Lymphozyten gebildet werden (B. Beutler and A. Cerami, 1989, Annu. Rev. Immunol. 7: 625; C. Grunfeld and M.A. Palladine, 1990, Adv. Intern. Med. 35: 45). Wie in der Vergangenheit gezeigt werden konnte, sind diese Zytokine Bestandteil verschiedener biologischer Prozesse wie der Immunregulation, der Entz·undung, der Cachexie, der Angiogenese und des septischen Schocks.
Die biologischen Effekte von TNF- alpha und TNF- beta werden durch spezifische Rezeptoren vermittelt. Klonierungsexperimente auf der Grundlage molekularbiologischer Methoden haben die Existenz zweier verschiedener TNF-Rezeptortypen (TNF-R) der molekularen Gr·osse 55kDa und 75kDa belegen k·onnen und zwar f·ur beide Spezies, Mensch und Maus. Dabei sind beide Rezeptortypen in der Lage sowohl TNF- alpha als auch TNF- beta als Ligand zu binden. Vertiefte Untersuchungen zeigten allerdings, dass humanes TNF- alpha ausschliesslich Ligand f·ur den murinen TNF-R des Molekulargewichtes 55kDa ist. Eine Bindung mit dem 75kDa TNF-R-Typ der Maus geht das humane TNF demzufolge nicht ein.
Verschiedene wissenschaftliche Mitteilungen der letzten Jahre versuchten die individuelle Rolle der beiden TNF-Rezeptoren zu beschreiben. Die Ergebnisse der Untersuchungen gehen ·uberwiegend auf die Verwendung polyklonaler und monoklonaler Antik·orper zur·uck, die gegen die l·osliche Form beider TNF-R-Typen gerichtet waren. Gem·ass dieser Untersuchungen lassen sich die folgenden TNF-vermittelten biologischen Funktionen mit dem 55kDa-TNF-R in Verbindung bringen: Zytotoxizit·at, Fibroblasten-Proliferation und Prostaglandin-E2-Synthese. Die Rolle des 75kDa-TNF-R scheint nach ersten Berichten auf die Wachstumsstimulierung von Thymozyten und T-Lymphozyten (hier evtl. auch nur Subgruppen von T-Lymphozyten) sowie auch auf die von B-Lymphozyten beschr·ankt zu sein.
Die Pathogenese des endotoxemischen bzw. septischen Schocks scheint pr·adominant TNF-abh·angig zu sein. Diese Aussage basiert auf verschiedenen experimentellen Beobachtungen: 1. Neutralisierende anti-TNF- alpha -Antik·orper verhindern Lungenversagen und Tod bei M·ausen und Affen (Baboons) als Resultat einer Endotoxin- oder E. coli-Applikation. 2. Die intraven·ose Infusion von TNF- alpha f·uhrt zu einem toxikologischen Reaktionsmuster, das sich nicht von dem einer Endotoxemie bzw. einer Gram-negativen Sepsis unterscheidet.
Zus·atzliche Hinweise f·ur die besondere Rolle von TNF f·ur das Schockgeschehen ergeben sich aus Befunden, die zeigen, dass bei Tieren und Menschen, die entweder Endotoxin oder einen septischen Schock bekommen hatten, die TNF-Serum-Spiegel signifikant erh·oht waren im Vergleich zu unbelasteten Individuen. Im Fall von schwerer Sepsis korrelierten die erh·ohten TNF-Serumspiegel mit dem Auftreten von Mortalit·at.
Dar·uber hinaus verdichten sich Ergebnismitteilungen ·uber die Bedeutung von Interleukin-1(IL-1)-neutralisierenden Prinzipien (z.B. IL-1-Rezeptorantagonist, IL-1 ra) f·ur die Therapie des endotoxemischen bzw. septischen Schocks sowie anderer Indikationen.
In der Behandlung bakterieller Infektionen konnten in den letzten Jahren dank der Entwicklung potenter antibakterieller Substanzen bedeutende Fortschritte erzielt werden. Dessen ungeachtet erscheint die Anzahl an Sepsis- bzw. Mortalit·atsf·allen der letzten Jahre nach wie vor unerwartet hoch. Die Konsequenz aus solchen Beobachtungen ist der Versuch, neue Prinzipie/Verfahren zu entwickeln, die von einer antibakteriellen Chemotherapie abweichen. So konnten Teilerfolge mit einem humanen monoklonalen Antik·orper gegen Endotoxin bei Patienten mit septischem Schock erreicht werden. Einen anderen therapeutischen Angang f·ur septischen Schock stellt die Behandlung mit Hilfe eines murinen monoklonalen anti-humanen TNF- alpha -Antik·orpers dar.
Neben diesen Aktivit·aten auf dem Gebiet der Biologika hinsichtlich TNF- alpha - und IL-1-Antagonisten bzw. -Blockern gibt es Berichte zur Blockierung der TNF-Synthese oder TNF- alpha -Rezeptorbindung auf der Basis kleinmolekularer Substanzen (Pentoxifylline: U. Schade, 1990, Circ. Shock 31: 171; Tetrandrine: A. Ferrante et al., 1990, Clin. Exp. Immunol. 80: 232; Thalidomide: E.P. Sampaio et al., 1991, J. Exp. Med. 173: 699; Colchicine: G. Tiegs et al., 1992, Infect. Immun. 60: 1941).
Die erfindungsgem·ass verwendbaren 1,2,4-Dithiazolium-Salze sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Bevorzugt verwendbar sind Verbindungen der Formel (I), bei welchen R f·ur einen Rest der Formel -S-R <3> oder -NR <4>R <5> steht, R <1> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder f·ur gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen:
: Halogen, Cyano, Nitro, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Alkoximinoalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen sowie gegebenenfalls einfach oder mehrfach,
gleich oder verschieden durch Halogen und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy und/oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl und/oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiertes Phenyl und R <2> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht oder R <1> und R <2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten, ges·attigten f·unf- bis siebengliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - enthalten kann, wobei als Substituenten infrage kommen:
: Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, X f·ur das Anion einer anorganischen S·aure steht, wobei R <3> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Arylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil oder Heteroarylalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen - insbesondere Stickstoff,
Sauerstoff und/oder Schwefel - im Heteroarylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: Halogen, Cyano, Nitro, Carbamoyl, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, R <4> f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, f·ur geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 17 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Cyanalkyl, Dioxolanylalkyl,
Alkoxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen, f·ur Cycloalkylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil oder Heteroarylalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - im Heteroarylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen:
: Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen und R <5> f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder f·ur gegebenenfalls im Arylteil einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Arylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil steht, wobei als Substituenten infrage kommen:
: Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen oder R <4> und R <5> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten, ges·attigten f·unf- bis siebengliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - enthalten kann, wobei als Substituenten infrage kommen:
: Halogen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen.
Besonders bevorzugt verwendbar sind Verbindungen der Formel (I), bei welchen R f·ur einen Rest der Formel -S-R <3> oder -NR <4>R <5> steht, R <1> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder f·ur gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen:
: Halogen, Cyano, Nitro, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, R <2> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder R <1> und R <2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden substituierten, ges·attigten f·unf- bis siebengliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel - enthalten kann, wobei als Substituenten infrage kommen:
: Halogen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X f·ur ein Halogenidanion, ein Phosphatanion, ein Hexafluorophosphatanion, ein Sulfatanion, ein Hydrogensulfatanion, ein Nitratanion, ein Carbonatanion, ein Perchloratanion oder ein Tetrafluoroboratanion steht, wobei R <3> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Arylalkyl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Heteroarylalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - im Heteroarylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen:
: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Carbamoyl, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und 1 bis 7 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, R <4> f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, f·ur geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Cyanalkyl, Dioxolanylalkyl, Alkoxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylteilen,
f·ur Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Aryl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Heteroarylalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel - im Heteroarylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen:
: Fluor, Chlor, Brom, Iod, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und 1 bis 7 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen und R <5> f·ur jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder f·ur gegebenenfalls im Arylteil einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Arylalkyl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei als Substituenten infrage kommen:
: Fluor, Chlor, Brom, Iod, jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und 1 bis 7 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen oder R <4> und R <5> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden substituierten, ges·attigten f·unf- bis siebengliedrigen Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom - insbesondere Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel - enthalten kann, wobei als Substituenten infrage kommen: Halogen oder jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Ganz besonders bevorzugt verwendbar sind Verbindungen der Formel (I), bei welchen R f·ur einen Rest der Formel -S-R <3> oder -NR <4>R <5> steht, R <1> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder f·ur gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen:
: Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, i-, s-oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy, n-, i-, s-oder t-Butoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy, R <2> f·ur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder R <1> und R <2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach oder zweifach substituierten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Perhydroazepinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylrest stehen, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen:
: Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, X f·ur ein Fluorid-, Chlorid-, Bromid-, Iodid- oder Tetrafluoroboratanion steht, wobei R <3> f·ur Methyl, Ethyl oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl oder Pyridylmethyl steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen:
: Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy, R <4> f·ur Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Allyl, Propargyl, Cyanethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminoethyl, Dioxolanylmethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl oder f·ur jeweils gegebenenfalls im Arylteil einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenylethyl oder Pyridylmethyl steht, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen:
: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy und R <5> f·ur Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Allyl oder f·ur gegebenenfalls im Arylteil einfach oder zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Benzyl steht, wobei als Substituenten infrage kommen: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, n-oder i-Propoxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy oder R <4> und R <5> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind f·ur einen gegebenenfalls einfach oder zweifach substituierten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Perhydroazepinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylrest stehen, wobei als Substituenten jeweils infrage kommen: Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy.
Im einzelnen seien ausser den bei den Herstellungsbeispielen genannten Verbindungen die folgenden 1,2,4-Dithiazolium-Salze der allgemeinen Formel (I) genannt: EMI13.1 EMI14.1 EMI15.1 EMI16.1 EMI17.1
Die erfindungsgem·ass verwendbaren 1,2,4-Dithiazolium-Salze der Formel (I) sind teilweise bekannt (vergl. z.B. J. Org. Chem. 36, 3465 [1971]; J. Med. Chem. 15, 315-320 [1972]; J. Econ. Entomol. 65, 390-392 [1972]; Bull. Soc. Chim. Fr. 9-10 Pt.2, 481-484 [1978]; JP 55081804; JP 57183770; Bull. Soc. Chem. Japan 60, 2686-2688 [1987]; DE 42 27 751).
Man erh·alt sie, wenn man 1,2,4-Dithiazolin-5-thione der Formel (II), EMI18.1 in welcher R <1> und R <2> die oben angegebene Bedeutung haben, mit Alkyliodiden der Formel (III), R <3>- I (III) in welcher R <3> die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verd·unnungsmittels umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die so erh·altlichen 1,2,4-Dithiazolium-Salze der Formel (Ia), EMI18.2 in welcher R <1>, R <2> und R <3> die oben angegebene Bedeutung haben, in einer anschliessenden zweiten Stufe mit Aminen der Formel (IV), EMI19.1 in welcher R <4> und R <5> die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verd·unnungsmittels umsetzt und gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit einer anorganischen S·aure oder einem entsprechenden Salz das Anion austauscht.
Verwendet man beispielsweise 3-Dimethylamino-1,2,4-dithiazolin-5-thion, Methyliodid und 2,6-Dimethylmorpholin als Ausgangsstoffe, so l·asst sich der Reaktionsablauf des Herstellungsverfahrens durch das folgende Formelschema darstellen: EMI19.2
Die zur Durchf·uhrung des Herstellungsverfahrens als Ausgangsstoffe ben·otigten 1,2,4-Dithiazolin-5-thione sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel (II) stehen R <1> und R <2> vorzugsweise f·ur diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgem·ass verwendbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt f·ur diese Substituenten genannt wurden.
1,2,4-Dithiazolin-5-thione der Formel (II) sind bekannt oder erh·altlich in Analogie zu bekannten Verfahren (vergl. z.B. J. Amer. Chem. Soc. 80, 414 [1958]; Liebigs Ann. Chem. 285, 174 [1895]).
Die zur Durchf·uhrung des Herstellungsverfahrens weiterhin als Ausgangsstoffe ben·otigten Alkyliodide sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In dieser Formel (III) steht R <3> vorzugsweise f·ur diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgem·ass verwendbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt f·ur diesen Substituenten genannt wurden. Alkyliodide der Formel (III) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.
Die zur Durchf·uhrung des Herstellungsverfahrens gegebenenfalls weiterhin als Ausgangsstoffe ben·otigten Amine sind durch die Formel (IV) allgemein definiert. In dieser Formel (IV) stehen R <4> und R <5> vorzugsweise f·ur diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgem·ass verwendbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt f·ur diese Substituenten genannt wurden. Amine der Formel (IV) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.
Noch nicht bekannt und ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind 1,2,4-Dithiazolium-Salze der Formel (Ib), EMI20.1 in welcher R <1> f·ur Alkyl oder Aryl steht und R <2> f·ur Alkyl steht oder R <1> und R <2> gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, f·ur einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus stehen, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann und X f·ur das Anion einer anorganischen S·aure steht, wobei R <3> <-> <1> f·ur jeweils gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl oder Heterocyclylalkyl steht.
Als Verd·unnungsmittel zur Durchf·uhrung der 1. und der 2. Stufe des Herstellungsverfahrens kommen inerte organische L·osungsmittel infrage. Hierzu geh·oren insbesondere aliphatische, alicyclische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzin, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylenglykoldimethyl-oder -diethylether; Ketone, wie Aceton, Butanon oder Methyl-isobutyl-keton; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder Benzonitril; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphors·auretriamid;
Ester, wie Essigs·auremethylester oder Essigs·aureethylester oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, oder Sulfone wie Sulfolan.
Die Reaktionstemperaturen k·onnen bei der Durchf·uhrung der 1. Stufe des Herstellungsverfahrens in einem gr·osseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 DEG C und 140 DEG C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 DEG C und 120 DEG C.
Die Reaktionstemperaturen k·onnen bei der Durchf·uhrung der 2. Stufe des Herstellungsverfahrens in einem gr·osseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 DEG C und 140 DEG C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 DEG C und 80 DEG C.
Die 1. und die 2. Stufe des Herstellungsverfahrens werden ·ublicherweise unter Normaldruck durchgef·uhrt. Es ist jedoch auch m·oglich unter erh·ohtem oder vermindertem Druck zu arbeiten.
Zur Durchf·uhrung der 1. Stufe des Herstellungsverfahrens setzt man pro Mol an 1,2,4-Dithiazolin-5-thion der Formel (II) im allgemeinen 1,0 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,1 Mol an Alkyliodid der Formel (III) ein. Die Reaktionsdurchf·uhrung, Aufarbeitung und Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt nach ·ublichen Verfahren (vergl. hierzu auch die Herstellungsbeispiele).
Zur Durchf·uhrung der 2. Stufe des Herstellungsverfahrens setzt man pro Mol an 1,2,4-Dithiazolium-Iodid der Formel (Ia) im allgemeinen 1,0 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,1 Mol an Amin der Formel (IV) ein. Die Reaktionsdurchf·uhrung, Aufarbeitung und Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt nach ·ublichen Verfahren (vergl. hierzu auch die Herstellungsbeispiele).
Die Reinigung der Endprodukte der Formel (I) erfolgt ebenfalls mit Hilfe ·ublicher Verfahren, beispielsweise durch S·aulenchromatographie oder durch Umkristallisieren.
Die Charakterisierung erfolgt mit Hilfe des Schmelzpunktes oder bei nicht kristallisierenden Verbindungen mit Hilfe der Protonen-Kernresonanzspektroskopie ( <1>H-NMR).
Im folgenden werden exemplarisch Substanzen aus der Substanzklasse der Dithiazoliumsalze in ihrer protektiven Wirkung beschrieben: in-vitro im TNF- alpha -vermittelten Zytotoxizit·atstest, in-vivo bei M·ausen, die einem Endotoxin-Schock ausgesetzt wurden.
Der TNF- alpha -vermittelte Zytotoxizit·atstest wurde unter Verwendung der Zellinie WEHI-164-Klon-13, einer Fibrosarcoma-Linie, im wesentlichen nach der Arbeitsanleitung von Espevik und Nissen-Meyer 1986 durchgef·uhrt (J. Immunol. Methods 95: 99-105). Hierzu wurden 2,5 x 10 <4> Zellen pro Vertiefung einer 96-Kavit·atenz·ahlenden Mikrotiterplatte unter Verwendung von RPMI 1640 und 5 % f·otalem K·alberserum einer 5-st·undigen Vorinkubation unterworfen. Nach Ablauf der Zeit wurden verschiedene Substanzmengen eines Dithiazoliumsalzes (3-10-30-100 mu g/ml), Actinomycin (4 mu g/ml) und TNF- alpha (25 mu g/ml) den Zellen zugesetzt und einer weiteren Inkubation f·ur 18 Std. unterzogen.
Vitalit·atsbestimmungen erfolgten mit Hilfe eines colorimetrischen Verfahrens unter Verwendung von 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium Bromide (MTT) in einem Mikrotiterplatten-Auswertsystem bei einer Wellenl·ange von 570 nm und einer Referenzwellenl·ange von 630 mm (in Anlehnung an Mosmann, 1983, J. Immunol. Methods 65: 55).
Versuche in-vivo zur Hemmung des provozierten Endotoxin-Schocks wurden an weiblichen Inzucht-M·ausen vorgenommen (F1[B6D2]). Endotoxin/Lipopolysaccharide (LPS) von Salmonella abortus equi (0,1 mu g/Maus) wurde in Verbindung mit D-Galaktosamin-hydrochlorid (D-GalN; 60 mg/kg K·orpergewicht) intraperitoneal oder intraven·os appliziert in Anlehnung an Mitteilungen von Galanos et al. (1979, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76: 5939; V. Lehmann et al. 1987, J. Exp. Med. 165: 657). Die Applikation der Substanzen erfolgte eine Stunde vor Ausl·osung des endotoxemischen Schocks intraperitoneal. Der Beobachtungszeitraum betrug 48 Stunden. EMI24.1
Die protektiven Eigenschaften k·onnen dar·uber hinaus beispielsweise auf einer TNF- alpha / beta oder/und IL-1 alpha / beta -Synthesehemmung, auf einer TNF- alpha / beta - oder/und IL-1 alpha / beta -Rezeptorblockade, auf einer Hemmung der Leukozytenadh·arenz an das Endothelium oder auch auf anderen Mechanismen beruhen. Herstellungsbeispiele: Beispiel 1: EMI25.1
44,5 g (0,252 Mol) 3-Dimethylamino-1,2,4-dithiazolin-5-thion und 39,1 g (0,275 Mol) Methyliodid in 350 ml Acetonitril werden f·ur 5 Stunden auf R·uckflusstemperatur erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung abgek·uhlt, und die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.
Man erh·alt 71,8 g (90 % der Theorie) an 3-Dimethylamino-5-methylthio-1,2,4-dithiazolium Iodid vom Schmelzpunkt 161 DEG C (Zers.). Beispiel 2: EMI26.1
6,4 g (0,02 Mol) 3-Dimethylamino-5-methylthio-1,2,4-dithiazolium-iodid und 2,3 g (0,02 Mol) 2,6-Dimethylmorpholin in 50 ml Dichlormethan werden f·ur 16 Stunden auf R·uckflusstemperatur erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die abgek·uhlte Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, der R·uckstand mit heissem Essigester verr·uhrt und abgek·uhlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.
Man erh·alt 6,7 g g (87 % der Theorie) an 4-(5-Dimethylamino-3H-1,2,4-dithiazol-3-yliden)-2,6-dimethyl -morpholinium Iodid vom Schmelzpunkt 192 DEG C (Zers.). Beispiel 3: EMI27.1
6,4 g (0,02 Mol) 3-Dimethylamino-5-methylthio-1,2,4-dithiazolium-iodid und 2,1 g (0,02 Mol) N-Methylanilin in 50 ml Chloroform werden f·ur 36 Stunden auf R·uckflusstemperatur erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die abgek·uhlte Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, der R·uckstand in Dichlormethan aufgenommen, mit einer w·assrigen L·osung von Natriumtetrafluoroborat ger·uhrt, die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, ·uber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Man erh·alt 5,5 g (81 % der Theorie) an N-(5-Dimethylamino-3H-1,2,4-dithiazol-3-yliden)-N-methylanil inium Tetrafluoroborat vom Schmelzpunkt 128 DEG C (Zers.).
In entsprechender Weise und gem·ass den allgemeinen Angaben zur Herstellung erh·alt man die folgenden 1,2,4-Dithiazolium-Salze der allgemeinen Formel (I): EMI28.1 EMI29.1 EMI30.1 EMI31.1 EMI32.1 EMI33.1 EMI34.1 EMI35.1