Title:
Nucleosidphosphoramidat-Propharmaka
Kind Code:
U1
Abstract:

Verbindung gemäß der folgenden Formel: wobei
(a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent des substituierten Phenyls mindestens einer von einem CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano und einem CH3-qXq ist, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1–3 ist;
(b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
(c) R3a H und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, oder Niedercycloalkyl ist; oder R3a CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist;
(d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
(e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist;
(f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
(h) Y OH, H, CH3, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(Vinyl), NH(Acetyl), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2 ist;
(i) R7 und R8 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2 sind.



Application Number:
DE202008018643U
Publication Date:
03/16/2017
Filing Date:
03/26/2008
Assignee:
Gilead Pharmasset LLC (Calif., Foster City, US)
International Classes:
Foreign References:
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Attorney, Agent or Firm:
Marks & Clerk (Luxembourg) LLP, Luxembourg, LU
Claims:
1. Verbindung gemäß der folgenden Formel: wobei
(a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent des substituierten Phenyls mindestens einer von einem CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano und einem CH3-qXq ist, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1–3 ist;
(b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
(c) R3a H und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, oder Niedercycloalkyl ist; oder R3a CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist;
(d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
(e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist;
(f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
(h) Y OH, H, CH3, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(Vinyl), NH(Acetyl), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2 ist;
(i) R7 und R8 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2 sind.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei
(a) R1 Phenyl ist;
(b) R2 Wasserstoff ist;
(c) R3a und R3b unabhängig voneinander H oder CH3 sind;
(d) R4iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu oder Benzyl ist;
(e) R5 H ist;
(f) R6 CH3 ist;
(h) Y OH ist;
(i) R7 und R8 H sind.

3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R4iPr, nBu oder Benzyl ist.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die folgende Struktur aufweist:

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die folgende Struktur aufweist:

6. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die folgende Struktur aufweist:

7. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die folgende Struktur aufweist:

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch unbedenklichen Arzneimittelträger.

9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 zum Gebrauch bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Infektion durch Hepatitis-C-Virus oder einer Erkrankung oder eines Zustands im Zusammenhang mit oder vermittelt durch Hepatitis-C-Infektion oder der klinischen Symptome davon.

10. Verbindung zum Gebrauch oder Zusammensetzung zum Gebrauch gemäß Anspruch 9 zum Gebrauch in Kombination mit einem anderen antiviralen Mittel.

11. Verbindung zum Gebrauch oder Zusammensetzung zum Gebrauch gemäß Anspruch 10, wobei das andere antivirale Mittel ein NS5A-Inhibitor ist.

12. Verbindung zum Gebrauch oder Zusammensetzung zum Gebrauch gemäß Anspruch 10, wobei das andere antivirale Mittel ein NS3-Proteaseinhibitor ist.

13. Verbindung zum Gebrauch oder Zusammensetzung zum Gebrauch gemäß Anspruch 12 zum Gebrauch in Kombination mit einem NS5A-Inhibitor.

Description:

Diese Anmeldung wurde eingereicht am 25. März 2008 als eine internationale PCT-Patentanmeldung im Namen von Pharmasset, Inc., einem nationalen US-amerikanischen Unternehmen, Anmelder für die Benennung in allen Ländern außer den USA, und Michael Joseph Sofia, einem Staatsbürger der USA; Jinfa Du, einem Staatsbürger der USA; Peiyuan Wang, einem Staatsbürger der Volksrepublik China; und Dhanapalan Nagarathnam, einem Staatsbürger der USA; Anmelder nur für die Benennung der USA, und beansprucht Priorität an den vorläufigen US-Anmeldungen Nr. 60/909,315, eingereicht am 30. März 2007; 60/982,309, eingereicht am 24. Oktober 2007; und der endgültigen US-Anmeldung Nr. 12/053,015, eingereicht am 21. März 2008. Der Inhalt jeder der vorstehend genannten Anmeldungen ist hiermit in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme eingeschlossen.

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Nucleosidphosphoramidate und deren Verwendung als Mittel zum Behandeln von Viruserkrankungen. Diese Verbindungen sind Inhibitoren von RNA-abhängiger RNA-Virusreplikation und sind als Inhibitoren von HCV-NS5B-Polymerase, als Inhibitoren von HCV-Replikation und zur Behandlung von Hepatitis-C-Infektion bei Säugetieren geeignet. Die Erfindung stellt neuartige chemische Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen antiviralen Mittel zum Behandeln von HCV-Infektion bereit.

Hintergrund

Eine Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion ist ein großes Gesundheitsproblem, das zu chronischer Lebererkrankung, wie Zirrhose und Leberzellkarzinom, bei einer erheblichen Anzahl infizierter Individuen fuhrt, geschätzt bei 2–15% der Weltbevölkerung. Es gibt gemäß dem U.S. Center for Disease Control geschätzte 4,5 Millionen infizierte Menschen allein in den USA. Laut der WHO (World Health Organization) gibt es weltweit mehr als 200 Millionen infizierte Individuen, mit mindestens 3 bis 4 Millionen Neuinfektionen pro Jahr. Bei einer Infektion befreien sich ungefähr 20% der Menschen von dem Virus, die anderen können HCV jedoch für den Rest ihres Lebens behalten. Zehn bis zwanzig Prozent der chronisch infizierten Individuen entwickeln schließlich eine die Leber zerstörende Zirrhose oder Krebs. Die Viruserkrankung wird parenteral durch kontaminiertes Blut und kontaminierte Blutprodukte, kontaminierte Nadeln oder sexuell und vertikal von infizierten Müttern oder Leihmüttern an ihre Nachkommen übertragen. Aktuelle Behandlungen einer HCV-Infektion, die auf Immuntherapie mit rekombinantem Interferon-α allein oder in Kombination dem Nucleosidanalog Ribavirin beschränkt sind, sind von begrenztem klinischen Nutzen. Zudem gibt es keine etablierte Impfung gegen HCV. Demzufolge besteht ein dringender Bedarf an verbesserten therapeutischen Mitteln, die eine chronische HCV-Infektion wirksam bekämpfen.

Das HCV-Virion ist ein behüllter Positivstrang-RNA-Virus mit einer einzelnen Oligoribonucleotid-Genomsequenz von ungefähr 9600 Basen, die ein Polyprotein von ungefähr 3.010 Aminosäuren kodiert. Die Proteinprodukte des HCV-Gens bestehen aus den Strukturproteinen C, E1 und E2 und den Nichtstrukturproteinen NS2, NS3, NS4A und NS4B und NS5A and NS5B. Es wird angenommen, dass die Nichtstruktur-(NS-)Proteine die katalytische Maschinerie zur Virusreplikation bereitstellen. Die NS3-Protease setzt NS5B frei, die RNA-abhängige RNA-Polymerase aus der Polyproteinkette. HCV-NS5B-Polymerase ist für die Synthese einer doppelsträngigen RNA aus einer einzelsträngigen viralen RNA erforderlich, die als Vorlage im Replikationszyklus von HCV dient. Deshalb wird NS5B-Polymerase als wesentliche Komponente im HCV-Replikationskomplex betrachtet (K. Ishi et al., Heptology, 1999, 29: 1227–1235; V. Lohmann, et al., Virology, 1998, 249: 108–118). Inhibition von HCV-NS5B-Polymerase verhindert die Bildung der doppelsträngigen HCV-RNA und stellt deshalb einen attraktiven Ansatz für die Entwicklung HCV-spezifischer antiviraler Therapien dar.

HCV gehört zu einer viel größeren Familie von Viren, die viele Merkmale gemeinsam haben.

Flaviviridae-Viren

Die Flaviviridae-Virusfamilie umfasst mindestens drei unterschiedliche Gattungen: Pestiviren, die Erkrankungen bei Rindern und Schweinen hervorrufen; Flaviviren, die die primäre Ursache für Erkrankungen wie Denguefieber und Gelbfieber sind; und Hepaciviren, deren einziges Mitglied HCV ist. Zur Gattung Flavivirus gehören mehr als 68 Mitglieder, die auf der Grundlage serologischen Bezugs in Gruppen unterteilt sind (Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993, 70, 37–43). Klinische Symptome variieren und schließen Fieber, Enzephalitis und hämorrhagisches Fieber ein (Fields Virology, Herausgeber: Fields, B. N., Knipe, D. M. und Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Kapitel 31, 931–959). Zu globale Besorgnis erregenden Flaviviren, die mit menschlicher Erkrankung verbunden sind, gehören die Denguefieber-Viren (DHF), Gelbfiebervirus, Schocksyndrom- und Virus der japanischen Enzephalitis (Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251–264; Halstead, S. B., Science, 239: 476–481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med, 1988, 319, 64 1–643).

Zur Gattung Pestivirus gehören der Virus der bovinen Virusdiarrhoe (BVDV), der klassische Schweinepestvirus (CSFV, auch KSP-Virus genannt) und der Border-Disease-Virus (BDV) von Schafen (Moennig, V. et al., Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53–98). Pestivirus-Infektionen von Nutztieren (Rindern, Schweinen und Schafen) verursachen weltweit erhebliche wirtschaftliche Verluste. BVDV verursacht Schleimhauterkrankungen bei Rindern und ist von erheblicher wirtschaftlicher Bedeutung für die Nutztierindustrie (Meyers, G. und Thiel, H. J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53–118; Moennig V., et al, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53–98). Humane Pestiviren sind bislang nicht so umfassend gekennzeichnet wie die tierischen Pestiviren. Jedoch zeigen serologische Untersuchungen eine erhebliche Pestivirenbelastung bei Menschen.

Pestiviren und Hepaciviren sind eng verwandte Virusgruppen innerhalb der Flaviviridae-Familie. Zu anderen nah verwandten Viren in dieser Familie gehören der GB-Virus A, GB-Virus-A-ähnliche Mittel, GB-Virus B und GB-Virus C (auch Hepatitis-G-Virus, HGV, genannt). Die Hepacivirus-Gruppe (Hepatitis-C-Virus; HCV) besteht aus einer Reihe eng verwandter, jedoch genotypisch unterscheidbarer Viren, die Menschen befallen. Es gibt mindestens 6 HCV-Genotypen und mehr als 50 Unterarten. Aufgrund der Ähnlichkeiten zwischen Pestiviren und Hepaciviren und außerdem der schlechten Fähigkeit von Hepaciviren, effizient in Zellkultur zu wachsen, wird oftmals der Virus der bovinen Virusdiarrhoe (BVDV) als Ersatz zum Untersuchen des HCV-Virus verwendet.

Der genetische Aufbau von Pestiviren und Hepaciviren ist sehr ähnlich. Diese positivsträngigen RNA-Viren besitzen ein einzelnes großes offenes Leseraster (open reading frame, ORF), das alle viralen Proteine kodiert, die zur Virusreplikation notwendig sind. Diese Proteine werden als Polyprotein exprimiert, das während und nach der Translation von sowohl zellulären als auch viruskodierten Proteinasen verarbeitet wird, um die ausgereiften Virusproteine zu ergeben. Die Virusproteine, die für die Replikation der Virusgenom-RNA verantwortlich sind, befinden sich ungefähr innerhalb des Carboxyterminus. Zwei Drittel des ORF sind sogenannte nichtstrukturelle (NS) Proteine. Der genetische Aufbau und die Polyproteinverarbeitung des nichtstrukturellen Proteinanteils des ORF für Pestiviren und Hepaciviren ist sehr ähnlich. Bei sowohl den Pestiviren als auch den Hepaciviren bestehen die ausgereiften nichtstrukturellen (NS) Proteine, in der Reihenfolge vom Aminoterminus der Codierregion für das nichtstrukturelle Protein zum Carboxyterminus des ORF, aus p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B.

Die NS-Proteine von Pestiviren und Hepaciviren haben Sequenzdomänen gemeinsam, die für spezifische Proteinfunktionen charakteristisch sind. Zum Beispiel besitzen die NS3-Proteine von Viren in beiden Gruppen Aminosäure-Sequenzmotive, die für Serinproteinasen und Helikasen typisch sind (Gorbalenya et al., Nature, 1988, 333, 22; Bazan und Fletterick Virology,, 1989, 171, 637–639; Gorbalenya et al., Nucleic Acid Res., 1989, 17, 3889–3897). Ähnlich haben die NS5B-Proteine von Pestiviren und Hepaciviren die Motive, die für RNA-gerichtete RNA-Polymerasen charakteristisch sind (Koonin, E. V. und Dolja, V. V., Crir. Rev. Biochem. Molec. Biol. 1993, 28, 375–430).

Die tatsächlichen Rollen und Funktionen der NS-Proteine von Pestiviren und Hepaciviren im Lebenszyklus der Viren sind direkt analog. In beiden Fällen ist die NS3-Serinproteinase für die gesamte proteolytische Verarbeitung von Polyproteinvorläufern nach ihrer Stellung im ORF verantwortlich (Wiskerchen und Collett, Virology, 1991, 184, 341–350; Bartenschlager et al., J. Virol. 1993, 67, 3835–3844; Eckart et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1993,192, 399–406; Grakoui et al., J. Virol. 1993, 67, 2832–2843; Grakoui et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 1993, 90, 10583–10587; Hijikata et al., J. Virol. 1993, 67, 4665–4675; Tome et al., J. Virol., 1993, 67, 4017–4026). Das NS4A-Protein wirkt in beiden Fällen als ein Cofaktor mit der NS3-Serinprotease (Bartenschlager et al., J. Virol. 1994, 68, 5045–5055; Failla et a1., J. Virol. 1994, 68, 3753–3760; Xu et al., J. Virol., 1997, 71:53 12–5322). Das NS3-Protein beider Viren fungiert auch als Helikase (Kim et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1995, 215, 160–166; Jin und Peterson, Arch. Biochem. Biophys., 1995, 323, 47–53; Warrener und Collett, J. Virol. 1995, 69, 1720–1726). Letztendlich haben die NS5B-Proteine von Pestiviren und Hepaciviren die vorhergesagte RNA-gerichtete RNA-Polymerasenaktivität (Behrens et al., EMBO, 1996, 15, 12–22; Lechmann et al., J. Virol., 1997, 71, 8416–8428; Yuan et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1997, 232, 231–235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al., J. Virol., 1998, 72, 9365–9369).

Derzeit gibt es begrenzte Behandlungsoptionen für mit Hepatitis-C-Virus infizierte Individuen. Die aktuelle anerkannte therapeutische Option ist die Verwendung von Immuntherapie mit rekombinantem Interferon-a allein oder in Kombination mit dem Nucleosidanalog Ribavirin. Diese Therapie ist in ihrer klinischen Wirksamkeit begrenzt, und nur 50% der behandelten Patienten schlagen auf die Therapie an. Deshalb besteht ein erheblicher Bedarf an wirksameren und neuartigen Therapien, um der unerfüllten medizinischen Notwendigkeit infolge der HCV-Infektion zu begegnen.

Eine Reihe potenzieller molekularer Targets zur Medikamentenentwicklung direkt wirkender antiviraler Mittel als Anti-HCV-Therapeutika sind nun identifiziert worden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf die NS2-NS3-Autoprotease, die N3-Protease, die N3-Helikase und die NS5B-Polymerase. Die RNA-abhängige RNA-Polymerase ist absolut wesentlich zur Replikation des einzelsträngigen Positiv-Sense-RNA-Genoms, und dieses Enzym hat erhebliches Interesse unter den Arzneimittelchemikern geweckt.

Inhibitoren von HCV NS5B als potenzielle Therapien für HCV-Infektion sind beschrieben worden: Tan, S.-L., et al. Nature Rev. Drug Discov., 2002, 1, 867–881; Walker, M. P. et al., Exp. Opin. Investigational Drugs, 2003, 12, 1269–1280; Ni, Z-J. et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2004, 7, 446–459; Beaulieu, P. L. et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2004, 5, 838–850; Wu, J. et al., Current Drug Targets-Infectious Disorders, 2003, 3, 207–219; Griffith, R. C. et al, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2004, 39, 223–237; Carrol, S. et al., Infectious Disorders-Drug Targets, 2006, 6, 17–29. Das Potenzial für das Auftreten resistenter HCV-Stämme und die Notwendigkeit zum Identifizieren der Mittel mit breiter Genotyp-Abdeckung stützt die Notwendigkeit des Fortführens der Bemühungen, neuartige und wirksamere Nucleoside als HCV-NS5B-Inhibitoren zu finden.

Nucleosidinhibitoren von NS5B-Polymerase kann entweder als nichtnatürliches Substrat, das zu Kettenabbruch führt, oder als kompetitiver Inhibitor, der mit Nukleotid um Bindung an die Polymerase konkurriert, wirken. Um Kettenabbruch zu bewirken, muss das Nucleosidanalog von der Zelle aufgenommen und in vivo in ein Triphosphat umgewandelt werden, um um die Polymerasenucleotid-Bindungsstelle zu kompetitieren. Diese Umwandlung in das Triphosphat wird im Allgemeinen durch zelluläre Kinasen vermittelt, was einem potenziellen Nucleosidpolymeraseinhibitor zusätzliche strukturelle Anforderungen auferlegt. Leider beschränkt dies die direkte Einstufung von Nucleosiden als Inhibitoren von HCV-Replikation auf zellbasierte Assays, die zu In-situ-Phosphorylierung in der Lage sind.

In einigen Fällen wird die biologische Aktivität eines Nucleosids durch seine schlechten Substrateigenschaften für eine oder mehrere der Kinasen behindert, die zu seiner Umwandlung in die aktive Triphosphatform notwendig sind. Die Bildung des Monophosphats durch eine Nucleosidkinase wird im Allgemeinen als der die Geschwindigkeit begrenzende Schritt der drei Phosphorylierungsereignisse angesehen. Um die Notwendigkeit des anfänglichen Phosphorylierungsschrittes bei der Verstoffwechslung eines Nucleosids zum aktiven Triphosphatanalog zu umgehen, wurde die Herstellung stabiler Phosphat-Propharmaka beschrieben. Es hat sich gezeigt, dass Nucleosidphosphoramidat-Propharmaka Vorläufer des aktiven Nucleosidtriphosphats sind und Virusreplikation hemmen, wenn sie an viral infizierte ganze Zellen verabreicht werden (McGuigan, C. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748–1753; Valette, G. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1981–1990; Balzarini, J. et al., Proc. National Acad Sci USA, 1996, 93, 7295–7299; Siddiqui, A. Q., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 4122–4128; Eisenberg, E. J. et al., Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, 20, 1091–1098; Lee, W. A. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, 49, 1898); US 2006/0241064; und WO 2007/095269.

Die Nützlichkeit von Nucleosiden als lebensfähige therapeutische Mittel wird auch von ihren manchmal schlechten physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften beschränkt. Diese schlechten Eigenschaften können die Absorption eines Mittels im Darm und die Aufnahme in das Zielgewebe oder die Zelle beschränken. Um ihre Eigenschaften zu verbessern, wurden Propharmaka von Nucleosiden eingesetzt. Es wurde gezeigt, dass die Herstellung von Nucleosidphosphoramidaten die systemische Absorption eines Nucleosids verbessert, und außerdem wird die Phosphoramidateinheit dieser „Pronucleotide” mit neutralen lipophilen Gruppen neutralisiert, um einen geeigneten Verteilungskoeffizienten zu erhalten, um die Aufnahme und den Transport in die Zelle zu optimieren, wobei die intrazelluläre Konzentration des Nucleosidmonophosphatanalogs bezogen auf die Verabreichung des Stammnucleosids allein drastisch verbessert wird. Enzymvermittelte Hydrolyse der Phosphatestereinheit ergibt ein Nucleosidmonophosphat, wobei die die Geschwindigkeit begrenzende anfängliche Phosphorylierung unnötig ist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Phosphoramidat-Propharmaka von Nucleosidderivaten zur Behandlung von Virusinfektionen bei Säugetieren, wobei es sich um eine Verbindung, ihre Stereoisomere, Salze (Säure- oder Basenadditionssalze), Hydrate, Solvate oder kristalline Formen davon handelt, die durch die folgende Struktur dargestellt werden: wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -OR oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl ist, R3a oder R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, C(O)CR3aR3bNHR1, wobei n 2 bis 4 ist und R1, R3a und R3b;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy, Di(Niederalkyl)-amino oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4 alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C24-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 substituiert sind;
    die Base eine natürlich vorkommende oder modifizierte Purin- oder Pyrimidinbase gemäß den folgenden Strukturen ist: wobei
    Z N oder CR12 ist;
    R7, R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, wie C°CH, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind,
    wobei R' ein wahlweise substituiertes Alkyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf ein wahlweise substituiertes C1-20-Alkyl, ein wahlweise substituiertes C1-10-Alkyl, ein wahlweise substituiertes Niederalkyl; ein wahlweise substituiertes Cycloalkyl; ein wahlweise substituiertes Alkinyl von C2-C6, ein wahlweise substituiertes Niederalkenyl von C2-C6 oder wahlweise substituiertes Acyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C(O)-Alkyl, C(O)(C1-20-Alkyl), C(O)(C1-10-Alkyl) oder C(O)(Niederalkyl) ist oder als Alternative im Falle von NR'2 jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
    R12 H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2-Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R ist; mit der Maßgabe, dass, wenn die Base der Struktur c entspricht, wobei R11 Wasserstoff ist, R12 nicht: (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist.

DEFINITIONEN

Der Ausdruck „ein”, wie hier verwendet, bezieht sich auf ein oder mehrere dieser Einheit; zum Beispiel bezieht sich eine Verbindung auf eine oder mehrere Verbindungen oder mindestens eine Verbindung. Somit können die Begriffe „ein”, „ein oder mehrere” und „mindestens ein” hierin austauschbar verwendet werden.

Der Ausdruck „wie vorstehend definiert” bezieht sich auf die erste Definition, die in der Zusammenfassung der Erfindung bereitgestellt ist.

Die Begriffe „optional”, „fakultativ” oder „wahlweise”, wie hier verwendet, bedeutet, dass ein nachfolgend beschriebenes Ereignis oder ein nachfolgend beschriebener Umstand auftreten kann, aber nicht muss, und dass die Beschreibung Instanzen, in denen das Ereignis oder der Umstand auftritt, und Instanzen, in denen es bzw. er nicht auftritt, enthält. Zum Beispiel bedeutet „optionale Bindung”, dass die Bindung vorliegen kann, aber nicht muss, und dass die Beschreibung Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindungen einschließt.

Der Begriff „unabhängig voneinander” wird hierin verwendet, um anzugeben, dass eine Variable in einer beliebigen Instanz angewendet wird, ungeachtet der Gegenwart oder Abwesenheit einer Variablen mit derselben oder einer anderen Definition innerhalb derselben Verbindung. Somit können in einer Verbindung, in der R zwei Mal auftritt und als „unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff” definiert ist, beide R Kohlenstoff, beide R Stickstoff oder ein R Kohlenstoff und das andere Stickstoff sein.

Der Begriff „Alkenyl” bezieht sich auf einen unsubstituierten Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit einer oder zwei olefinischen Doppelbindungen, vorzugsweise einer olefinischen Doppelbindung. Der Begriff „C2-N-Alkenyl” bezieht sich auf ein Alkenyl, das 2 bis N Kohlenstoffatome umfasst, wobei N eine ganze Zahl mit den folgenden Werten ist: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10. Der Begriff „C2-10-Alkenyl” bezieht sich auf ein Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „C2-4-Alkenyl” bezieht sich auf ein Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu Beispielen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl) oder 2-Butenyl (Crotyl).

Der Begriff „halogeniertes Alkenyl” bezieht sich auf ein Alkenyl, das mindestens eines von F, Cl, Br und I umfasst.

Der Begriff „Alkyl” bezieht sich auf eine unverzweigt oder verzweigtkettigen, gesättigten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „C1-M-Alkyl” bezieht sich auf ein Alkyl, das 1 bis M Kohlenstoffatome umfasst, wobei M eine ganze Zahl mit den folgenden Werten ist: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 oder 30. Der Begriff „C1-4-Alkyl” bezieht sich auf ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „Niederalkyl” bezeichnet einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfasst. „C1-20-Alkyl”, wie hier verwendet, bezieht sich auf ein Alkyl, das 1 bis 20 Kohlenstoffatome umfasst. „C1-10-Alkyl”, wie hier verwendet, bezieht sich auf ein Alkyl, das 1 bis 10 Kohlenstoffe umfasst. Zu Beispielen von Alkylgruppen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Niederalkylgruppen, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl oder Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Der Begriff (Ar)alkyl oder (Heteroaryl)alkyl gibt an, dass die Alkylgruppe wahlweise mit einer Aryl- bzw. einer Heteroarylgruppe substituiert ist.

Der Begriff „Cycloalkyl” bezieht sich auf einen unsubstituierten oder substituierten Carbocyclus, wobei der Carbocyclus 3 bis 10 Kohlenstoffatome; vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome; mehr bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält (d. h. Niedercycloalkyle). Zu Beispielen von Cycloalkylgruppen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, 2-Methyl-cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Der Begriff „Cycloalkylalkyl” bezieht sich auf ein zusätzlich unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, das mit einem Niedercycloalkyl substituiert ist. Zu Beispielen von Cycloalkylalkylen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, beliebige von Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl oder Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl, substituiert mit Cyclopropyl, 2-Methyl-cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Der Begriff „Cycloheteroalkyl” bezieht sich auf einen unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus, wobei der Heterocyclus 2 bis 9 Kohlenstoffatome; vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatome; mehr bevorzugt 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. Zu Beispielen von Cycloheteroalkylen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Aziridin-2-yl, N-C1-3-Alkyl-aziridin-2-yl, Azetidinyl, N-C1-3-Alkyl-azetidin-m'-yl, Pyrrolidin-m'-yl, N-C1-3-Alkyl-pyrrolidin-m'-yl, Piperidin-m'-yl und N-C1-3-Alkyl-piperidin-m'-yl, wobei m' 2, 3 oder 4 ist, abhängig vom Cycloheteroalkyl. Zu konkreten Beispielen von N-C1-3-Alkyl-cycloheteroalkylen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-2-yl, N-Methyl-piperidin-3-yl und N-Methyl-piperidin-4-yl. Im Falle von R4 tritt die Verknüpfungsstelle zwischen dem Cycloheteroalkylringkohlenstoff und dem Sauerstoff an einem beliebigen m' auf.

Der Begriff „Heterocyclus” bezieht sich auf einen unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus, der Kohlenstoff, Wasserstoff und mindestens eines von N, O und S enthält, wobei C und N dreiwertig oder vierwertig sein können, d. h. sp2- oder sp3-hybridisiert. Zu Beispielen von Heterocyclen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Aziridin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Imidazol, Oxazol, Piperazin usw. Im Falle von Piperazin, wie bezogen auf R10 für NR'2, ist das entsprechende gegenüberliegende Stickstoffatom des Piperazinyls mit einem Niederalkyl gemäß der folgenden Struktur substituiert: Vorzugsweise ist der gegenüberliegende Stickstoff des Piperazinyls mit einer Methylgruppe substituiert.

Der Begriff „halogeniertes Alkyl” (oder „Halogenalkyl”) bezieht sich auf ein unverzweigtes oder verzweigtkettiges Alkyl, das mindestens eines von F, Cl, Br und I umfasst. Der Begriff „C1-M-Halogenalkyl” bezieht sich auf ein Alkyl, das 1 bis M Kohlenstoffatome umfasst und das mindestens eines von F, Cl, Br und I umfasst, wobei M eine ganze Zahl mit den folgenden Werten ist: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 oder 30. „C1-3-Halogenalkyl” bezieht sich auf ein Halogenalkyl, das 1 bis 3 Kohlenstoffe und mindestens eines von F, Cl, Br und I umfasst. Der Begriff „halogeniertes Niederalkyl” (oder „Niederhalogenalkyl”) bezieht sich auf ein Halogenalkyl, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome und mindestens eines von F, Cl, Br und I umfasst. Zu Beispielen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Iodmethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Diiodmethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Triiodmethyl, 1-Fluorethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Iodethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Iodethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2-Dichlorethyl-, 2,2-Dibrommethyl, 2-2-Diiodmethyl, 3-Fluorpropyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl.

Der Begriff „Alkinyl” bezieht sich auf einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und mit einer Dreifachbindung. Der Begriff „C2-N-Alkinyl” bezieht sich auf ein Alkinyl, das 2 bis N Kohlenstoffatome umfasst, wobei N eine ganze Zahl mit den folgenden Werten ist: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10. Der Begriff „C C2-4-Alkinyl” bezieht sich auf ein Alkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „C2-10-Alkinyl” bezieht sich auf ein Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen. Zu Beispielen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl oder 3-Butinyl.

Der Begriff „halogeniertes Alkinyl” bezieht sich auf einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und mit einer Dreifachbindung und mindestens einem von F, Cl, Br und I.

Der Begriff „Cycloalkyl” bezieht sich auf einen gesättigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 8 Kohlenstoffatome umfasst, d. h. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Der Begriff „C3-7-Cycloalkyl”, wie hier verwendet, bezieht sich auf ein Cycloalkyl, das 3 bis 7 Kohlenstoffe im carbocyclischen Ring umfasst.

Der Begriff „Alkoxy” bezieht sich auf eine -O-Alkylgruppe oder eine -O-Cycloalkylgruppe, wobei Alkyl und Cycloalkyl wie vorstehend definiert sind. Zu Beispielen von -O-Alkylgruppen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, i-Propyloxy, n-Butyloxy, i-Butyloxy, t-Butyloxy. „Niederalkoxy”, wie hier verwendet, bezeichnet eine Alkoxygruppe mit einer „Niederalkyl”-Gruppe, wie vorstehend definiert. „C1-10-Alkoxy” bezieht sich auf ein -O-Alkyl, wobei Alkyl C1-10 ist. Zu Beispielen von -O-Cycloalkylgruppen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, -O-c-Propyl, -O-c-Butyl, -O-c-Pentyl und -O-c-Hexyl.

Der Begriff „halogeniertes Alkoxy” bezieht sich auf eine -O-Alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe mindestens eines von F, Cl, Br und I umfasst.

Der Begriff „halogeniertes Niederalkoxy” bezieht sich auf eine -O-(Niederalkyl)-Gruppe, wobei die Niederalkylgruppe mindestens eines von F, Cl, Br und I umfasst.

Der Begriff „Aminosäure” schließt natürlich vorkommende und synthetische α-, β-, γ- oder δ-Aminosäuren ein, und dazu gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Aminosäuren, die in Proteinen zu finden sind, d. h. Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, Tryptophan, Prolin, Serin, Threonin, Cystein, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Aspartat, Glutamat, Lysin, Arginin und Histidin. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Aminosäure in der L-Konfiguration. Alternativ kann die Aminosäure ein Derivat von Alanyl, Valinyl, Leucinyl, Isoleucinyl, Prolinyl, Phenylalaninyl, Tryptophanyl, Methioninyl, Glycinyl, Serinyl, Threoninyl, Cysteinyl, Tyrosinyl, Asparaginyl, Glutaminyl, Aspartoyl, Glutaroyl, Lysinyl, Argininyl, Histidinyl, β-Alanyl, β-Valinyl, β-Leucinyl, β-Isoleucinyl, β-Prolinyl, β-Phenylalaninyl, β-Tryptophanyl, β-Methioninyl, β-Glycinyl, β-Serinyl, β-Threoninyl, β-Cysteinyl, β-Tyrosinyl, β-Asparaginyl, β-Glutaminyl, β-Aspartoyl, β-Glutaroyl, β-Lysinyl, β-Argininyl oder β-Histidinyl sein. Bei Verwendung des Begriffes Aminosäure wird dieser als eine spezifische und unabhängige Erfindung von jedem der Ester von α-, β-, γ- oder δ-Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, Tryptophan, Prolin, Serin, Threonin, Cystein, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Aspartat, Glutamat, Lysin, Arginin und Histidin in den D- und L-Konfigurationen angesehen.

Der Begriff „Aminoacyl” schließt N,N-unsubstituierte, N,N-monosubstituierte und N,N-disubstituierte Derivate natürlich vorkommender und synthetischer α-, β-, γ- oder δ-Aminoacylen ein, wobei die Aminoacyle von Aminosäuren abgeleitet sind. Der Amino-Stickstoff kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn der Amino-Stickstoff substituiert ist, ist der Stickstoff entweder mono- oder disubstituiert, wobei der Substituent, der an den Amino-Stickstoff gebunden ist, ein Niederalkyl oder ein Alkaryl ist. Bei seiner Verwendung für Y wird der Ausdruck „O(Aminoacyl)” verwendet. Es versteht sich, dass der C3'-Kohlenstoff der Ribose an den Sauerstoff „O” gebunden ist, der dann an den Carbonyl-Kohlenstoff des Aminoacyls gebunden ist.

Die Begriffe „Alkylamino” oder „Arylamino” beziehen sich auf eine Aminogruppe, die einen oder zwei Alkyl- bzw. Arylsubstituenten aufweist.

Der Begriff „geschützt,” wie hier verwendet und sofern nicht anderweitig definiert, bezieht sich auf eine Gruppe, die einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Phosphoratom zugegeben wird, um seine weitere Reaktion zu verhindern oder für andere Zwecke. Eine große Vielfalt an Sauerstoff- und Stickstoff-Schutzgruppen ist Fachleuten der organischen Synthese bekannt. Zu nicht einschränkenden Beispielen gehören: C(O)-Alkyl, C(O)Ph, C(O)-Aryl, CH3, CH2-Alkyl, CH2-Alkenyl, CH2Ph, CH2-Aryl, CH2O-Alkyl, CH2O-Aryl, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl und 1,3-(1,1,3,3-Tetraisopropyldisiloxanyliden).

Der Begriff „Aryl”, wie hier verwendet und sofern nicht anders angegeben, bezieht sich auf substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl (Ph), Biphenyl oder Naphthyl, vorzugsweise bezieht sich der Begriff Aryl auf substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl. Die Arylgruppe kann mit einer oder mehreren Einheiten, ausgewählt aus Hydroxyl, F, Cl, Br, I, Amino, Alkylamino, Arylamino, Alkoxy, Aryloxy, Nitro, Cyano, Sulfonsäure, Sulfat, Phosphonsäure, Phosphat und Phosphonat, wie notwendig entweder ungeschützt oder geschützt, substituiert sein, wie Fachleuten bekannt ist, zum Beispiel wie in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis,” 3. Aufl., John Wiley & Sons, 1999, gelehrt.

Die Begriffe „Alkaryl” oder „Alkylaryl” beziehen sich auf eine Alkylgruppe mit einem Arylsubstituenten, wie Benzyl. Die Begriffe „Aralkyl” oder „Arylalkyl” beziehen sich auf eine Arylgruppe mit einem Alkylsubstituenten.

Der Begriff „Di(niederalkyl)amino-niederalkyl” bezieht sich auf ein Niederalkyl, substituiert mit einer Aminogruppe, die selbst mit zwei Niederalkylgruppen substituiert ist. Zu Beispielen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, (CH3)2NCH2, (CH3)2NCH2CH2, (CH3)2NCH2CH2CH2 usw. Die vorstehenden Beispiele zeigen Niederalkyle, die am endständigen Kohlenstoffatom mit einem N,N-Dimethylamino-Substituenten substituiert sind. Diese dienen nur als Beispiele und sollen nicht die Bedeutung des Begriffes „Di(Niederalkyl)amino-niederalkyl” einschränken, um Selbiges zu erfordern. Es ist vorgesehen, dass die Niederalkylkette an jedem Punkt entlang der Kette mit einem N,N-Di(Niederalkyl)-amino substituiert sein kann, z. B. CH3CH(N-(Niederalkyl)2)CH2CH2.

Der Begriff „Halogen”, wie hier verwendet, schließt Chlor, Brom, Iod und Fluor ein.

Der Begriff „Acyl” bezieht sich auf einen Substituent, der eine Carbonyleinheit und eine Nichtcarbonyleinheit enthält. Die Carbonyleinheit enthält eine Doppelbindung zwischen dem Carbonyl-Kohlenstoff und einem Heteroatom, wobei das Heteroatom aus O, N und S ausgewählt ist. Wenn das Heteroatom N ist, ist das N mit einem Niederalkyl substituiert. Die Nichtcarbonyleinheit ist aus geradem, verzweigtem und cyclischem Alkyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf ein gerades, verzweigtes oder cyclisches C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder Niederalkyl; Alkoxyalkyl, einschließlich Methoxymethyl; Aralkyl, einschließlich Benzyl; Aryloxyalkyl, wie Phenoxymethyl; oder Aryl, einschließlich Phenyl, wahlweise substituiert mit Halogen (F, Cl, Br, I), Hydroxyl, C1- bis C4-Alkyl oder C1- bis C4-Alkoxy, Sulfonatestern, wie Alkyl- oder Aralkylsulfonyl, einschließlich Methansulfonyl, dem Mono-, Di- oder Triphosphatester, Trityl oder Monomethoxytrityl, substituiertem Benzyl, Trialkylsilyl (z. B. Dimethyl-t-butylsilyl) oder Diphenylmethylsilyl ausgewählt. Wenn mindestens eine Arylgruppe in der Nichtcarbonyleinheit vorhanden ist, ist es bevorzugt, dass die Arylgruppe eine Phenylgruppe umfasst.

Der Begriff „Niederacyl” bezieht sich auf eine Acylgruppe, wobei die Nichtcarbonyleinheit Niederalkyl ist.

Zum Begriff „Purin”- oder „Pyrimidin”-Base gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Adenin, N6-Alkylpurine, N6-Acylpurine (wobei Acyl C(O)(Alkyl, Aryl, Alkylaryl oder Arylalkyl) ist), N6-Benzylpurin, N6-Halogenpurin, N6-Vinylpurin, N6-Acetylenpurin, N6-Acylpurin, N6-Hydroxyalkylpurin, N6-Allcylaminopurin, N6-Thioallcylpurin, N2-Alkylpurine, N2-Alkyl-6-thiopurine, Thymin, Cytosin, 5-Fluorcytosin, 5-Methylcytosin, 6-Azapyrimidin, einschließlich 6-Azacytosin, 2- und/oder 4-Mercaptopyrimidin, Uracil, 5-Halogenuracil, einschließlich 5-Fluoruracil, C5-Alkylpyrimidine, C5-Benzylpyrimidine, C5-Halogenpyrimidine, C5-Vinylpyrimidin, C5-Acetylenpyrimidin, C5-Acylpyrimidin, C5-Hydroxyalkylpurin, C5-Amidopyrimidin, C5-Cyanopyrimidin, C5-Iodpyrimidin, C6-Iodpyrimidin, C5-Br-Vinylpyrimidin, C6-Br-Vinylpyrimidin, C5-Nitropyrimidin, C5-Aminopyrimidin, N2-Alkylpurine, N2-Alkyl-6-thiopurine, 5-Azacytidinyl, 5-Azauracilyl, Triazolpyridinyl, Imidazolpyridinyl, Pyrrolpyrimidinyl und Pyrazolpyrimidinyl. Zu Purinbasen gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Guanin, Adenin, Hypoxanthin, 2,6-Diaminopurin und 6-Chlorpurin. Funktionelle Sauerstoff- und Stickstoffgruppen an der Base können wie notwendig oder gewünscht geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen sind Fachleuten gut bekannt und schließen Trimethylsilyl, Dimethylhexylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl, Trityl, Alkylgruppen und Acylgruppen, wie Acetyl und Propionyl, Methansulfonyl und p-Toluolsulfonyl ein.

Die Begriffe „Tautomerismus” und „Tautomere” weisen ihre anerkannten eindeutigen Bedeutungen auf.

Der Begriff „P*” bedeutet, dass das Phosphoratom chiral ist und dass es eine entsprechende Cahn-Ingold-Prelog-Anordnung von „R” oder „S” aufweist, die ihre anerkannten eindeutigen Bedeutungen aufweist. Es ist vorgesehen, dass Verbindungen der Formel I aufgrund der Chiralität am Phosphor racemisch sind. Die Anmelder sehen die Verwendung des Racemats und/oder der getrennten Enantiomere vor. In einigen Fällen steht kein Sternchen neben dem Phosphoramidat-Phosphoratom. In diesen Fällen versteht es sich, dass das Phosphoratom chiral ist und dass ein Fachmann dies als solches versteht, sofern die Substituenten, die an den Phosphor gebunden sind, nicht die Möglichkeit von Chiralität am Phosphor ausschließen, wie bei P(O)Cl3.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Ein Gesichtspunkt der Erfindung betrifft eine Verbindung, ihre Salze, Hydrate, Solvate, kristallinen Formen und dergleichen gemäß Formel I: wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl ist, R3a oder R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, C(O)CR3aR3bNHR1, wobei n 2 bis 4 ist und R1, R3a und R3b;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy, Di(Niederalkyl)-amino oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise substituiert sind durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 ist; die Base eine natürlich vorkommende oder modifizierte Purin- oder Pyrimidinbase gemäß den folgenden Strukturen ist: wobei
    Z N oder CR12 ist;
    R7, R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, wie C°CH, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind,
    wobei R' ein wahlweise substituiertes Alkyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf ein wahlweise substituiertes C1-20-Alkyl, ein wahlweise substituiertes C1-10-Alkyl, ein wahlweise substituiertes Niederalkyl; ein wahlweise substituiertes Cycloalkyl; ein wahlweise substituiertes Alkinyl von C2-C6, ein wahlweise substituiertes Niederalkenyl von C2-C6 oder wahlweise substituiertes Acyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C(O)-Alkyl, C(O)(C1-20-Alkyl), C(O)(C1-10-Alkyl) oder C(O)(Niederalkyl) ist oder als Alternative im Falle von NR'2 jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
    R12 H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2-Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass, wenn die Base der Struktur c entspricht, wobei R11 Wasserstoff ist, R12 nicht: (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist.

Wie aus der Struktur gemäß Formel I oben hervorgeht, gibt es unzählige Wege zum Ausdrücken der verschiedenen Ausführungsformen und Gesichtspunkte jeder Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Wie nachstehend zu sehen ist, haben die Erfinder bestimmte Ausführungsformen bezüglich der Verbindung der Formel I offenbart, die auf der Grundlage der Identität der modifizierten Purin- oder Pyrimidinbase jeweils verschiedene Gesichtspunkte aufweisen. Dies soll keine explizite oder implizite Zugabe sein, dass die drei Ausführungsformen unabhängig oder getrennt sind, noch sollte dies so ausgelegt werden. Es ist stattdessen beabsichtigt, Informationen zu vermitteln, so die ganze Breite der vorliegenden Erfindung zu verstehen ist. Außerdem sollen die folgenden Ausführungsformen und Gesichtspunkte davon nicht die ganze Breite der Erfindung, wie durch die Struktur der Formel I dargestellt, einschränken.

Eine erste Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-1: wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-A1kyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl ist, R3a oder R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, C(O)CR3aR3bNHR1, wobei n 2 bis 4 ist und R1, R3a und R3b;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy, Di(Niederalkyl)-amino oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Di(niederalkyl)-amino, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), O(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise substituiert sind durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 ist;
  • (i) R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl, Niederalkenyl von C2-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2 sind, wobei R' ein C1-20-Alkyl; ein C1-20-Cycloalkyl; ein C2-C6-Alkenyl, ein C2-C6-Alkinyl ist.

Ein erster Gesichtspunkt der ersten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-1
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl substituiert sind;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a und R3b unabhängig voneinander Folgendes sind: (i) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 3 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph) oder CH2SH ist und R3b H ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy, Di(Niederalkyl)-amino oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, Vinyl, OCH3, OCH2CH3, CH2OH, CH2(Halogen), wie CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, O(C1-6-Acyl), O(C1-4-Alkyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl, Alkenyl und Vinyl wahlweise substituiert sind mit N3, CN, einem bis drei Halogenen (Cl, Br, F, I), NO2, OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-4-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2 oder N(C1-4-Acyl)2 ist
  • (i) R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl, Niederalkenyl von C2-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2 sind, wobei R' ein C1-20-Alkyl; ein C1-20-Cycloalkyl; ein C2-C6-Alkenyl, ein C2-C6-Alkinyl ist.

Ein zweiter Gesichtspunkt der ersten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-1
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl sind, wobei der Substituent des substituierten Phenyls mindestens eines von einem C1-3-Alkyl, einem C1-3-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano und einem C1-3-Halogenalkyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a und R3b unabhängig voneinander Folgendes sind: (i) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 3 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph) oder CH2SH ist und R3b H ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl, Di(niederalkyl)amino-niederalkyl oder Aminoacyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2(Halogen), wie CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(vinyl), NH(acetyl), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2 oder O(Aminoacyl) ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2 sind; und
  • (j) R9 ausgewählt ist aus OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf OC(O)(CH2)sCH3, NHC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf NHC(O)(CH2)sCH3, und N(C(O)(CH2)sCH3)2, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf N(C(O)(CH2)sCH3)2, wobei s eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 und 19 ausgewählt ist.

Ein dritter Gesichtspunkt der ersten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-1
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent des substituierten Phenyls mindestens einer von einem CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano und einem CH3-qXq ist, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1–3 ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H und ist R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist oder R3a CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, Niederhalogenalkyl, Di(niederalkyl)amino-niederalkyl oder Aminoacyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2(Halogen), wie CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(vinyl), NH(acetyl), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2 oder O(Aminoacyl) ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander Folgendes sind: H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2, wobei R' Folgendes ist: ein C1-20-Alkyl; ein C1-20-Cycloalkyl; ein C2-C6-Alkenyl, ein C2-C6-Alkinyl'; und
  • (j) R9 ausgewählt ist aus OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf OC(O)(CH2)sCH3, NHC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf NHC(O)(CH2)sCH3, und N(C(O)(CH2)sCH3)2, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf N(C(O)(CH2)sCH3)2, wobei s eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 und 19 ausgewählt ist.

Ein vierter Gesichtspunkt der ersten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-2 wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent des substituierten Phenyls mindestens einer von einem CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano und einem CH3-qXq ist, wobei X F, Cl, Br oder 1 ist und q 1–3 ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H und ist R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist oder R3a CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Di(niederalkyl)amino-niederalkyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(vinyl), NH(acetyl), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2 oder O(Aminoacyl) ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander Folgendes sind: H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2, wobei R' Folgendes ist: ein C1-20-Alkyl; ein C1-20-Cycloalkyl; ein C2-C6-Alkenyl, ein C2-C6-Alkinyl; und
  • (j) R9 ausgewählt ist aus OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf OC(O)(CH2)sCH3, NHC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf NHC(O)(CH2)sCH3, und N(C(O)(CH2)sCH3, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf N(C(O)(CH2)sCH3)2, wobei s eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 und 19 ausgewählt ist.

Ein fünfter Gesichtspunkt der ersten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-2
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, Niederhalogenalkyl, Di(niederalkyl)amino-niederalkyl oder Aminoacyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3 oder O(Aminoacyl) ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander Folgendes sind: H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2, wobei R' Folgendes ist: ein C1-20-Alkyl; ein C1-20-Cycloalkyl; ein C2-C6-Alkenyl, ein C2-C6-Alkinyl; und
  • (j) R9 ausgewählt ist aus OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf OC(O)(CH2)sCH3, NHC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf NHC(O)(CH2)sCH3, und N(C(O)(CH2)sCH3)2, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf N(C(O)(CH2)sCH3)2, wobei s eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 und 19 ausgewählt ist.

Ein sechster Gesichtspunkt der ersten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-2
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-To1yl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Di(niederalkyl)amino-niederalkyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, OMe, CN, CH2F, F, Cl, Br oder I ist;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I oder N3 ist;
  • (h) Y H, OH, CH3, F, Cl, Br, I oder N3, OCH3, OC(O)CH3 oder O(Aminoacyl) ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander Folgendes sind: H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2; und
  • (j) R9 ausgewählt ist aus OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf OC(O)(CH2)sCH3, NHC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf NHC(O)(CH2)sCH3, und N(C(O)(CH2)sCH3)2, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf N(C(O)(CH2)sCH3)2, wobei s eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 und 19 ausgewählt ist.

Ein siebenter Gesichtspunkt der ersten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-2
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)aminoniederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F oder N3 ist;
  • (h) Y OH, OCH3, OC(O)CH3 oder O(Aminoacyl) ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander Folgendes sind: H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2; und
  • (j) R9 ausgewählt ist aus OH, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf OC(O)(CH2),CH3, NHC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf NHC(O)(CH2)sCH3, und N(C(O)(CH2)sCH3)2, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf N(C(O)(CH2)sCH3)2, wobei s eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 und 19 ausgewählt ist.

Ein achter Gesichtspunkt der ersten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-2
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Phenyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F oder N3 ist;
  • (h) Y OH, OCH3, OC(O)CH3 oder O(Aminoacyl) ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander Folgendes sind: H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2;
  • (j) R9 ausgewählt ist aus OH, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf OC(O)(CH2)sCH3, NHC(O)(C1-20-Alkyl), einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf NHC(O)(CH2)sCH3, und N(C(O)(CH2)sCH3)2, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf N(C(O)(CH2)sCH3)2, wobei s eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 und 19 ausgewählt ist.

Eine zweite Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Verbindung gemäß Formel I, wobei die Base eine Struktur gemäß Formel b oben ist, wobei R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X, Y, R7 und R8 wie im vorstehenden Abschnitt der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.

Ein erster Gesichtspunkt der zweiten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-3 wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewäHlt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Di(niederalkyl)amino-niederalkyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C24-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2 oder N(C1-18-Acyl)2, wobei Alkyl, Alkinyl, Alkenyl und Vinyl wahlweise substituiert sind mit N3, CN, einem bis drei Halogenen (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2 oder N(C1-4-Acyl)2 ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl, Niederalkenyl von C2-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2 sind, wobei R' ein C1-20-Alkyl; ein C1-20-Cycloalkyl; ein C2-C6-Alkenyl, ein C2-C6-Alkinyl ist.

Der zweite Gesichtspunkt der zweiten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-3
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl substituiert sind;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a und R3b unabhängig voneinander Folgendes sind: (i) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 3 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2OOOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2OOOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph) oder CH2SH ist und R3b H ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Di(niederalkyl)amino-niederalkyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, Vinyl, OCH3, OCH2CH3, CH2OH, CH2(Halogen), wie CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y Folgendes ist: OH, H, C1-4-Alkyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, O(C1-6-Acyl), O(C1-4-Alkyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2, wobei Alkyl, Alkinyl, Alkenyl und Vinyl wahlweise substituiert sind mit N3, CN, einem bis drei Halogenen (Cl, Br, F, I), NO2, OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl, Niederalkenyl von C2-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2 sind, wobei R' ein C1-20-Alkyl; ein C1-20-Cycloalkyl; ein C2-C6-Alkenyl, ein C2-C6-Alkinyl ist.

Der dritte Gesichtspunkt der zweiten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-3
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl sind, wobei der Substituent des substituierten Phenyls mindestens eines von einem C1-3-Alkyl, einem C1-3-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano und einem C1-3-Halogenalkyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff, CH3 ist, R3a oder R3b und R2 zusammen (CH2)3 sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, C(O)CR3aR3bNHR1, wobei n 2 bis 4 ist und R1, R3a und R3b wie hierin definiert sind;
  • (c) R3a und R3b unabhängig voneinander Folgendes sind: (i) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 3 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2 (Halogen), wie CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, Halogen, NH2 oder N3 ist
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(Vinyl), NH(Acetyl), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2 ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2 sind.

Der vierte Gesichtspunkt der zweiten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-3
wobei

  • (a) R' Wasserstoff, n-Alkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent des substituierten Phenyls mindestens einer von einem CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano und einem CH3-qXq ist, wobei X F, Cl, Br oder 1 ist und q 1–3 ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H und ist R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist oder R3a CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2(Halogen), wie CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(Vinyl), NH(Acetyl), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2 ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander Folgendes sind: H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2, wobei R' Folgendes ist: ein C1-20-Alkyl; ein C1-20-Cycloalkyl; ein C2-C6-Alkenyl, ein C2-C6-Alkinyl.

Der fünfte Gesichtspunkt der zweiten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-4 wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent des substituierten Phenyls mindestens einer von einem CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano und einem CH3-qXq ist, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1–3 ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H und ist R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist oder R3a CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(Vinyl), NH(Acetyl), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2 ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander Folgendes sind: H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2, wobei R' Folgendes ist: ein C1-20-Alkyl; ein C1-20-Cycloalkyl; ein C2-C6-Alkenyl, ein C2-C6-Alkinyl.

Der sechste Gesichtspunkt der zweiten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-4
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3 ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander Folgendes sind: H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2, wobei R' Folgendes ist: ein C1-20-Alkyl; ein C1-20-Cycloalkyl; ein C2-C6-Alkenyl, ein C2-C6-Alkinyl.

Der siebente Gesichtspunkt der zweiten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-4
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, OMe, CN, CH2F, F, Cl, Br oder 1 ist;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander Folgendes sind: H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder 1 ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2;

Die achte Gesichtspunkt der zweiten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-4
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander Folgendes sind: H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2.

Die neunte Gesichtspunkt der zweiten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-4 wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Phenyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F oder N3 ist;
  • (h) Y OH, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R7 und R8 unabhängig voneinander Folgendes sind: H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1 bis 3 ist, Vinyl, CO2CH3, CONH2, CONHCH3 oder CON(CH3)2.

Eine dritte Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Verbindung gemäß Formel I, wobei die Base eine Struktur gemäß Formel c oben ist, wobei R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X, Y, Z, R10, R11 und R12 wie im vorstehenden Abschnitt der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind; mit der Maßgabe, dass R11 nicht H ist.

Ein erster Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-5 wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -ORT oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise substituiert sind mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b aus H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Di(niederalkyl)amino-niederalkyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 substituiert sind;
  • (i) R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, wie C≡CH, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist, mit der Maßgabe, dass, wenn R10 OH ist, R11 nicht NH2 ist;
    wobei R' ein wahlweise substituiertes Alkyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf ein wahlweise substituiertes C1-20-Alkyl, ein wahlweise substituiertes C1-10-Alkyl, ein wahlweise substituiertes Niederalkyl; ein wahlweise substituiertes Cycloalkyl; ein wahlweise substituiertes Alkinyl von C2-C6, ein wahlweise substituiertes Niederalkenyl von C2-C6 oder wahlweise substituiertes Acyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C(O)-Alkyl, C(O)(C1-20-Alkyl), C(O)(C1-10-Alkyl) oder C(O)(Niederalkyl) ist oder als Alternative im Falle von NR'2 jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2-Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein zweiter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-5
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann.
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3 ist;
  • (i) R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind, mit der Maßgabe, dass, wenn R10 OH, R11 nicht NH2 ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein dritter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-5
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH2F, F, Cl, Br oder I ist; mit der Maßgabe, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind, mit der Maßgabe, dass, wenn R10 OH, R11 nicht NH2 ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein vierter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-5
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind, mit der Maßgabe, dass, wenn R10 OH, R11 nicht NH2 ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein fünfter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-5
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Phenyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind, mit der Maßgabe, dass, wenn R10 OH, R11 nicht NH2 ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein sechster Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-5
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2OOOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann.
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3 ist;
  • (i) R10 NH2 ist und R11 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein siebenter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-5
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH2F, F, Cl, Br oder I ist; mit der Maßgabe, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 NH2 ist und R11 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein achter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-5
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • s(g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 NH2 ist und R11 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein neunter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-5
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Phenyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl oder N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 NH2 ist und R11 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein zehnter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-6 wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6- Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Di(niederalkyl)amino-niederalkyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 substituiert sind;
  • (i) R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind, mit der Maßgabe, dass, wenn R10 OH, R11 nicht NH2 ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein elfter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-6
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3 ist;
  • (i) R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind, mit der Maßgabe, dass, wenn R10 OH, R11 nicht NH2 ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein zwölfter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-6
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH2F, F, Cl, Br oder I ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind, mit der Maßgabe, dass, wenn R10 OH, R11 nicht NH2 ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein dreizehnter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-6
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3'' H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind, mit der Maßgabe, dass, wenn R10 OH, R11 nicht NH2 ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein vierzehnter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-6
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Phenyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind, mit der Maßgabe, dass, wenn R10 OH, R11 nicht NH2 ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein fünfzehnter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-6
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Di(niederalkyl)amino-niederalkyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4 alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C2-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 substituiert sind;
  • (i) R10 NH2 ist und R11 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein sechzehnter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-6
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3 ist;
  • (i) R10 NH2 ist und R11 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein siebzehnter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-6
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH2F, F, Cl, Br oder I ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 NH2 ist und R11 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein achtzehnter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-6
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 NH2 ist und R11 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein neunzehnter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-6
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Phenyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 NH2 ist und R11 unabhängig H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind;
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Eine vierte Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Verbindung gemäß Formel I, wobei die Base eine Struktur gemäß Formel c oben ist, wobei R11 H ist und R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X und Y wie im vorstehenden Abschnitt der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.

Ein erster Gesichtspunkt der vierten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-7 wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Di(niederalkyl)amino-niederalkyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 substituiert sind;
  • (i) R10 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, wie C≡CH, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist,
    wobei R' ein wahlweise substituiertes Alkyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf ein wahlweise substituiertes C1-20-Alkyl, ein wahlweise substituiertes C1-10-Alkyl, ein wahlweise substituiertes Niederalkyl; ein wahlweise substituiertes Cycloalkyl; ein wahlweise substituiertes Alkinyl von C2-C6, ein wahlweise substituiertes Niederalkenyl von C2-C6 oder wahlweise substituiertes Acyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C(O)-Alkyl, C(O)(C1-20-Alkyl), C(O)(C1-10-Alkyl) oder C(O)(Niederalkyl) ist oder als Alternative im Falle von NR'2 jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2 Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass R12 kein (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) NO2 ist.

Ein zweiter Gesichtspunkt der vierten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-7
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann.
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3 ist;
  • (i) R10 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist,
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass R12 kein (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist.

Ein dritter Gesichtspunkt der dritten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-7
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et,iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH2F, F, Cl, Br oder I ist; mit der Maßgabe, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist,
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass R12 kein (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist.

Ein vierter Gesichtspunkt der vierten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-7 wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-To1yl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 und R11 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind,
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass R12 kein (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist.

Ein fünfter Gesichtspunkt der vierten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-7
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Phenyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist,
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist.

Ein sechster Gesichtspunkt der vierten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-8 wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Di(niederalkyl)amino-niederalkyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C24-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C14-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 substituiert sind;
  • (i) R10 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist,
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass, wenn die Base der Struktur c entspricht, wobei R11 Wasserstoff ist, R12 kein (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) NO2 ist.

Ein siebenter Gesichtspunkt der vierten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-8
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3 ist;
  • (i) R10 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist,
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass R12 kein (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist.

Ein achter Gesichtspunkt der vierten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-8
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH2F, F, Cl, Br oder I ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist,
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass R12 kein (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist.

Ein neunter Gesichtspunkt der vierten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-8
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist,
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass R12 kein (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist.

Ein zehnter Gesichtspunkt der vierten Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-8
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Phenyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;
  • (i) R10 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist,
    wobei R' ein Niederalkyl, ein Niedercycloalkyl oder C(O)(Niederalkyl) ist oder alternativ, im Falle von NR'2, jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
  • (j) Z N oder CR12 ist; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, Niederalkyl von C1-C6, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass R12 kein (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist.

Eine fünfte Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Verbindung gemäß Formel I, wobei die Base eine Struktur gemäß Formel d oben ist, wobei R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X und Y im vorstehenden Abschnitt der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.

Der erste Gesichtspunkt der fünften Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-9 wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6- Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR' oder -N(R3)2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Di(niederalkyl)amino-niederalkyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS (O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 substituiert sind.

Ein zweiter Gesichtspunkt der fünften Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-9
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann.
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3 ist;

Ein dritter Gesichtspunkt der fünften Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-9
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH2F, F, Cl, Br oder I ist; mit der Maßgabe, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2, N3, OCH3 oder OC(O)CH3 ist; Ein vierter Gesichtspunkt der fünften Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-9
    wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-To1yl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;

Ein fünfter Gesichtspunkt der fünften Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-9
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Phenyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;

Ein sechster Gesichtspunkt der fünften Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-10 wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent des substituierten Phenyls mindestens einer von einem CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano und einem CH3-qXq ist, wobei X F, Cl, Br oder I ist und q 1–3 ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H und ist R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist oder R3a CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(Vinyl), NH(Acetyl), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2 ist;

Ein siebenter Gesichtspunkt der fünften Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-10
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist; und
  • (h) Y OH, H, CH3, Vinyl, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3 ist.

Ein achter Gesichtspunkt der fünften Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-10
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff oder CH3 ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H, CN, CH2F, F, Cl, Br oder I ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 oder N3, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;

Ein neunter Gesichtspunkt der fünften Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-10
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist;

Ein zehnter Gesichtspunkt der fünften Ausführungsform betrifft eine Verbindung gemäß Formel I-10
wobei

  • (a) R1 Wasserstoff, Methyl, Phenyl, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl ist;
  • (b) R2 Wasserstoff ist;
  • (c) R3a H ist und R3b H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph oder Niedercycloalkyl ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-Butyl, tBu, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, N-Methyl-aziridin-2-yl, N-Methyl-azetidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, N-Methyl-pyrrolidin-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, Niederhalogenalkyl oder Di(niederalkyl)amino-niederalkyl ist;
  • (e) R5 H ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 oder F ist;
  • (g) X H, OH, OCH3, F, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, NH2, OCH3 oder OC(O)CH3 ist.

Die folgenden Tabellen enthalten numerische Kennungen im Zusammenhang mit verschiedenen Substituentenanordnungen, die angesichts der beiliegenden Struktur betrachtet werden sollten. Diese Strukturen sind vorgesehene Spezies verschiedener Gesichtspunkte der offenbarten Ausführungsformen und sollen nicht die ganze Breite der vorgesehenen Verbindung gemäß der Struktur der Formel I einschränken. Es ist jedoch vorgesehen, dass jede der beispielhaft erläuterten Nucleosidbasen in Kombination mit jeder der vorgesehenen Spezies verwendet werden kann, die eine bestimmte Kombination von R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X und Y angibt. In jeder der dargestellten Tabellen ist der Phosphoramidat-Substituent, der die Substituenten R3a und R3b enthält, ohne Bezug auf die stereochemische Struktur abgebildet (vgl. Strukturen I-1, I-3, I-5, I-7 und I-9 oben). Es ist vorgesehen, dass die nachstehend genannten Verbindungen Verbindungen darstellen, wobei R3a zum Betrachter weist, während R3b vom Betrachter weg weist (vgl. Strukturen I-2, I-4, I-6, I-8 und I-10). Zudem ist vorgesehen, dass die nachstehend genannten Verbindungen auch Verbindungen darstellen, wobei R3a vom Betrachter weg weist, während R3b zum Betrachter weist. Nicht einschränkend ist jedoch vorgesehen, dass bevorzugte Verbindungen jene sind, wobei R3a zum Betrachter weist und R3b vom Betrachter weg weist, so dass die natürliche L-Aminosäure-(S)-Konfiguration dargestellt wird. Außerdem erkennen die Erfinder an, dass das Phosphoratom der Phosphoramidateinheit eine weitere Chiralitätsquelle ist. Obwohl die nachstehenden Strukturen nicht speziell Chiralität bei Phosphor abbilden, erkennen die Erfinder an, dass stereochemische Konfigurationen möglich sind, so dass in einer versetzten (oder zickzackförmigen) Linienstruktur der Oxo-Substituent zum Betrachter weist, während der OR1-Substituent vom Betrachter weg weist und umgekehrt, d. h. wobei die stereochemische Cahn-Ingold-Prelog-Anordnung von Phosphor entweder R oder S ist. Deshalb schließen die nachstehenden Strukturen alle möglichen stereochemischen Konfigurationen ein, die für Phosphor möglich sind.

Tabelle II-1.

Tabelle II-2.

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Tabelle II-4.

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Tabelle II-50. zu bilden.

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Tabelle IV-25.

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Tabelle IV-29.

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Tabelle IV-43.

Tabelle IV-44.

Tabelle IV-45.

Tabelle IV-46.

Tabelle IV-47.

Tabelle IV-48.

Tabelle IV-49.

Tabelle IV-50.

Tabelle V-1.

Tabelle V-2.

Tabelle V-3.

Tabelle V-4.

Tabelle V-5.

Tabelle V-6.

Tabelle V-7.

Tabelle V-8.

Tabelle V-9.

Tabelle V-10.

Tabelle V-11.

Tabelle V-12.

Tabelle V-13.

Tabelle V-14.

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Tabelle V-18.

Tabelle V-19.

Tabelle V-20.

Tabelle V-21.

Tabelle V-22.

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Tabelle V-24.

Tabelle V-25.

Tabelle V-26.

Tabelle V-27.

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Tabelle V-29.

Tabelle V-30.

Tabelle V-31.

Tabelle V-32.

Tabelle V-33.

Tabelle V-34.

Tabelle V-35.

Tabelle V-36.

Tabelle V-37.

Tabelle V-38.

Tabelle V-39.

Tabelle V-40.

Tabelle V-41.

Tabelle V-42.

Tabelle V-43.

Tabelle V-44.

Tabelle V-45.

Tabelle V-46.

Tabelle V-47.

Tabelle V-48.

Tabelle V-49.

Tabelle V-50.

Tabelle VI-1.

Tabelle VI-7.

Tabelle VI-3.

Tabelle VI-4.

Tabelle VI-5.

Tabelle VI-6.

Tabelle VI-7.

Tabelle VI-8.

Tabelle VI-9.

Tabelle VI-10.

Tabelle VI-11.

Tabelle VI-12.

Tabelle VI-13.

Tabelle VI-14.

Tabelle VI-15.

Tabelle VI-16.

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Tabelle VI-20.

Tabelle VI-21.

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Tabelle VI-23.

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Tabelle VI-25.

Tabelle VI-26.

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Tabelle VI-29.

Tabelle VI-30.

Tabelle VI-31.

Tabelle VI-32.

Tabelle VI-33.

Tabelle VI-34.

Tabelle VI-35.

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Tabelle VI-37.

Tabelle VI-38.

Tabelle VI-39.

Tabelle VI-40.

Tabelle VI-41.

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Tabelle VI-47.

Tabelle VI-48.

Tabelle VI-49.

Tabelle VI-50.

Tabelle VII-1.

Tabelle VII-2.

Tabelle VII-3.

Tabelle VII-4.

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Tabelle VII-11.

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Tabelle VII-21.

Tabelle VII-22.

Tabelle VII-23.

Tabelle VII-24.

Tabelle VII-25.

Tabelle VII-26.

Tabelle VII-27.

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Tabelle VII-29.

Tabelle VII-30.

Tabelle VII-31.

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Tabelle VII-33.

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Tabelle VII-40.

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Tabelle VII-47.

Tabelle VII-48.

Tabelle VII-49.

Tabelle VII-50.

Tabelle VIII-1.

Tabelle VIII-2.

Tabelle VIII-3.

Tabelle VIII-4.

Tabelle VIII-5.

Tabelle VIII-6.

Tabelle VIII-7.

Tabelle VIII-8.

Tabelle VIII-9.

Tabelle VIII-10

Tabelle VIII-11.

Tabelle VIII-12.

Tabelle VIII-13.

Tabelle VIII-14.

Tabelle VIII-15.

Tabelle VIII-16.

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Tabelle VIII-20.

Tabelle VIII-21.

Tabelle VIII-22.

Tabelle VIII-23.

Tabelle VIII-24.

Tabelle VIII-25.

Tabelle VIII-26.

Tabelle VIII-27.

Tabelle VIII-28.

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Tabelle VIII-30.

Tabelle VIII-31.

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Tabelle VIII-33.

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Tabelle VIII-35.

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Tabelle VIII-40.

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Tabelle VIII-45.

Tabelle VIII-46.

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Tabelle VIII-48.

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Tabelle VIII-50.

Tabelle IX-1.

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Tabelle IX-5

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Tabelle IX-20.

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Tabelle IX-25.

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Tabelle IX-30.

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Tabelle IX-33.

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Tabelle IX-35.

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Tabelle IX-40.

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Tabelle IX-48.

Tabelle IX-49.

Tabelle IX-50.

Tabelle X-1.

Tabelle X-2.

Tabelle X-3.

Tabelle X-4.

Tabelle X-5.

Tabelle X-6.

Tabelle X-7.

Tabelle X-8.

Tabelle X-9.

Tabelle X-10.

Tabelle X-11.

Tabelle X-12.

Tabelle X-13.

Tabelle X-14.

Tabelle X-15.

Tabelle X-16.

Tabelle X-17.

Tabelle X-18.

Tabelle X-19.

Tabelle X-20.

Tabelle X-21.

Tabelle X-22.

Tabelle X-23.

Tabelle X-24.

Tabelle X-25.

Tabelle X-26.

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Tabelle X-28.

Tabelle X-29.

Tabelle X-30.

Tabelle X-31

Tabelle X-32.

Tabelle X-33.

Tabelle X-34.

Tabelle X-35.

Tabelle X-36.

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Tabelle X-38.

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Tabelle X-40.

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Tabelle X-42.

Tabelle X-43.

Tabelle X-44.

Tabelle X-45.

Tabelle X-46.

Tabelle X-47.

Tabelle X-48.

Tabelle X-49.

Tabelle X-50.

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Tabelle XI-14.

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Tabelle XI-17.

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Tabelle XI-20.

Tabelle XI-21.

Tabelle XI-22.

Tabelle XI-23.

Tabelle XI-74

Tabelle XI-25.

Tabelle XI-26.

Tabelle XI-27.

Tabelle XI-28.

Tabelle XI-29.

Tabelle XI-30.

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Tabelle XI-33.

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Tabelle XI-40.

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Tabelle XI-50.

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Tabelle XII-14.

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Tabelle XII-16.

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Tabelle XII-19.

Tabelle XII-20.

Tabelle XII-21.

Tabelle XII-22.

Tabelle XII-23.

Tabelle XII-24.

Tabelle XII-25.

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Tabelle XII-31.

Tabelle XII-32.

Tabelle XII-33.

Tabelle XII-34.

Tabelle XII-35.

Tabelle XII-36.

Tabelle XII-37.

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Tabelle XII-39.

Tabelle XII-40.

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Tabelle XII-48.

Tabelle XII-49.

Tabelle XII-50.

Tabelle XIII-1.

Tabelle XIII-2.

Tabelle XIII-3.

Tabelle XIII-4.

Tabelle XIII-5.

Tabelle XIII-6

Tabelle XIII-7.

Tabelle XIII-8.

Tabelle XIII-9.

Tabelle XIII-10.

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Tabelle XIII-12.

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Tabelle XIII-15.

Tabelle XIII-16.

Tabelle XIII-17.

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Tabelle XIII-20.

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Tabelle XIII-22.

Tabelle XIII-23.

Tabelle XIII-24.

Tabelle XIII-25.

Tabelle XIII-26.

Tabelle XIII-27. *R2 und R3b durch (CH2)3 miteinander verbunden, um einen fünfgliedrigen Ring zu bilden.

Tabelle XIII-28.

Tabelle XIII-29.

Tabelle XIII-30.

Tabelle XIII-31.

Tabelle XIII-32.

Tabelle XIII-33.

Tabelle XIII-34.

Tabelle XIII-35.

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Tabelle XIII-40.

Tabelle XIII-41.

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Tabelle XIII-43.

Tabelle XIII-44.

Tabelle XIII-45.

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Tabelle XIII-47.

Tabelle XIII-48.

Tabelle XIII-49.

Tabelle XIII-50.

Tabelle XIV-1.

Tabelle XIV-2.

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Tabelle XIV-4.

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Tabelle XIV-6.

Tabelle XIV-7.

Tabelle XIV-8.

Tabelle XIV-9.

Tabelle XIV-10.

Tabelle XIV-11.

Tabelle XIV-12.

Tabelle XIV-13.

Tabelle XIV-14.

Tabelle XIV-15.

Tabelle XIV-16.

Tabelle XIV-17.

Tabelle XIV-18.

Tabelle XIV-19. Tabelle XIV-20.

Tabelle XIV-21.

Tabelle XIV-22.

Tabelle XIV-23.

Tabelle XIV-24.

Tabelle XIV-25.

Tabelle XIV-26.

Tabelle XIV-27.

Tabelle XIV-28.

Tabelle XIV-29.

Tabelle XIV-30.

Tabelle XIV-31.

Tabelle XIV-32.

Tabelle XIV-33.

Tabelle XIV-34.

Tabelle XIV-35.

Tabelle XIV-36.

Tabelle XIV-37.

Tabelle XIV-38.

Tabelle XIV-39. Tabelle XIV-40.

Tabelle XIV-41.

Tabelle XIV-42.

Tabelle XIV-43.

Tabelle XIV-44.

Tabelle XIV-45.

Tabelle XIV-4h Tabelle XIV-47.

Tabelle XIV-48.

Tabelle XIV-49. Tabelle XIV-50.

Tabelle XV-1.

Tabelle XV-2.

Tabelle XV-3.

Tabelle XV-4.

Tabelle XV-5.

Tabelle XV-6.

Tabelle XV-7.

Tabelle XV-8.

Tabelle XV-9.

Tabelle XV-10. Tabelle XV-11.

Tabelle XV-12.

Tabelle XV-13.

Tabelle XV-14.

Tabelle XV-15.

Tabelle XV-16.

Tabelle XV-17.

Tabelle XV-18.

Tabelle XV-19.

Tabelle XV-20.

Tabelle XV-21.

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Tabelle XV-23.

Tabelle XV-24.

Tabelle XV-25.

Tabelle XV-26.

Tabelle XV-27.

Tabelle XV-28.

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Tabelle XV-31.

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Tabelle XV-33.

Tabelle XV-34.

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Tabelle XV-39.

Tabelle XV-40.

Tabelle XV-41.

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Tabelle XV-43.

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Tabelle XV-48.

Tabelle XV-49.

Tabelle XV-50.

Tabelle XVI-1.

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Tabelle XVI-8.

Tabelle XVI-9.

Tabelle XVI-10.

Tabelle XVI-11.

Tabelle XVI-12.

Tabelle XVI-13.

Tabelle XVI-14.

Tabelle XVI-15.

Tabelle XVI-16.

Tabelle XVI-17.

Tabelle XVI-18.

Tabelle XVI-19.

Tabelle XVI-20.

Tabelle XVI-21.

Tabelle XVI-22.

Tabelle XVI-23.

Tabelle XVI-24.

Tabelle XVI-25.

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Tabelle XVI-28.

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Tabelle XVI-30.

Tabelle XVI-31.

Tabelle XVI-32.

Tabelle XVI-33.

Tabelle XVI-34.

Tabelle XVI-35.

Tabelle XVI-36.

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Tabelle XVI-39.

Tabelle XVI-40.

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Tabelle XVI-43.

Tabelle XVI-44.

Tabelle XVI-45.

Tabelle XVI-46.

Tabelle XVI-47.

Tabelle XVI-48.

Tabelle XVI-49.

Tabelle XVI-50.

Tabelle XVII-1.

Tabelle XVII-2.

Tabelle XVII-3.

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Tabelle XVII-9.

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Tabelle XVII-20.

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Tabelle XVII-39.

Tabelle XVII-40.

Tabelle XVII-41.

Tabelle XVII-42.

Tabelle XVII-43.

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Tabelle XVII-45.

Tabelle XVII-46.

Tabelle XVII-47.

Tabelle XVII-48.

Tabelle XVII-49.

Tabelle XVII-50.

Tabelle XVIII-1.

Tabelle XVIII-2.

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Tabelle XVIII-20.

Tabelle XVIII-21.

Tabelle XVIII-22.

Tabelle XVIII-23.

Tabelle XVIII-24.

Tabelle XVIII-25.

Tabelle XVIII-26.

Tabelle XVIII-27.

Tabelle XVIII-28.

Tabelle XVIII-29.

Tabelle XVIII-30.

Tabelle XVIII-31.

Tabelle XVIII-32.

Tabelle XVIII-33.

Tabelle XVIII-34.

Tabelle XVIII-35.

Tabelle XVIII-36.

Tabelle XVIII-37.

Tabelle XVII-38.

Tabelle XVIII-39.

Tabelle XVIII-40.

Tabelle XVIII-41.

Tabelle XVIII-42.

Tabelle XVIII-43.

Tabelle XVIII-44.

Tabelle XVIII-45.

Tabelle XVIII-46.

Tabelle XVIII-47.

Tabelle XVIII-48.

Tabelle XVIII-49.

Tabelle XVIII-50.

Tabelle XIX-1.

Tabelle XIX-2.

Tabelle XIX-3.

Tabelle XIX-4.

Tabelle XIX-5.

Tabelle XIX-6.

Tabelle XIX-7.

Tabelle XIX-8.

Tabelle XIX-9.

Tabelle XIX-10.

Tabelle XIX-11.

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Tabelle XIX-14.

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Tabelle XIX-20.

Tabelle XIX-21.

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Tabelle XIX-25.

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Tabelle XIX-27.

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Tabelle XIX-29.

Tabelle XIX-30.

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Tabelle XIX-32.

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Tabelle XIX-34.

Tabelle XIX-35.

Tabelle XIX-36.

Tabelle XIX-37.

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Tabelle XIX-39.

Tabelle XIX-40.

Tabelle XIX-41.

Tabelle XIX-42.

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Tabelle XIX-45.

Tabelle XIX-46.

Tabelle XIX-47.

Tabelle XIX-48.

Tabelle XIX-49.

Tabelle XIX-50.

Tabelle XX-1.

Tabelle XX-2.

Tabelle XX-3.

Tabelle XX-4.

Tabelle XX-5.

Tabelle XX-6.

Tabelle XX-7.

Tabelle XX-8.

Tabelle XX-9.

Tabelle XX-10.

Tabelle XX-11.

Tabelle XX-12.

Tabelle XX-13.

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Tabelle XX-15.

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Tabelle XX-18.

Tabelle XX-19.

Tabelle XX-20.

Tabelle XX-21.

Tabelle XX-22.

Tabelle XX-23.

Tabelle XX-24.

Tabelle XX-25.

Tabelle XX-26.

Tabelle XX-27.

Tabelle XX-28.

Tabelle XX-29.

Tabelle XX-30.

Tabelle XX-31.

Tabelle XX-32.

Tabelle XX-33.

Tabelle XX-34.

Tabelle XX-35.

Tabelle XX-36.

Tabelle XX-37.

Tabelle XX-38.

Tabelle XX-39.

Tabelle XX-40.

Tabelle XX-41.

Tabelle XX-42.

Tabelle XX-43.

Tabelle XX-44.

Tabelle XX-45.

Tabelle XX-46.

Tabelle XX-47.

Tabelle XX-48.

Tabelle XX-49.

Tabelle XX-50.

Tabelle XXI-1.

Tabelle XXI-2.

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Tabelle XXI-10.

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Tabelle XXI-18.

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Tabelle XXI-20.

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Tabelle XXI-24.

Tabelle XXI-25.

Tabelle XXI-26.

Tabelle XXI-27.

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Tabelle XXI-30.

Tabelle XXI-31.

Tabelle XXI-32.

Tabelle XXI-33.

Tabelle XXI-34.

Tabelle XXI-35.

Tabelle XXI-36.

Tabelle XXI-37.

Tabelle XXI-38.

Tabelle XXI-39.

Tabelle XXI-40.

Tabelle XXI-41.

Tabelle XXI-42.

Tabelle XXI-43.

Tabelle XXI-44.

Tabelle XXI-45.

Tabelle XXI-46.

Tabelle XXI-47.

Tabelle XXI-48.

Tabelle XXI-49.

Tabelle XXI-50.

Tabelle XXII-1.

Tabelle XXII-2.

Tabelle XXII-3.

Tabelle XXII-4.

Tabelle XXII-5.

Tabelle XXII-6.

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Tabelle XXII-8.

Tabelle XXII-9.

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Tabelle XXII-12.

Tabelle XXII-13.

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Tabelle XXII-23.

Tabelle XXII-24.

Tabelle XXII-25.

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Tabelle XXII-30.

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Tabelle XXII-33.

Tabelle XXII-34.

Tabelle XXII-35.

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Tabelle XXII-38.

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Tabelle XXII-40.

Tabelle XXII-41.

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Tabelle XXII-43.

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Tabelle XXII-45.

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Tabelle XXII-47.

Tabelle XXII-48.

Tabelle XXII-49.

Tabelle XXII-50.

Tabelle XXIII-1.

Tabelle XXIII-2.

Tabelle XXIII-3.

Tabelle XXIII-4.

Tabelle XXIII-5.

Tabelle XXIII-6.

Tabelle XXIII-7

Tabelle XXIII-8.

Tabelle XXIII-9.

Tabelle XXIII-10.

Tabelle XXIII-11.

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Tabelle XXIII-13.

Tabelle XXIII-14.

Tabelle XXIII-15.

Tabelle XXIII-16.

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Tabelle XXIII-20.

Tabelle XXIII-21.

Tabelle XXIII-22.

Tabelle XXIII-23.

Tabelle XXIII-24.

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Tabelle XXIII-30.

Tabelle XXIII-31.

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Tabelle XXIII-34.

Tabelle XXIII-35.

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Tabelle XXIII-38.

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Tabelle XXIII-40.

Tabelle XXIII-41.

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Tabelle XXIII-45.

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Tabelle XXIII-50.

Tabelle XXIV-1.

Tabelle XXIV-2.

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Tabelle XXIV-39.

Tabelle XXIV-40.

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Tabelle XXIV-45.

Tabelle XXIV-46.

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Tabelle XXIV-49.

Tabelle XXIV-50.

Tabelle XXV-1.

Tabelle XXV-2.

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Tabelle XXV-4.

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Tabelle XXXII-43. *R2 und R3b durch (CH2)3 miteinander verbunden, um einen fünfgliedrigen Ring zu bilden.

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DOSIERUNG, VERABREICHUNG UND VERWENDUNG

Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Behandlung gemäß einem der viralen Mittel, die hierin offenbart sind, wobei die Zusammensetzung ein pharmazeutisch unbedenkliches Medium umfasst, das ausgewählt ist aus einem Arzneimittelträger, Träger, Verdünnungsmittel und äquivalentem Medium und einer Verbindung, einschließlich ihrer Salze (Säure- oder Basenadditionssalze), Hydrate, Solvate, und ihre kristallinen Formen können hergestellt werden, gemäß Formel I.

Es ist vorgesehen, dass die Formulierung der sechsten Ausführungsform jede der Verbindungen enthalten kann, die in einem der Gesichtspunkte der ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften Ausführungsform oder den insbesondere in den Tabellen oben genannten oder hierin beispielhaft erläuterten vorgesehen sind, entweder allein oder in Kombination mit einer anderen Verbindung der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer großen Vielfalt an oralen Verabreichungsdosierungsformen und Trägern formuliert sein. Orale Verabreichung kann in der Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Suspensionen erfolgen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksam, wenn sie durch Zäpfchenverabreichung oder andere Verabreichungswege verabreicht werden. Die praktischste Weise der Verabreichung ist im Allgemeinen oral mithilfe eines praktischen täglichen Dosierungsschemas, das gemäß der Schwere der Erkrankung und der Reaktion des Patienten auf die antivirale Medikation angepasst werden kann.

Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen Arzneimittelträgern, Trägern oder Verdünnungsmitteln, können in die Form pharmazeutischer Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen gebracht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitssdosierungsformen können aus herkömmlichen Inhaltsstoffen in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche Wirkstoffverbindungen bestehen, und die Einheitssdosierungsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffes enthalten, die dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich, der eingesetzt werden soll, entspricht. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, nachhaltig freigesetzte Formulierungen oder Flüssigkeiten, wie Suspensionen, Emulsionen oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung; oder in der Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung eingesetzt werden. Eine typische Zubereitung enthält von ungefähr 5% bis ungefähr 95% Wirkstoffverbindung oder -verbindungen (Gew./Gew.). Der Begriff „Zubereitung” oder „Dosierungsform” schließt sowohl feste als auch flüssige Formulierungen der Wirkstoffverbindung ein, und ein Fachmann versteht, dass ein Wirkstoff in unterschiedlichen Zubereitungen vorliegen kann, abhängig von der gewünschten Dosierung und pharmakokinetischen Parametern.

Der Begriff „Arzneimittelträger”, wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Verbindung, die zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird und generell sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist und Arzneimittelträger aufweist, die zur tierärztlichen Verwendung sowie zur pharmazeutischen Verwendung bei Menschen unbedenklich sind. Die Verbindungen dieser Erfindung können allein verabreicht werden, werden jedoch im Allgemeinen in Mischung mit einem oder mehreren geeigneten Arzneimittelträgern, Verdünnungsmitteln oder Trägern verabreicht, die im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die standardgemäße pharmazeutische Paxis ausgewählt sind.

Eine Form eines „pharmazeutisch unbedenklichen Salzes” eines Wirkstoffes kann anfangs auch eine wünschenswerte pharmakokinetische Eigenschaft bei dem Wirkstoff verleihen, die in der Nichtsalzform fehlen würde, und kann sogar die Pharmakodynamik des Wirkstoffes im Bezug auf seine therapeutische Wirkung im Körper positiv beeinflussen. Der Begriff „pharmazeutisch unbedenkliches Salz” einer Verbindung, wie hier verwendet, bedeutet ein Salz, das pharmazeutisch unbedenklich ist und das die gewünschte pharmakologische Wirkung der Stammverbindung besitzt. Zu solchen Salzen gehören: (1) Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Hydrobromsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Glycolsäure, Pyruvinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Salicylsäure, Muconsäure und dergleichen, oder (2) Basenadditionssalze, gebildet mit den Konjugatbasen beliebiger der vorstehend aufgeführten anorganischen Säuren, wobei die Konjugatbasen einen kationischen Bestandteil umfassen, der aus Na+, K+, Mg2+, Ca2+ und NHgR'''4-g+ ausgewählt ist, wobei R''' ein C1-3-Alkyl ist und g eine aus 0, 1, 2, 3 oder 4 ausgewählte Zahl ist. Es sollte sich verstehen, dass alle Bezugnahmen auf pharmazeutisch unbedenkliche Salze Lösungsmitteladditionsformen (Solvate) oder Kristallformen (Polymorphe), wie hierin definiert, des gleichen Säureadditionssalzes einschließen.

Zu Zubereitungen fester Form gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Zäpfchen und dispergierbare Granalien. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsstoffe, Tablettenzersetzungsmittel oder Verkapselungsmaterial wirken können. In Pulvern ist der Träger im Allgemeinen ein fein verteilter Feststoff, der eine Mischung mit dem fein verteilten Wirkbestandteil ist. In Tabletten ist der Wirkbestandteil generell mit dem Träger gemischt, der die notwendige Bindungskapazität in geeigneten Anteilen aufweist und in die gewünschte Form und Größe komprimiert wird. Zu geeigneten Trägern gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzender Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Zubereitungen fester Form können zusätzlich zu dem Wirkbestandteil Farbstoffe, Geschmackstoffe, Stabilisierungsmittel, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.

Flüssige Formulierungen, die ebenfalls zur oralen Verabreichung geeignet sind, gehören flüssige Formulierungen, die Emulsionen, Sirupe, Elixire und wässrige Suspensionen einschließen. Zu diesen gehören Zubereitungen fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen flüssiger Form umgewandelt werden sollen. Emulsionen können in Lösungen, zum Beispiel in wässrigen Propylenglycollösungen, hergestellt werden oder können Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazie, enthalten. Wässrige Suspensionen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkbestandteils in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummistoffen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen gut bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Ein niedrig schmelzender Wachs, wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zunächst geschmolzen und der Wirkbestandteil homogen dispergiert, zum Beispiel durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen und abkühlen und verfestigen gelassen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur vaginalen Verabreichung formuliert werden. Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger enthalten, wie sie im Stand der Technik als geeignet bekannt sind.

Geeignete Formulierungen zusammen mit pharmazeutischen Trägern, Verdünnungsmitteln und Arzneimittelträgern sind in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Auflage, Easton, Pennsylvania, USA, das hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist, beschrieben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Liposomen verkapselt sein, wie jenen, die in den US-Patenten Nr. 6,180,134, 5,192,549, 5,376,380, 6,060,080, 6,132,763 offenbart, die jeweils durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Ein Formulierungsfachmann kann die Formulierungen innerhalb der Lehren der Patentschrift modifizieren, um zahlreiche Formulierungen für einen speziellen Verabreichungsweg bereitzustellen, ohne die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung instabil zu machen oder ihre therapeutische Wirkung zu beeinträchtigen.

Zum Beispiel kann die Modifikation der vorliegenden Verbindungen, um sie in Wasser oder einer anderen Trägersubstanz löslicher zu machen, leicht durch geringfügige Modifikationen (z. B. Salzformulierung), die gut innerhalb der normalen Fachkenntnis liegen, bewerkstelligt werden. Es liegt ebenfalls gut innerhalb der normalen Fachkenntnis, den Verabreichungsweg und das Dosierungsschema einer bestimmten Verbindung zu modifizieren, um die Pharmakokinetik der vorliegenden Verbindungen zu steuern, um einen maximalen Nutzen für Patienten zu erzielen.

Eine siebente Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verwendung der Verbindung gemäß Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands infolge einer Infektion durch eines der folgenden viralen Mittel: Hepatitis-C-Virus, West-Nil-Virus, Gelbfiebervirus, Dengue-Virus, Rhinovirus, Poliovirus, Hepatitis-A-Virus, Virus der bovinen Virusdiarrhoe und Virus der japanischen Enzephalitis.

Der Begriff „Medikament” bedeutet eine Substanz, die in einem Verfahren der Behandlung und/oder Prophylaxe einer bedürftigen Person verwendet wird, wobei die Substanz eine Zusammensetzung, eine Formulierung, eine Dosierungsform und dergleichen, die die Verbindung der Formel I umfasst, aufweist, ohne darauf beschränkt zu sein. Es ist vorgesehen, dass die Verbindung der Verwendung der Verbindung gemäß Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines der hierin offenbarten antiviralen Zustände der siebenten Ausführungsform eine der Verbindungen sein kann, die in einem der Gesichtspunkte der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften Ausführungsform vorgesehen sind, oder die in den Tabellen oben spezifisch genannt oder hierin beispielhaft erläutert sind, entweder allein oder in Kombination mit einer anderen Verbindung der vorliegenden Erfindung. Ein Medikament schließt, ohne darauf beschränkt zu sein, eine der Zusammensetzungen ein, die in der sechsten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vorgesehen sind.

Eine achte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren der Behandlung und/oder Prophylaxe bei einer bedürftigen Person, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung gemäß Formel I an die Person umfasst.

Ein erster Gesichtspunkt der achten Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe bei einer bedürftigen Person, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens zwei oder mehr unterschiedlichen Verbindungen, die innerhalb des Umfangs der Verbindung gemäß Formel I liegen, an die Person umfasst.

Ein zweiter Gesichtspunkt der achten Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe bei einer bedürftigen Person, wobei das Verfahren alternativ oder gleichzeitig das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens zwei Verbindungen, die innerhalb des Umfangs der Verbindung gemäß Formel I liegen, an die Person umfasst.

Es ist beabsichtigt, dass eine bedürftige Person eine ist, die einen Zustand infolge einer Infektion mit einem hierin offenbarten viralen Mittel aufweist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Hepatitis-C-Virus, West-Nil-Virus, Gelbfiebervirus, Dengue-Virus, Rhinovirus, Poliovirus, Hepatitis-A-Virus, Virus der bovinen Virusdiarrhoe oder Virus der japanischen Enzephalitis, Flaviviridae-Viren oder Pestiviren oder Hepaciviren oder ein virales Mittel, das Symptome hervorruft, die beliebigen der vorstehend aufgeführten Viren äquivalent oder damit vergleichbar sind.

Der Begriff „Person” bedeutet ein Säugetier, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Rinder, Schweine, Schafe, Hühner, Puten, Büffel, Lamas, Strauße, Hunde, Katzen und Menschen, vorzugsweise ist die Person ein Mensch. Es ist vorgesehen, dass bei dem Personenbehandlungsverfahren der sechsten Ausführungsform beliebige der Verbindungen verwendet werden können, die in einem der Gesichtspunkte der ersten, zweiten und dritten Ausführungsform vorgesehen sind oder in den Tabellen oben spezifisch genannt sind, entweder allein oder in Kombination mit einer anderen Verbindung der vorliegenden Erfindung.

Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge”, wie hier verwendet, bedeutet eine Menge, die zum Verringern von Symptomen der Erkrankung in einem Individuum erforderlich ist. Die Dosierung wird an die individuellen Erfordernisse in jedem speziellen Fall angepasst. Diese Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren, abhängig von zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, anderen Medikamenten, mit denen der Patient behandelt wird, dem Weg und der Form der Verabreichung und den Vorlieben und der Erfahrung des beteiligten medizinischen Fachmanns. Zur oralen Verabreichung sollte eine tägliche Dosis zwischen ungefähr 0,1 und ungefähr 10 g, einschließlich aller Werte dazwischen, wie 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9 und 9,5, pro Tag bei der Monotherapie und/oder Kombinationstherapie geeignet sein. Eine bevorzugte tägliche Dosis liegt zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 7,5 g pro Tag, mehr bevorzugt 1,5 und ungefähr 6,0 g pro Tag. Generell wird eine Behandlung mit einer großen anfänglichen „Belastungsdosis” begonnen, um den Virus schnell zu reduzieren oder zu beseitigen, gefolgt von einem Senken der Dosis auf ein Niveau, das ausreicht, um ein Wiederauftreten der Infektion zu verhindern. Ein Fachmann der Behandlung hierin beschriebener Erkrankungen ist in der Lage, ohne übermäßiges Experimentieren und auf der Basis von persönlicher Kenntnis, Erfahrung und den Offenbarungen dieser Anmeldung eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für eine gegebene Erkrankung und einen gegebenen Patienten zu ermitteln.

Therapeutische Wirksamkeit kann aus Leberfunktionstests ermittelt werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Proteinspiegel, wie Serumproteine (z. B. Albumin, Gerinnungsfaktoren, alkalische Phosphatase, Aminotransferasen (z. B. Alanintransaminase, Aspartattransaminase), 5'-Nucleosidase, γ-Glutaminyltranspeptidase usw.), Synthese von Bilirubin, Synthese von Cholesterin und Synthese von Gallensäuren; eine Leberstoffwechselfunktion, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Kohlenhydratstoffwechsel, Aminosäure- und Ammoniakstoffwechsel. Alternativ kann die therapeutische Wirksamkeit durch Messen von HCV-RNA überwacht werden. Die Ergebnisse dieser Tests ermöglicht ein Optimieren der Dosis.

Ein dritter Gesichtspunkt der achten Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe bei einer bedürftigen Person, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I und einer therapeutisch wirksamen Menge eines anderen antiviralen Mittels umfasst; wobei die Verabreichung gleichzeitig oder alternativ erfolgt. Es versteht sich, dass die Zeit zwischen alternativer Verabreichung im Bereich zwischen 1–24 Stunden liegen kann, was jeden Unterbereich dazwischen einschließt, einschließlich, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 und 23 Stunden. Zu Beispielen „anderer antiviraler Mittel” gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: HCV-NS3-Proteaseinhibitoren (siehe WO 2008010921, WO 2008010921, EP 1881001, WO 2007015824, WO 2007014925, WO 2007014926, WO 2007014921, WO 2007014920, WO 2007014922, US 2005267018, WO 2005095403, WO 2005037214, WO 2004094452, US 2003187018, WO 200364456, WO 2005028502 und WO 2003006490); HCV-NS5B-Inhibitoren (siehe US 2007275947, US20072759300, WO2007095269, WO 2007092000, WO 2007076034, WO 200702602, US 2005-98125, WO 2006093801, US 2006166964, WO 2006065590, WO 2006065335, US 2006040927, US 2006040890, WO 2006020082, WO 2006012078, WO 2005123087, US 2005154056, US 2004229840, WO 2004065367, WO 2004003138, WO 2004002977, WO 2004002944, WO 2004002940, WO 2004000858, WO 2003105770, WO 2003010141, WO 2002057425, WO 2002057287, WO 2005021568, WO 2004041201, US 20060293306, US 20060194749, US 20060241064, US 6784166, WO 2007088148, WO 2007039142, WO 2005103045, WO 2007039145, WO 2004096210 und WO 2003037895); HCV-NS4-Inhibitoren (siehe WO 2007070556 und WO 2005067900); HCV-NS5a-Inhibitoren (siehe US 2006276511, WO 2006120252, WO 2006120251, WO 2006100310, WO 2006035061); Toll-ähnliche Rezeptoragonisten (siehe WO 2007093901); und andere Inhibitoren (siehe WO 2004035571, WO 2004014852, WO 2004014313, WO 2004009020, WO 2003101993, WO 2000006529).

Ein vierter Gesichtspunkt der achten Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Behandlung bei einer bedürftigen Person, wobei das Verfahren alternativ oder gleichzeitig das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I und eines anderen antiviralen Mittels an die Person umfasst. Es versteht sich, dass die Zeit zwischen alternativer Verabreichung im Bereich zwischen 1–24 Stunden liegen kann, was jeden Unterbereich dazwischen einschließt, einschließlich, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 und 23 Stunden.

Ein fünfter Gesichtspunkt der achten Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe bei einer bedürftigen Person, wobei das Verfahren das Verabreichen mindestens einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I und einer therapeutisch wirksamen Menge eines anderen antiviralen Mittels umfasst; wobei die Verabreichung gleichzeitig oder alternativ erfolgt. Es versteht sich, dass die Zeit zwischen alternativer Verabreichung im Bereich zwischen 1–24 Stunden liegen kann, was jeden Unterbereich dazwischen einschließt, einschließlich, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 und 23 Stunden.

Ein sechster Gesichtspunkt der achten Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Behandlung bei einer bedürftigen Person, wobei das Verfahren alternativ oder gleichzeitig das Verabreichen mindestens einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I und eines anderen antiviralen Mittels an die Person umfasst. Es versteht sich, dass die Zeit zwischen alternativer Verabreichung im Bereich zwischen 1–24 Stunden liegen kann, was jeden Unterbereich dazwischen einschließt, einschließlich, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 und 23 Stunden.

Es ist vorgesehen, dass das andere antivirale Mittel, ohne darauf beschränkt zu sein, Interferon-α, Interferon-β, pegyliertes Interferon-α, Ribavirin, Levovirin, Viramidin, einen anderen Nucleosid-HCV-Polymeraseinhibitor, einen HCV-Nichtnucleoside-Polymeraseinhibitor, einen HCV-Proteaseinhibitor, einen HCV-Helicaseinhibitor oder einen HCV-Fusionshemmer. Wenn die Wirkstoffverbindung oder ihr Derivat oder Salz in Kombination mit einem anderen antiviralen Mittel verabreicht werden, kann die Wirkung über die der Stammverbindung erhöht werden. Wenn die Behandlung eine Kombinationstherapie ist, kann eine solche Verabreichung gleichzeitig oder aufeinander folgend im Bezug auf die der Nucleosidderivate erfolgen. „Gleichzeitige Verabreichung”, wie hier verwendet, schließt somit eine Verabreichung der Mittel zur selben Zeit oder zu unterschiedlichen Uhrzeiten ein. Eine Verabreichung von zwei oder mehr Mitteln zur selben Zeit kann durch eine einzelne Formulierung erreicht werden, die zwei oder mehr Wirkstoffe enthält, oder durch im Wesentlichen gleichzeitige Verabreichung von zwei oder mehr Dosierungsformen mit einem einzelnen Wirkstoff.

Es versteht sich, dass Bezugnahmen hierin auf Behandlung sich auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung vorhandener Zustande ausweiten. Außerdem schließt der Begriff „Behandlung” einer HCV-Infektion, wie hier verwendet, auch die Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung oder eines Zustands im Zusammenhang mit oder vermittelt durch eine HCV-Infektion oder die klinischen Symptome davon ein.

HERSTELLUNGSVERFAHREN

Eine neunte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel I, das das Umsetzen einer geeignet substituierten Phosphochloridat-Verbindung 4 mit einem Nucleosidanalog 5 umfasst, wobei die Substituenten R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, X, Y, R6 und Base ihre Bedeutungen wie in der ausführlichen Beschreibung der Erfindung offenbart aufweisen und X' eine Abgangsgruppe ist, wie Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat, Trifluoracetat, Trifluorsulfonat, Pentafluorphenoxid, p-NO2-Phenoxid oder andere gebräuchliche Abgangsgruppen, wie in Advanced Organic Chemistry von March, vierte Auflage, offenbart. Abgangsgruppen und Verfahren, die verwendet werden können, um die Bildung eines Phosphoramidat-Nucleosid-Konjugats zu bewirken, sind in US 20060142238 und WO 2007095269 zu finden. Vorzugsweise ist die Abgangsgruppe Cl.

Diese Reaktion wird in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder sowohl Tetrahydrofuran als auch Dioxan oder einem funktionellen äquivalent davon, wobei Tetrahydrofuran das bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Reaktion wird in der Regel in einem Temperaturbereich von –78°C bis 40°C initiiert, wobei die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur liegt. Das Nucleosid wird zunächst mit einer Base (5 bis 12 Äquivalente), wie N-Methylimidazol, Collidin, Pyridin, 2,6-Lutidin, 2,6-'Bu-Pyridin usw., einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin usw., odereinem Alkyl-Grignard-Reagens, wie tBuMgCl, tBuMgBr, MeMgCl, MeMgBr usw., gerührt. Das Phosphorchloridat (3–10 Äquivalente) wird in dem Reaktionslösungsmittel gelöst und zu der Mischung von dem Nucleosid und der Base gegeben. Die Reaktion wird dann über einen Zeitraum bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 40°C für einen Zeitraum von 30 min bis 24 h gerührt, wobei die bevorzugte Reaktionstemperatur Raumtemperatur und Zeit 24 h beträgt. Das Lösungsmittel wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt, und das Produkt wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt.

Eine zehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Produkt, das durch ein Verfahren erhalten wird, das das Umsetzen einer geeignet substituierten Phosphochloridat-Verbindung 4 mit einem Nucleosidanalog 5 umfasst, wobei die Substituenten R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, X, Y, R6, X und die Base ihre Bedeutungen wie in der ausführlichen Beschreibung der Erfindung offenbart aufweisen.

Diese Reaktion kann in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder einer Mischung von Tetrahydrofuran und Dioxan durchgeführt werden, wobei Tetrahydrofuran das bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Reaktion wird in der Regel in einem Temperaturbereich von –78°C bis 40°C initiiert, wobei die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur liegt. Das Nucleosid wird zunächst mit einer Base (5 bis 12 Äquivalente), wie N-Methylimidazol, einer tertiären Aminbase oder t-Butylmagnesiumchlorid gerührt. Ein Phosphorchloridat (3–10 Äquivalente (oder eine geeignete „Phosphor-(Abgangsgruppe)-Verbindung”)) wird in dem Reaktionslösungsmittel gelöst und zu der Mischung des Nucleosids und der Base gegeben. Die Reaktion wird dann über einen Zeitraum bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 40°C für einen Zeitraum von 30 min bis 24 h gerührt, wobei die bevorzugte Reaktionstemperatur Raumtemperatur und Zeit 24 h beträgt. Das Lösungsmittel wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt, und das Produkt wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt.

Verbindungen und Herstellung

Phosphoramidat-Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Kondensation eines Nucleosidanalogs 5 mit einer geeignet substituierten Phosphochloridat-Verbindung 4 hergestellt werden (Schema 1). Das Nucleosidanalog wird durch herkömmliche Vorgehensweisen hergestellt, die in einer der veröffentlichten US-Anmeldungen Nr. 2005/0009737, 2006/0199783, 2006/0122146 und 2007/0197463, die jeweils in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme eingeschlossen sind, offenbart sind.

Offenbarte 1H-NMR-Werte wurden mit einem Varian-AS-400-Instrument ermittelt. Massenspektraldaten wurden entweder mithilfe eines Micromass-Quattromicro API oder einem Waters Acquity erhalten.

Somit kann, lediglich als Beispiel, ein geeignet substituiertes Phenol mit Phosphoroxychlorid (1) umgesetzt werden, um ein Aryloxyphosphordichloridat 2 (siehe Beispiel 1) zu erhalten, das nachfolgend mit einem Säureadditionssalz eines α-Aminosäureesters in Gegenwart von TEA behandelt wird, um ein Aryloxyphosphorchloridat 4 zu ergeben. Dieses Arylalkoxyaminosäurephosphoramidat wird mit dem Nucleosidanalog umgesetzt, um das Produkt I bereitzustellen (Vorgehensweise siehe z. B. C. McGuigan et al., Antiviral Res. 1992, 17: 311–321; D. Curley et al., Antiviral Res. 1990, 14: 345–356; McGuigan et al., Antiviral Chem. Chemother 1990, 1(2): 107–113). Schema 1

Die Herstellung von Nucleosidphosphoramidaten erfordert das Umsetzen eines geeignet substituierten Phosphochloridats mit einem Nucleosid, das eine frei 5'-Hydroxyleinheit enthält. Wenn nur eine Hydroxylgruppe vorhanden ist, schreitet die Herstellung des Phosphoramidats in der Regel gleichmäßig voran, wenn das Phosphochloridat mit dem gewünschten Nucleosid umgesetzt wird. Wenn das Nucleosid mehr als eine freie Hydroxylgruppe enthält, könnte die Herstellung des geeignet geschützten Nucleosids erforderlich sein. Silyl, Acetonid oder andere im Stand der Technik bekannte AlkoholsSchutzgruppen könnten zum Schutz der Zuckereinheit berechtigt sein. Zum Schutz der Nucleosidbase kann das Schützen einer freien Aminogruppe eine Amidinschutzstrategie erfordern.

Kondensation des Phosphochloridats kann am ungeschützten Nucleosid erfolgen. Da die 5'-OH-Gruppe eines Nucleosids viel weniger gehindert wird als die 3'-OH-Gruppe, ist eine selektive Phosphoramidierung unter sorgsam gesteuerten Bedingungen möglich. Nach der Kondensation, um ein geschütztes Phosphoramidatnucleosid zu bilden, kann ein Entschützen zum Erhalten des freien Phosphoramidatnucleosids mithilfe von Standardprotokollen für Nucleinsäurechemie durchgeführt werden. In vielen Fällen wird das gewünschte Produkt mithilfe von Säulenchromatographie auf Kieselgel problemlos von dem Ausgangsmaterial getrennt. Das Syntheseschema ist in Schema 1 zusammengefasst.

Ein weiteres Verständnis der offenbarten Ausführungsformen wird durch Betrachtung der folgenden Beispiele verständlich, die nur veranschaulichend sein sollen und nicht die offenbarte Erfindung beschränken sollen. Beispiel 1Allgemeine Vorgehensweise zur Herstellung von Phosphordichloridaten

Eine Lösung von dem geeigneten Phenol R1-OH (1 äq.) und Triethylamin (1 äq.) in wasserfreiem Ether wurde über einen Zeitraum von 3 Stunden unter Stickstoff tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Phosphoryltrichlorid 1 (1 äq.) bei 0°C gegeben. Dann wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht, und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Das Triethylaminsalz wurde mit Saugfiltration schnell entfernt, und das Filtrat wurde in vacuo zur Tropckenheit konzentriert, um 2 als Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Beispiel 2Allgemeine Vorgehensweise zur Herstellung von Phosphorchloridaten

Eine Lösung von Triethylamin (2 äq.) in wasserfreiem Dichlormethan wurde unter kräftigem Rühren bei –78°C über einen Zeitraum von 30 bis 120 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von Aryloxyphosphodichloridat 2 (1 äq.) und dem geeigneten Aminoester 3 (1 äq.) in wasserfreiem Dichlormethan gegeben. Dann konnte die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur ansteigen, und es wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylether gewaschen und gefiltert, das Filtrat wurde bei verringertem Druck getrocknet, um 4 zu ergeben. Beispiel 3Allgemeine Vorgehensweisen für Nucleosidphosphoramidatderivate

Eine Lösung des geeigneten Phosphorchloridats 4 (6,5 Äquivalente) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wurde unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Nucleosid 5 (1 Äquivalent) und N-Methylimidazol (8 Äquivalente) in wasserfreiem THF gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie und/oder präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, um I zu ergeben. Beispiel 4Herstellung von 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin

2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin (1,0 g, 1 äq. ) (Clark, J., et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 5504–5508) wurde in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und in vacuo zur Trockenheit konzentriert. Der resultierende Sirup wurde in 20 ml wasserfreiem Pyridin unter Stickstoff gelöst und unter Rühren auf 0°C abgekühlt. Die braune Lösung wurde über 10 min tropfenweise mit Benzoylchlorid (1,63 g, 3 äq.) behandelt. Das Eisbad wurde entfernt, und es wurde für 1,5 h weiter gerührt, wobei Dünnschichtchromatographie (TLC) kein verbleibendes Ausgangsmaterial zeigte. Die Mischung wurde durch Zugabe von Wasser (0,5 ml) gequencht und zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan (DCM) gelöst und mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung und H2O gewaschen. Die organische Phase wurde über NaSO4 getrocknet und gefiltert, zur Trockenheit konzentriert, um N4,3',5'-Tribenzoyl-2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin zu ergeben (2,0 g, Ausbeute: 91%).

N4,3',5'-Tribenzoyl-2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin (2,0 g, 1 äq.) wurde in 80% wässrigem AcOH über Nacht unter Rückflusskühlung erwärmt. Nach Abkühlen und Stehenlassen bei Raumtemperatur (15°C) war der Großteil des Produkts ausgefällt und wurde dann durch einen gesinterten Trichter gefiltert. Weißer Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und zusammen mit Toluol verdampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Filtrat wurde konzentriert und zusammen mit Toluol verdampft, um zusätzliches Produkt zu ergeben, das mit Wasser gewaschen wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Ein Kombinieren der zwei Chargen weißen Feststoffes ergab 1,50 g 3',5'-Dibenzoyl-2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin (Ausbeute: 91%).

Zu einer Lösung von 3',5'-Dibenzoyl-2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin (1,5 g, 1 äq.) in MeOH (10 ml) wurde eine Lösung von gesättigtem Ammoniak in MeOH (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nachdem das Reaktionsgemisch für weitere 18 Stunden gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck verdampft, um den Rückstand zu ergeben, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde, um reine Verbindung 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin (500 mg, Ausbeute: 60%) zu ergeben. Beispiel 5Herstellung von 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxy-alanylphosphat)

Phenylmethoxyalaninylphosphorchloridat (1 g, 6,5 äq.), gelöst in 3 ml THF, wurde unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin (0,15 g, l äq.) und N-Methylimidazol (0,3 g, 8 äq.) in 3 ml THF gegeben, dann wurde die Reaktion über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch reduzierten Druck entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde in Methanol gelöst, das durch präp-HPLC auf einer YMC-Säule von 25 × 30 × 2 mm unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gradientenelutionsfließmittels gereinigt wurde. Das Acetonitril und Wasser wurden unter reduziertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (50,1 mg, 15,6%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,20-1,27 (m, 6H), 3,58 (d, J = 16,0 Hz, 3H), 3,75-3,92 (m, 2H), 4,015-4,379 (m, 2H), 5,54 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 5,83-5,91 (m, 1H), 6,00-6,16 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,35 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 11,52 (s, 1H); MS, m/e 502 (M+1)+. Beispiel 6Herstellung von 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat)

Phenylmethoxy-valylphosphorchloridat (0,6 g, 3,6 äq.), das in 3 ml THF gelöst war, wurde unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin (0,15 g, 1 äq.) und N-Methylimidazol (0,44 g, 9 äq.) in 3 ml THF gegeben, dann wurde die Reaktion über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch reduzierten Druck entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde in Methanol gelöst, das durch präp-HPLC auf einer YMC-Säule von 25 × 30 × 2 mm unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gradientenelutionsfließmittels gereinigt wurde. Das Acetonitril und Wasser wurden unter reduziertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (60 mg, 20%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,74-0,847 (m, 6H), 1,20-1,28 (m, 3H), 1,89-1,92 (m, 1H), 3,50-3,54 (m, 1H), 3,58 (d, J = 10,4 Hz, 3H), 3,72-3,95 (m, 1H), 4,03-4,05 (m, 1H), 4,23-4,43 (m, 2H), 5,56 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 5,85-5,92 (m, 1H), 6,01-6,07 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,55-7,60 (m, 1H), 11,52 (s, 1H); MS, m/e 530 (M+1)+. Beispiel 7Herstellung von 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat)

4-Bromphenylmethoxy-valylphosphorochloridat (1 g, 3,4 äq.), das in 3 ml THF gelöst war, wurde unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin (0,2 g, 1 äq.) und N-Methylimidazol (0,35 g, 6 äq.) in 3 ml THF gegeben, dann wurde die Reaktion über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch reduzierten Druck entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde in Methanol gelöst, das durch präp-HPLC auf einer YMC-Säule von 25 × 30 × 2 mm unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gradientenelutionsfließmittels gereinigt wurde. Das Acetonitril und Wasser wurden unter reduziertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (120 mg, 26%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,72-0,82 (m, 6H), 1,19-1,26 (m, 3H), 1,86-1,92 (m, 1H), 3,48-3,50 (m, 1H), 3,56 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 3,72-3,89 (m, 1H), 3,96-4,03 (m, 1H), 4,22-4,37 (m, 2H), 5,54-5,60 (m, 1H), 5,85-5,91 (m, 1H), 5,98-6,13 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49-7,56 (m, 3H), 11,53 (s, 1H); MS, m/e 608 (M+1)+. Beispiel 8Herstellung von 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-alanylphosphat)

4-Bromphenylmethoxy-alanylphosphorchloridat (0,6 g, 5 äq.), das in 3 ml THF gelöst war, wurde unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin (0,15 g, 1 äq.) und N-Methylimidazol (0,3 g, 7,8 äq.) in 3 ml THF gegeben, dann wurde die Reaktion über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch reduzierten Druck entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde in Methanol gelöst, das durch präp-HPLC auf einer YMC-Säule von 25 × 30 × 2 mm unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gradientenelutionsfließmittels gereinigt wurde. Das Acetonitril und Wasser wurden unter reduziertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (40 mg, 12%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,20-1,26 (m, 6H), 3,57 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 3,84 (s, 1H), 3,97-4,03 (m, 1H), 4,21-4,25 (m, 1H), 4,33-4,37 (m, 2H), 5,54-5,60 (m, 1H), 5,83-5,89 (m, 1H), 5,98-6,19 (m, 1H), 7,16 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 7,52-7,57 (m, 3H), 11,52 (s, 1H); MS, m/e 580(M+1)+. Beispiel 9Herstellung von N4-(N,N-Dimethylformamidinyl)-2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin

2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin (500 mg, 1,9 mmol) wurde mit Dimethylformamiddimethylacetal in DMF (10 ml) gerührt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Lösungsmittelentfernung wurde das Rohprodukt ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet. Beispiel 10Herstellung von 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxyalanylphosphat)

Phenylmethoxyalaninylphosphorchloridat (0,6 g, 6 äq.), das in 3 ml THF gelöst war, wurde unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zu einer Mischung von N4-(N,N-Dimethylformamidinyl)-2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin (0,15 g, 1 äq.) und N-Methylimidazol (0,3 g, 7,8 äq.) in 3 ml THF gegeben, dann wurde die Reaktion über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch reduzierten Druck entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde in Methanol gelöst, das durch präp-HPLC auf einer YMC-Säule von 25 × 30 × 2 mm unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gradientenelutionsfließmittels gereinigt wurde. Das Acetonitril und Wasser wurden unter reduziertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (62 mg, 20,6%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,16 (d, J = 23,2 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,56 (S, 3H), 3,69-3,75 (d, J = 25,6 Hz, 1H), 3,82-3,86 (m, 1H), 3,96-3,98 (m, 1H), 4,21-4,34 (m, 2H), 5,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,75-5,77 (m, 1H), 6,07-6,16 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 3H), 7,2 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H); MS, m/e 501(M+1)+. Beispiel 11Herstellung von 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat)

4-Bromphenylmethoxy-valylphosphorchloridat (1,0 g, 3,4 äq.), das in 3 ml THF gelöst war, wurde unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zu einer Mischung von N4-(N,N-Dimethylformamidinyl)-2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin (0,2 g,1 äq.) und N-Methylimidazol (0,35 g, 6 äq.) in 3 ml THF gegeben, dann wurde die Reaktion über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch reduzierten Druck entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde in Methanol gelöst, das durch präp-HPLC auf einer YMC-Säule von 25 × 30 × 2 mm unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gradientenelutionsfließmittels gereinigt wurde. Das Acetonitril und Wasser wurden unter reduziertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (59 mg, 13%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,74-0,83 (m, 6H), 1,12-1,20 (m, 3H), 1,89-1,92 (m, 1H), 3,49-3,51 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,59-3,68 (m, 1H), 3,72-.383 (m, 1H), 4,21-4,39 (m, 2H), 5,70-5,72 (m, 1H), 5,76-5,83 (m, 1H), 6,04-6,16 (m, 1H), 7,15 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,46-7,55 (m, 1H), 7,56 (d, J = 4,4 Hz, 2H) ; MS, m/e 607 (M+1)+. Beispiel 12Herstellung von 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat)

Phenylmethoxy-valylphosphorchloridat (0,6 g, 6 äq.), das in 3 ml THF gelöst war, wurde unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zu einer Mischung von N4-(N,N-Dimethylformamidinyl)-2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin (0,15 g,1 äq.) und N-Methylimidazol (0,3 g, 7,8 äq.) in 3 ml THF gegeben, dann wurde die Reaktion über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde in Methanol gelöst, durch präp-HPLC auf einer YMC-Säule von 25 × 30 × 2 mm unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gradientenelutionsfließmittels gereinigt. Das Acetonitril und Wasser wurden unter reduziertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (86 mg, 42,9%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,72-0,80 (m, 6H), 1,09-1,18 (m, 3H), 1,87-1,92 (m, 1H), 3,47-3,51 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,71-3,75 (m, 1H), 3,97 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 4,22-4,37 (m, 2H), 5,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,76-5,84 (m, 1H), 6,01-6,15 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 3H), 7,27 (s, 2H), 7,34 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,46-7,50 (m, 1H); MS, m/e 529 (M+1)+.

BEISPIELE

Die Beispielnummern 13–54 und 56–66 werden mithilfe ähnlicher Vorgehensweisen hergestellt, die für die Beispiele 5–8 beschrieben sind. Die Beispielnummer, Verbindungsidentifikation und NMR/MS-Details sind nachstehend dargestellt:

Das Reinigungsverfahren durch Präp-HPLC:

Rohprodukte wurden in Methanol gelöst. Injektionvolumen dieser Lösungen betrugen 5 ml.

Das System der präparativen HPLC enthielt 2 Sets Gilson-306-Pumpen, einen Gilson-156-UV/Vis-Detektor, einen Gilson-215-Einspritzer & Fraktionsammler mit Unipoint-Steuerungssoftware. Es wurde eine YMC-Säule von 25 × 30 × 2 mm verwendet. Das Fließmittel war Wasser mit HPLC-Reinheit (A) und Acetonitril mit HPLC-Reinheit (B). Fraktionen wurden in 100 × 15 mm Glasröhrchen gesammelt.

Der HPLC-Gradient ist in Tabelle 1 dargestellt. Sobald der Gradient ausgewählt war, wurde Acetonitril-Lösung in das HPLC-System eingespritzt, und dann wurden Fraktionen gemäß UV-Peaks gesammelt. Nach der Trennung wurden Glasröhrchen einem MS-Test unterzogen, um die gewünschten Verbindungen zu sammeln. Die Fraktionen mit Ziel-MS wurden in einem gut gewogenen Kolben kombiniert. Der Großteil des Acetonitrils wurde unter reduziertem Druck entfernt, und die verbleibende Lösung wurde gefriergetrocknet, um die gewünschte Verbindung zu ergeben. Tabelle 1:

Gradient der präparativen HPLCZeit (min)Fließgeschwindigkeit (ml/min)% A% B015901030156040
Herstellung von Beispiel 66Schema

Herstellung von Verbindung (b)

Zu einer Lösung von Verbindung a (1 g, 2,69 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) wurde tropfenweise eine 1M-Lösung von LiAl(OBu-t)3H in THF (2,69 ml, 2, 69 mmol) bei –20°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2–3 h bei der gleichen Temperatur gerührt. EtOAc (100 ml) wurde zugegeben, gefolgt von gesättigter NH4Cl-Lösung (10 ml), und das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert und mit 1N HCl und Wasser gewaschen. Die kombinierte organische Phase wurde verdampft, um 0,8 g Rohverbindung b als transparentes 01 zu ergeben, das direkt für die nächste Reaktion verwendet wurde.

Herstellung von Verbindung (d)

Zu einer Lösung von Verbindung b (0,8 g, 2,1 mmol), Verbindung c (0,45 g, 2,5 mmol) und Ph3P (0,56 g, 2,1 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde DEAD (1,8 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie (Hexane:EtOAc = 3:1) abgetrennt, um die Rohverbindung d zu ergeben (0,8 g). Die Rohverbindung d wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.

Herstellung von Verbindung (e)

Verbindung d (0,8 g, 1,57 mmol) wurde in THF (2 ml) gelöst, und mit Ammoniak gesättigtes THF (5 ml) wurde dann zu dieser Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 90°C erwärmt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung mit Eiswasser auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde auf einer Säule gereinigt, um die Verbindung e (0,75 g) für den nächsten Schritt zu ergeben.

Herstellung von Verbindung (1)

Verbindung e (0,5 g, 1,01 mmol) wurde in Methanol (2 ml) gelöst, und mit Ammoniak gesättigtes Methanol (5 ml) wurde dann zu dieser Lösung gegeben. Die Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde auf einer Säule gereinigt, um die Rohverbindung f (0,15 g) für den nächsten Schritt zu ergeben.

Herstellung von Verbindung (i)

Eine Lösung von Triethylamin (1,07 g, 10,6 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) wurde unter kräftigem Rühren bei –78°C über einen Zeitraum von 2 Stunden tropfenweise zu einer Lösung von Verbindung g (1,16 g, 5,3 mmol) und Verbindung h (1,31 g, 5,3 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach Abschluss der Zugabe wurde die Reaktionstemperatur allmählich auf Raumtemperatur steigen gelassen, und es wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, und wasserfreier Ether 20 ml wurde zugegeben, und das ausgefällte Salz wurde gefiltert, und der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Die kombinierte organische Phase wurde konzentriert, um das farblose Öl von Verbindung i zu ergeben (1,0 g).

Herstellung von Verbindung 66

Zu einer Lösung von Verbindung j (0,1 g, 0,35 mmol), die in 10 ml wasserfreiem THF gelöst und gerührt wurde, wurden 0,4 g NMI gegeben, bis die Lösung klar wurde, dann wurde Verbindung i (0,8 g, 2,89 mmol) in 10 ml THF tropfenweise zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Verbindungsreinheit und Identifikation wurden durch LCMS bestätigt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und es wurde durch Präp-HPLC gereinigt, um 66 zu ergeben (25 mg, Ausbeute: 13,6%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,08 (d, J = 22,8 Hz, 3H), 1,17-1,24 (m, 3H), 3,50-3,52 (m, 3H), 3,78-3,83 (m, 1H), 4,10-4,13 (m, 1H), 4,24-4,44 (m, 2H), 5,85-5,92 (m, 1H), 6,01-6,11 (m, 1H), 6,2,-6,27 (m, 1H), 7,08-7,19 (m, 4H), 7,31-7,38 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,26 (s, 1H); MS, m/e 525 (M+1)+.

Beispielnummern 67–74, nachstehend identifiziert, wurden mithilfe ähnlicher Vorgehensweisen hergestellt, die für Beispiel 66 oben offenbart sind.

Die Beispielnummern 75–80 werden mithilfe ähnlicher Vorgehensweisen hergestellt, die für Beispiel 66 oben offenbart sind.

Beispiel 81

Bestimmte beispielhaft erläuterte Verbindungen aufgrund der Chiralität bei Phosphor wurden als Mischung von Diastereomeren erhalten. Die Diastereomere wurden auf einer Chiralpak-AS-H-Säule (2 × 25 cm) unter überkritischer Fluidchromatographie (Supercritical Fluid Chromatography, SFC)-Konditionen mit 20% Methanol in Kohlendioxid als Lösungsmittel getrennt. Die absolute Stereochemie des P-Chiralzentrums der Diastereromere wurde nicht bestimmt. Jedoch stellt eine chromatographische Auflösung dieser zwei Diastereomere Isomere bereit, die als schnell eluierende und langsam eluierende Isomere gekennzeichnet sind. Einige Beispiele sind nachstehend dargestellt.

VerbindungEC90 (uM)Beispiel 15 (Diastereomermischung)0,86VerbindungEC90 (uM)Schnell bewegtes Isomer von Beispiel 151,35Langsam bewegtes Isomer von Beispiel 150,26Beispiel 39 (Diastereomermischung)0,47Schnell bewegtes Isomer von Beispiel 390,78Langsam bewegtes Isomer von Beispiel 390,02Beispiel 49 (Diastereomermischung)0,126Schnell bewegtes Isomer von Beispiel 490,03Langsam bewegtes Isomer von Beispiel 495,78

Beispiel 82

HCV-Replikon-Assay. HCV-Replikon-RNA enthaltende Huh7-Zellen (Clone A Cells; Apath, LLC, St. Louis, Mo., USA) wurden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (hoher Glucosegehalt), das 10% fetales Rinderserum, 4 mM L-Glutamin und 1 mM Natriumpyruvat, 1× nichtessentielle Aminosäuren und G418 (1.000 μg/ml) enthielt, bei exponentiellem Wachstum gehalten. Antivirale Assays wurden in dem gleichen Medium ohne G418 durchgeführt. Zellen wurden in einer 96-Loch-Titerplatte bei 1.500 Zellen pro Loch angesiedelt, und Testverbindungen wurden sofort nach der Ansiedlung zugegeben. Die Inkubationszeit betrug 4 Tage. Am Ende des Inkubationsschrittes wurde die gesamte zelluläre RNA isoliert (RNeasy 96 Kit; Qiagen). Replikon-RNA und eine interne Kontrolle (TaqMan-rRNA-Kontrollreagenzien; Applied Biosystems) wurden in einem einstufigen Multiplex-RT-PCR-Protokoll verstärkt, wie vom Hersteller empfohlen. Die HCV-Primere und -Sonde wurden mit Primer Express Software (Applied Biosystems) bestimmt und deckten stark konservierte 5'-untranslatierte Region-(UTR-)Sequenzen ab (Sense 5'-AGCCATGGCGTTAGTA(T)GAGTGT-3' und Antisense 5'-TTCCGCAGACCACTATGG-3'; Sonde 5'-FAM-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-TAMRA-3').

Zum Bestimmen der antiviralen Wirksamkeit einer Verbindung wurde der Schwellenwert-RT-PCR-Zyklus der Testverbindung vom durchschnittlichen Schwellenwert-RT-PCR-Zyklus der Nichtmedikamentenkontrolle subtrahiert (ΔCtHCV). Ein ΔCt von 3,3 entspricht einer Reduktion von 1-log 10 (gleich der 90% wirksamen Konzentration [EC90]) in Replikon-RNA-Spiegeln. Die Cytotoxizität der Testverbindung könnte auch durch Berechnen der ΔCtrRNa-Werte ausgedrückt werden. Die ΔΔCt-Spezifitätsparameter könnten dann eingeführt werden (ΔCtHCV – ΔCtrRNA), wobei die HCV-RNA-Spiegel für die rRNA-Spiegel normalisiert werden und an der Nichtmedikamentenkontrolle kalibriert werden.

Der gesamte Inhalt von 60/909,315, eingereicht am 30. März 2007; 60/982,309, eingereicht am 24. Oktober 2007; und 12/053,015, eingereicht am 21. März 2008 ist hiermit durch Bezugnahme in der vorliegenden Anmeldung eingeschlossen, sofern dies erforderlich ist, um die vorliegende Erfindung zu ergänzen und/oder Fehler zu berichtigen. Zudem sind die hierin offenbarten Bezugnahmen auf Patent- und Nichtpatent-Literatur durch Bezugnahme eingeschlossen. Falls die eingeschlossene Patent- und Nichtpatentliteratur einen Begriff enthält, der mit einem Begriff, der entweder in einer der zwei vorläufigen Anmeldungen oder dem vorliegenden Anmeldungstext offenbart ist, im Widerspruch steht, gilt die Bedeutung des Begriffes, die im Text der vorliegenden Anmeldung und den zwei provisorischen Anmeldungen enthalten ist, vorausgesetzt, dass die Gesamtbedeutung des enthaltenen Gegenstands nicht verloren geht.

Die vorliegende Erfindung wird nun im Bezug auf die folgenden Klauseln beschrieben:

  • 1. Verbindung, ihr Stereoisomer, Salz, Hydrat, Solvat oder kristalline Form davon gemäß Formel I: wobei
  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl ist, R3a oder R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, C(O)CR3aR3bNHR1, wobei n 2 bis 4 ist und R1, R3a und R3b;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy, Di(Niederalkyl)-amino oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 substituiert sind;
    die Base eine natürlich vorkommende oder modifizierte Purin- oder Pyrimidinbase gemäß den folgenden Strukturen ist: wobei
    Z N oder CR12 ist;
    R7, R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, wie C≡CH, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind,
    wobei R' ein wahlweise substituiertes Alkyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf ein wahlweise substituiertes C1-20-Alkyl, ein wahlweise substituiertes C1-10-Alkyl, ein wahlweise substituiertes Niederalkyl; ein wahlweise substituiertes Cycloalkyl; ein wahlweise substituiertes Alkinyl von C2-C6, ein wahlweise substituiertes Niederalkenyl von C2-C6 oder wahlweise substituiertes Acyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C(O)-Alkyl, C(O)(C1-20-Alkyl), C(O)(C1-10-Alkyl) oder C(O)(Niederalkyl) ist oder als Alternative im Falle von NR'2 jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2-Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass, wenn die Base der Struktur c entspricht, wobei R11 Wasserstoff ist, R12 nicht: (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) NO2 ist.
  • 2. Verbindung, ihr Stereoisomer, Salz, Hydrat, Solvat oder kristalline Form davon, ausgewählt aus
    5 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxy-alanylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-flu or-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    6 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluo r-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester;
    7 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H- pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester);
    8 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-alanylphosphat(((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2 H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    9 N4-(N,N-Dimethylformamidinyl)-2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin;
    10 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxy-alanylphosphat(((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-oxo-3-Amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydr oxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenyoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    11 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat(2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valyl phosphat((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-oxo-3-amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-pho sphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester);
    12 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Oxo-3-amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydrox y-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester;
    13 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäureethylester;
    14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(naphthalen-1-ylo xy)-phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    15{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-essigsäuremethylester;
    16 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(naphthalen-1-ylo xy)-phosphorylamino]-propionsäuremethylester;
    18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory l}-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester;
    19 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebutylester;
    20 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurebenzylester;
    21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäuremethylester;
    22 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    23 (S)-2-{(3,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    24 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-sek-butylester;
    25 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäureisopropylester;
    26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäurebutylester;
    27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäureethylester;
    28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäureisopropylester;
    29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäureisopropylester;
    31 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebenzylester;
    32 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    33 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosp horylamino}-propionsäureisopropylester;
    34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurebutylester;
    35 (S)-2-{(3,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    36 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    38 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurepentylester;
    39 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    40 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    41 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    42 (S)-2-{{(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosph orylamino}-propionsäurebutylester;
    43 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosp horylamino}-propionsäurebenzylester;
    44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-buttersäuremethylester;
    45 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-4-fluorbenzylester;
    46 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-3-methylbutylester;
    48 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    49 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurecyclohexylester;
    50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebutylester;
    51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäureisopropylester;
    52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebenzylester;
    53 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    54 (S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p hosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurecyclohexylester;
    56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-bromo-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurecyclohexylester;
    57 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-buttersäureisopropylester;
    58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-buttersäurecyclohexylester;
    59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-buttersäurecyclohexylester;
    60 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-buttersäureisopropylester;
    61 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-2,2-difluorethylester;
    62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-2,2,2-trifluor-1-trifluormethylethylester;
    63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-2-fluor-1-fluormethylethylester;
    64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurecyclopropylmethylester;
    65 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-buttersäurecyclopentylester;
    66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Amino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäurem ethylester;
    67 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-hydroxy-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-pr opionsäuremethylester;
    68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Diamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propi onsäuremethylester;
    69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-cyclopentylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphoryla mino}-propionsäuremethylester;
    70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-azetidin-1-yl-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamin o}-propionsäuremethylester;
    71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-diethylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino }-propionsäuremethylester;
    72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-propylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino} -propionsäuremethylester;
    73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-cyclobutylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylam ino}-propionsäuremethylester;
    74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Amino-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-purin-9-yl]-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy}-phenoxy-p hosphorylamino)-propionsäuremethylester;
    75 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-5-(6-(propylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)pho sphorylamino)propanoat;
    76 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(cyclobutylamino)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phospho rylamino)propanoat;
    77 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosph orylamino)propanoat;
    78 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(aziridin-1-yl)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphory lamino)propanoat;
    79 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-5-(6-(piperidin-1-yl)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphor ylamino)propanoat; und
    80 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(azetidin-1-yl)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphory lamino)propanoat.
  • 3. Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prophylaxe gemäß einem der viralen Mittel, die hierin offenbart sind, wobei die Zusammensetzung ein pharmazeutisch unbedenkliches Medium umfasst, das aus einem Arzneimittelträger, Träger, Verdünnungsmittel und äquivalenten Medium und einer Verbindung, ihrem Stereoisomer, Salz, Hydrat, Solvat oder ihrer kristallinen Form davon gemäß Formel I ausgewählt ist: wobei
  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl ist, R3a oder R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, C(O)CR3aR3bNHR1, wobei n 2 bis 4 ist und R1, R3a und R3b;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy, Di(Niederalkyl)-amino oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 substituiert sind;
    die Base eine natürlich vorkommende oder modifizierte Purin- oder Pyrimidinbase gemäß den folgenden Strukturen ist: wobei
    Z N oder CR12 ist;
    R7, R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, wie C≡CH, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind,
    wobei R' ein wahlweise substituiertes Alkyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf ein wahlweise substituiertes C1-20-Alkyl, ein wahlweise substituiertes C1-10-Alkyl, ein wahlweise substituiertes Niederalkyl; ein wahlweise substituiertes Cycloalkyl; ein wahlweise substituiertes Alkinyl von C2-C6, ein wahlweise substituiertes Niederalkenyl von C2-C6 oder wahlweise substituiertes Acyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C(O)-Alkyl, C(O)(C1-20-Alkyl), C(O)(C1-10-Alkyl) oder C(O)(Niederalkyl) ist oder als Alternative im Falle von NR'2 jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2-Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass, wenn die Base der Struktur c entspricht, wobei R11 Wasserstoff ist, R12 nicht: (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist.
  • 4. Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prophylaxe gemäß einem der viralen Mittel, die hierin offenbart sind, wobei die Zusammensetzung ein pharmazeutisch unbedenkliches Medium umfasst, das aus einem Arzneimittelträger, Träger, Verdünnungsmittel und äquivalenten Medium und einer Verbindung, ihrem Stereoisomer, Salz, Hydrat, Solvat oder ihrer kristallinen Form davon ausgewählt ist, ausgewählt aus
    5 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxyalanylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluo r-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    6 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat(((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-flu or-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester;
    7 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H- pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester);
    8 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-alanylphosphat(((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2 H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    9 N4-(N,N-Dimethylformamidinyl)-2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin;
    10 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxy-alanylphosphat((((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-oxo-3-Amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hyd roxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenyoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    11 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat(2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valyl phosphat((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-oxo-3-amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy-phos phorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester);
    12 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Oxo-3-amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydrox y-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester;
    13 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäureethylester;
    14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(naphthalen-1-ylo xy)-phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino }-essigsäuremethylester;
    16 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(naphthalen-1-ylo xy)-phosphorylamino]-propionsäuremethylester;
    18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory l}-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester;
    19 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurebutylester;
    20 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurebenzylester;
    21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäuremethylester;
    22 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    23 (S)-2-{(3,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    24 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-sek-butylester;
    25 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäureisopropylester;
    26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäurebutylester;
    27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäureethylester;
    28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäureisopropylester;
    29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäureisopropylester;
    31 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebenzylester;
    32 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    33 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosp horylamino}-propionsäureisopropylester;
    34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurebutylester;
    35 (S)-2-{(3,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    36 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    38 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurepentylester;
    39 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    40 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    41 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosph orylamino}-propionsäurebutylester;
    43 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosp horylamino}-propionsäurebenzylester;
    44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-buttersäuremethylester;
    45 (S)-2-{{(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-4-fluorbenzylester;
    46 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    47 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-3-methylbutylester;
    48 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    49 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurecyclohexylester;
    50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebutylester;
    51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäureisopropylester;
    52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebenzylester;
    53 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    54 (S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p hosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurecyclohexylester;
    56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-bromo-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurecyclohexylester;
    57 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-buttersäureisopropylester;
    58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-buttersäurecyclohexylester;
    59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3 -hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy)-phosphorylamino]-buttersäurecyclohexylester;
    60 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-buttersäureisopropylester;
    61 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-2,2-difluorethylester;
    62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-2,2,2-trifluor-1-trifluormethylethylester;
    63 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-2-fluor-1-fluormethylethylester;
    64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurecyclopropylmethylester;
    65 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-buttersäurecyclopentylester;
    66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Amino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäurem ethylester;
    67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-hydroxy-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-pro pionsäuremethylester;
    68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Diamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propi onsäuremethylester;
    69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-cyclopentylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphoryla mino}-propionsäuremethylester;
    70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-azetidin-1-yl-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamin o}-propionsäuremethylester;
    71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-diethylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino }-propionsäuremethylester;
    72 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-propylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino }-propionsäuremethylester;
    73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-cyclobutylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylam ino}-propionsäuremethylester;
    74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Amino-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-purin-9-yl]-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy}-phenoxy-ph osphorylamino)-propionsäuremethylester;
    75 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-5-(6-(propylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryla mino)propanoat;
    76 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(cyclobutylamino)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phospho rylamino)propanoat;
    77 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosph orylamino)propanoat;
    78 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(aziridin-1-yl)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphory lamino)propanoat;
    79 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-5-(6-(piperidin-1-yl)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphor ylamino)propanoat; und
    80 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(azetidin-1-yl)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphory lamino)propanoat.
  • 5. Verwendung der Verbindung gemäß Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands infolge einer Infektion mit einem Hepatitis-C-Virus, West-Nil-Virus, Gelbfiebervirus, Dengue-Virus, Rhinovirus, Poliovirus, Hepatitis-A-Virus, Erreger der bovinen Virusdiarrhoe oder Virus der japanischen Enzephalitis. wobei die Verbindung, ihr Stereoisomer, Salz, Hydrat, Solvat oder ihre kristalline Form davon der Formel I entsprechen: wobei
  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl ist, R3a oder R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, C(O)CR3aR3bNHR1, wobei n 2 bis 4 ist und R1, R3a und R3b;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)cCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3 -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy, Di(Niederalkyl)-amino oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 substituiert sind;
    die Base eine natürlich vorkommende oder modifizierte Purin- oder Pyrimidinbase gemäß den folgenden Strukturen ist: wobei
    Z N oder CR12 ist;
    R7, R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, wie C≡CH, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind,
    wobei R' ein wahlweise substituiertes Alkyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf ein wahlweise substituiertes C1-20-Alkyl, ein wahlweise substituiertes C1-10-Alkyl, ein wahlweise substituiertes Niederalkyl; ein wahlweise substituiertes Cycloalkyl; ein wahlweise substituiertes Alkinyl von C2-C6, ein wahlweise substituiertes Niederalkenyl von C2-C6 oder wahlweise substituiertes Acyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C(O)-Alkyl, C(O)(C1-20-Alkyl), C(O)(C1-10-Alkyl) oder C(O)(Niederalkyl) ist oder als Alternative im Falle von NR'2 jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2-Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass, wenn die Base der Struktur c entspricht, wobei R11 Wasserstoff ist, R12 nicht: (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist.
  • 6. Verwendung von
    einer Verbindung, ihrem Stereoisomer, Salz, Hydrat, Solvat oder ihrer kristallinen Form davon, ausgewählt aus
    5 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxy-alanylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-flu or-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    6 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat(((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-flu or-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester;
    7 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H- pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester);
    8 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-alanylphosphat(((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2 H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    9 N4-(N,N-Dimethylformamidinyl)-2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin;
    10 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxy-alanylphosphat(((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-oxo-3-Amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydr oxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenyoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    11 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat(2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valyl phosphat((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-oxo-3-amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-pho sphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester);
    12 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat(((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Oxo-3-amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydro xy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester;
    13 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäureethylester;
    14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(naphthalen-1-ylo xy)-phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino }-essigsäuremethylester;
    16 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(naphthalen-1-ylo xy)-phosphorylamino]-propionsäuremethylester;
    18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory l}-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester;
    19 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurebutylester;
    20 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-DioXo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurebenzylester;
    21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäuremethylester;
    22 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    23 (S)-2-{(3,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3 ‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    24 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-sek-butylester;
    25 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäureisopropylester;
    26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäurebutylester;
    27 (S)-2-[{(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -pho sphorylamino]-propionsäureethylester;
    28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäureisopropylester;
    29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäureisopropylester;
    31 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebenzylester;
    32 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    33 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosp horylamino}-propionsäureisopropylester;
    34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurebutylester;
    35 (S)-2-{(3,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    36 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    38 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin- 1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäurepentylester;
    39 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    40 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    41 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    42 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosp horylamino}-propionsäurebutylester;
    43 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosp horylamino}-propionsäurebenzylester;
    44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-buttersäuremethylester;
    45 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-4-fluorbenzylester;
    46 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    47 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-3-methylbutylester;
    48 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    49 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurecyclohexylester;
    50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebutylester;
    51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäureisopropylester;
    52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebenzylester;
    53 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    54 (S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p hosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurecyclohexylester;
    56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3 -hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-bromo-phenoxy)-phosphorylamino]-propionsäurecyclohexylester;
    57 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-buttersäureisopropylester;
    58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-buttersäurecyclohexylester;
    59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3 -hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy)-phosphorylamino]-buttersäurecyclohexylester;
    60 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-buttersäureisopropylester;
    61 (S)-2-{{(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-2,2-difluorethylester;
    62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-2,2,2-trifluor-1-trifluormethylethylester;
    63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-2-fluor-1-fluormethylethylester;
    64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurecyclopropylmethylester;
    65 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-buttersäurecyclopentylester;
    66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Amino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäurem ethylester;
    67 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-hydroxy-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-pr opionsäuremethylester;
    68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Diamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propi onsäuremethylester;
    69 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-cyclopentylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphoryl amino}-propionsäuremethylester;
    70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-azetidin-1-yl-purin-9-yl)-4-fluor-3 -hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-diethylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino }-propionsäuremethylester;
    72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-propylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino} -propionsäuremethylester;
    73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-cyclobutylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylam ino}-propionsäuremethylester;
    74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Amino-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-purin-9-yl]-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy}-phenoxy-ph osphorylamino)-propionsäuremethylester;
    75 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-5-(6-(propylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryla mino)propanoat;
    76 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(cyclobutylamino)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phospho rylamino)propanoat;
    77 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R, 5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)pho sphorylamino)propanoat;
    78 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(aziridin-1-yl)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphory lamino)propanoat;
    79 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-5-(6-(piperidin-1-yl)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphor ylamino)propanoat; und
    80 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(azetidin-1-yl)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphory lamino)propanoat
    bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands infolge einer Infektion mit einem Hepatitis-C-Virus, West-Nil-Virus, Gelbfiebervirus, Dengue-Virus, Rhinovirus, Poliovirus, Hepatitis-Virus, Erreger der bovinen Virusdiarrhoe oder Virus der japanischen Enzephalitis.
  • 7. Verfahren zur Behandlung bei einer behandlungsbedürftigen Person bzw. einem behandlungsbedürftigen Lebewesen, umfassend:
    Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung gemäß Formel I an die Person;
    wobei die Verbindung oder ihr Stereoisomer, Salz, Hydrat, Solvat oder ihre kristalline Form davon der Formel I entsprechen: wobei
  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl ist, R3a oder R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, C(O)CR3aR3bNHR1, wobei n 2 bis 4 ist und R1, R3a und R3b;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2), sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy, Di(Niederalkyl)-amino oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 substituiert sind;
    die Base eine natürlich vorkommende oder modifizierte Purin- oder Pyrimidinbase gemäß den folgenden Strukturen ist: wobei
    Z N oder CR12 ist;
    R7, R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, wie C≡CH, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R sind,
    wobei R' ein wahlweise substituiertes Alkyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf ein wahlweise substituiertes C1-20-Alkyl, ein wahlweise substituiertes C1-10-Alkyl, ein wahlweise substituiertes Niederalkyl; ein wahlweise substituiertes Cycloalkyl; ein wahlweise substituiertes Alkinyl von C2-C6, ein wahlweise substituiertes Niederalkenyl von C2-C6 oder wahlweise substituiertes Acyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C(O)-Alkyl, C(O)(C1-20-Alkyl), C(O)(C1-10-Alkyl) oder C(O)(Niederalkyl) ist oder als Alternative im Falle von NR'2 jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2-Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass, wenn die Base der Struktur c entspricht, wobei R11 Wasserstoff ist, R12 nicht: (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist.
  • 8. Verfahren zur Behandlung bei einer behandlungsbedürftigen Person bzw. einem behandlungsbedürftigen Lebewesen, umfassend:
    Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von einer Verbindung, ihrem Stereoisomer, Salz, Hydrat, Solvat oder ihrer kristallinen Form davon, ausgewählt aus
    5 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxy-alanylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-flu or-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    6 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluo r-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester;
    7 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H- pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester);
    8 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-alanylphosphat(((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2 H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3 -hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    9 N4-(N,N-Dimethylformamidinyl)-2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin;
    10 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxy-alanylphosphat(((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Oxo-3-Amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydr oxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenyoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    11 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat(2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valyl phosphat((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-oxo-3-amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-pho sphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester);
    12 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Oxo-3-amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydrox y-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester;
    13 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäureethylester;
    14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(naphthalen-1-ylo xy)-phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    15{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-essigsäuremethylester;
    16 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(naphthalen-1-ylo xy)-phosphorylamino]-propionsäuremethylester;
    18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory l}-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester;
    19 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurebutylester;
    20 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebenzylester;
    21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäuremethylester;
    22 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    23 (S)-2-{(3,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    24 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-sek-butylester;
    25 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäureisopropylester;
    26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäurebutylester;
    27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäureethylester;
    28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäureisopropylester;
    29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäureisopropylester;
    31 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebenzylester;
    32 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    33 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-pho sphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurebutylester;
    35 (S)-2-{(3,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    36 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    38 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurepentylester;
    39 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    40 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    41 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    42 ((S)-2-{[(2Rk,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phos phorylamino}-propionsäurebutylester;
    43 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosp horylamino}-propionsäurebenzylester;
    44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3 -hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-buttersäuremethylester;
    45 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-4-fluorbenzylester;
    46 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-pho sphorylamino}-propionsäure-3-methylbutylester;
    48 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    49 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurecyclohexylester;
    50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebutylester;
    51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäureisopropylester;
    52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebenzylester;
    53 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    54 (S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p hosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurecyclohexylester;
    56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-bromo-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurecyclohexylester;
    57 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3 -hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-buttersäureisopropylester;
    58 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-buttersäurecyclohexylester;
    59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3 -hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy)-pho sphorylamino]-buttersäurecyclohexylester;
    60 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-buttersäureisopropylester;
    61 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-2,2-difluorethylester;
    62 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-2,2,2-trifluor-1-trifluormethylethylester;
    63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-2-fluor-1-fluormethylethylester;
    64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurecyclopropylmethylester;
    65 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-buttersäurecyclopentylester;
    66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Amino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäurem ethylester;
    67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-hydroxy-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-pro pionsäuremethylester;
    68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Diamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propi onsäuremethylester;
    69 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-cyclopentylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphoryl amino}-propionsäuremethylester;
    70 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-azetidin-1-yl-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylami no}-propionsäuremethylester;
    71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-diethylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylm ethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-propylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino} -propionsäuremethylester;
    73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-cyclobutylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylam ino}-propionsäuremethylester;
    74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Amino-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-purin-9-yl]-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy}-phenoxy-ph osphorylamino)-propionsäuremethylester;
    75 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-5-(6-(propylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryla mino)propanoat;
    76 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(cyclobutylamino)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phospho rylamino)propanoat;
    77 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosph orylamino)propanoat;
    78 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(aziridin-1-yl)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)pho sphorylamino)propanoat;
    79 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-5-(6-(piperidin-1-yl)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphor ylamino)propanoat; und
    80 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(azetidin-1-yl)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphory lamino)propanoat.
  • 9. Verfahren zum Herstellen von einer Verbindung, ihrem Stereoisomer, Salz, Hydrat, Solvat oder ihrer kristallinen Form davon gemäß Formel I: wobei
  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl ist, R3a oder R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, C(O)CR3aR3bNHR1, wobei n 2 bis 4 ist und R1, R3a und R3b;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3')2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy, Di(Niederalkyl)-amino oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C24-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 substituiert sind;
    die Base eine natürlich vorkommende oder modifizierte Purin- oder Pyrimidinbase gemäß den folgenden Strukturen ist: wobei
    Z N oder CR12 ist;
    R7, R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, wie C≡CH, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind,
    wobei R' ein wahlweise substituiertes Alkyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf ein wahlweise substituiertes C1-20-Alkyl, ein wahlweise substituiertes C1-10-Alkyl, ein wahlweise substituiertes Niederalkyl; ein wahlweise substituiertes Cycloalkyl; ein wahlweise substituiertes Alkinyl von C2-C6, ein wahlweise substituiertes Niederalkenyl von C2-C6 oder wahlweise substituiertes Acyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C(O)-Alkyl, C(O)(C1-20-Alkyl), C(O)(C1-10-Alkyl) oder C(O)(Niederalkyl) ist oder als Alternative im Falle von NR'2 jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2-Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass, wenn die Base der Struktur c entspricht, wobei R11 Wasserstoff ist, R12 nicht: (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist;
    wobei das Verfahren Folgendes umfasst:
    Umsetzen einer substituierten Phosphochloridat-Verbindung 4 mit einem Nucleosidanalog 5
  • 10. Verfahren zum Herstellen von einer Verbindung, ihrem Stereoisomer, Salz, Hydrat, Solvat oder ihrer kristallinen Form davon, ausgewählt aus
    5 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxy-alanylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-flu or-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    6 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluo r-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester;
    7 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H- pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester);
    8 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-alanylphosphat(((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2 H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    9 N4-(N,N-Dimethylformamidinyl)-2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin;
    10 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxy-alanylphosphat(((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-oxo-3-Amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydr oxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenyoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    11 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat(2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valyl phosphat((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-oxo-3-amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-pho sphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester);
    12 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Oxo-3-amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydrox y-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester;
    13 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäureethylester;
    14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(naphthalen-1-ylo xy)-phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino }-essigsäuremethylester;
    16 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(naphthalen-1-ylo xy)-phosphorylamino]-propionsäuremethylester;
    18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory l}-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester;
    19 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurebutylester;
    20 (S)-2-{{(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebenzylester;
    21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäuremethylester;
    22 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    23 (S)-2-{(3,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    24 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-sek-butylester;
    25 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäureisopropylester;
    26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäurebutylester;
    27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäureethylester;
    28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäureisopropylester;
    29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäureisopropylester;
    31 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebenzylester;
    32 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    33 (S)-2-{{(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosph orylamino}-propionsäureisopropylester;
    34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurebutylester;
    35 (S)-2-{(3,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    36 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    38 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurepentylester;
    39 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    40 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    41 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    42 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosp horylamino}-propionsäurebutylester;
    43 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosp horylamino}-propionsäurebenzylester;
    44 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-buttersäuremethylester;
    45 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-4-fluorbenzylester;
    46 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    47 (S)-2-{{(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-3-methylbutylester;
    48 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    49 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurecyclohexylester;
    50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebutylester;
    51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäureisopropylester;
    52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebenzylester;
    53 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    54 (S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p hosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurecyclohexylester;
    56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-bromo-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurecyclohexylester;
    57 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-buttersäureisopropylester;
    58 (S)-2-([(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-buttersäurecyclohexylester;
    59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-buttersäurecyclohexylester;
    60 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-buttersäureisopropylester;
    61 (S)-2-{{(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-2,2-difluorethylester;
    62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-2,2,2-trifluor-1-trifluormethylethylester;
    63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-2-fluor-1-fluormethylethylester;
    64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurecyclopropylmethylester;
    65 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-buttersäurecyclopentylester;
    66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Amino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäurem ethylester;
    67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-hydroxy-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-pro pionsäuremethylester;
    68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Diamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propi onsäuremethylester;
    69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-cyclopentylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphoryla mino}-propionsäuremethylester;
    70 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-azetidin-1-yl-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylami no}-propionsäuremethylester;
    71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-diethylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino }-propionsäuremethylester;
    72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-propylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino} -propionsäuremethylester;
    73 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-cyclobutylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphoryla mino}-propionsäuremethylester;
    74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Amino-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-purin-9-yl]-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy}-phenoxy-ph osphorylamino)-propionsäuremethylester;
    75 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-5-(6-(propylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryla mino)propanoat;
    76 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(cyclobutylamino)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phospho rylamino)propanoat;
    77 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosph orylamino)propanoat;
    78 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(aziridin-1-yl)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphory lamino)propanoat;
    79 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-5-(6-(piperidin-1-yl)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphor ylamino)propanoat; und
    80 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(azetidin-1-yl)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphory lamino)propanoat
    wobei das Verfahren Folgendes umfasst:
    Umsetzen einer substituierten Phosphochloridat-Verbindung 4 mit einem Nucleosidanalog 5
  • 11. Produkt, sein Stereoisomer, Salz, Hydrat, Solvat oder seine kristalline Form davon, hergestellt durch ein Verfahren, umfassend:
    Umsetzen einer substituierten Phosphochloridat-Verbindung 4 mit einem Nucleosidanalog 5 wobei
  • (a) R1 Wasserstoff, n-Alkyl; verzweigtes Alkyl; Cycloalkyl; oder Aryl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl wahlweise mit mindestens einem von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, C1-6-Halogenalkyl, -N(R1')2, C1-6-Acylamino, -NHSO2C1-6-Alkyl, -SO2N(R1')2, COR1'' und -SO2C1-6-Alkyl substituiert ist; (R1' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R1'' -OR' oder -N(R1')2) ist;
  • (b) R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl ist, R3a oder R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, C(O)CR3aR3bNHR1, wobei n 2 bis 4 ist und R1, R3a und R3b;
  • (c) R3a und R3b (i) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)c(NR3)2, C1-6-Hydroxyalkyl, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-Indol-3-yl)methyl, (1H-Imidazol-4-yl)methyl, -(CH2)eCOR3'', Aryl und Aryl-C1-3-alkyl, wobei die Arylgruppen wahlweise mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxyl, C1-10-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert sind; (ii) R3a und R3b jeweils C1-6-Alkyl sind; (iii) R3a und R3b zusammen (CH2)f sind, um einen Spiroring zu bilden; (iv) R3a Wasserstoff ist und R3b und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, (v) R3b Wasserstoff ist und R3a und R2 zusammen (CH2)n sind, um einen cyclischen Ring zu bilden, der die angrenzenden N- und C-Atome einschließt, wobei c 1 bis 6 ist, d 0 bis 2 ist, e 0 bis 3 ist, f 2 bis 5 ist, n 2 bis 4 ist, und wobei R3' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R3'' -OR' oder N(R3')2) ist; (vi) R3a H ist und R3b H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist; oder (viii) R3a CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-Indol-3-yl, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-Imidazol-4-yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH oder Niedercycloalkyl ist und R3b H ist, wobei R3 unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, C1-20-Alkyl, C1-10-Alkyl oder C1-6-Alkyl, R3'' -OR' oder -N(R3')2) ist;
  • (d) R4 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl, wahlweise mit einem Niederalkyl, Alkoxy, Di(Niederalkyl)-amino oder Halogen substituiert, C1-10-Halogenalkyl, C3-18-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Aminoacyl, Aryl, wie Phenyl, Heteroaryl, wie Pyridinyl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist;
  • (e) R5 H, ein Niederalkyl, CN, Vinyl, O-(Niederalkyl), Hydroxylniederalkyl, d. h. -(CH2)pOH, wobei p 1–6 ist, einschließlich Hydroxylmethyl (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, Alkin (wahlweise substituiert), oder Halogen, einschließlich F, Cl, Br oder I, ist, mit den Maßgaben, dass, wenn X OH ist, die Base Cytosin ist und R6 H ist, R5 nicht N3 sein kann, und wenn X OH ist, R6 CH3 oder CH2F ist und B eine Purinbase ist, R5 nicht H sein kann;
  • (f) R6 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F oder CN ist;
  • (g) X H, OH, F, OMe, Halogen, NH2 oder N3 ist;
  • (h) Y OH, H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4alkyl), OC(O)O(C1-4-Alkyl), OC(O)O(C2-4-Alkinyl), OC(O)O(C2-4-Alkenyl), OC1-10-Halogenalkyl, O(Aminoacyl), O(C1-10-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C24-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-18-Acyl)2 ist, wobei Alkyl, Alkinyl-, Alkenyl und Vinyl wahlweise durch N3, CN, ein bis drei Halogene (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C1-4-Alkyl), C(O)O(C2-4-Alkinyl), C(O)O(C2-4-Alkenyl), O(C1-4-Acyl), O(C1-4-Alkyl), O(C2-4-Alkenyl), S(C1-4-Acyl), S(C1-4-Alkyl), S(C2-4-Alkinyl), S(C2-4-Alkenyl), SO(C1-4-Acyl), SO(C1-4-Alkyl), SO(C2-4-Alkinyl), SO(C2-4-Alkenyl), SO2(C1-4-Acyl), SO2(C1-4-Alkyl), SO2(C2-4-Alkinyl), SO2(C2-4-Alkenyl), OS(O)2(C1-4-Acyl), OS(O)2(C1-4-Alkyl), OS(O)2(C2-4-Alkenyl), NH2, NH(C1-4-Alkyl), NH(C2-4-Alkenyl), NH(C2-4-Alkinyl), NH(C1-4-Acyl), N(C1-4-Alkyl)2, N(C1-4-Acyl)2 substituiert sind;
    die Base eine natürlich vorkommende oder modifizierte Purin- oder Pyrimidinbase gemäß den folgenden Strukturen ist: wobei
    Z N oder CR12 ist;
    R7, R8, R9, R10 und R11 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, wie C≡CH, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' sind,
    wobei R' ein wahlweise substituiertes Alkyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf ein wahlweise substituiertes C1-20-Alkyl, ein wahlweise substituiertes C1-10-Alkyl, ein wahlweise substituiertes Niederalkyl; ein wahlweise substituiertes Cycloalkyl; ein wahlweise substituiertes Alkinyl von C2-C6, ein wahlweise substituiertes Niederalkenyl von C2-C6 oder wahlweise substituiertes Acyl, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf C(O)-Alkyl, C(O)(C1-20-Alkyl), C(O)(C1-10-Alkyl) oder C(O)(Niederalkyl) ist oder als Alternative im Falle von NR'2 jedes R' mindestens ein C-Atom umfasst, die miteinander verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome umfasst; und
    R12 ein H, Halogen (einschließlich F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2-Niederalkyl von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkyl von C1-C6, Niederalkenyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkenyl von C2-C6, Niederalkinyl von C2-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkinyl von C2-C6, Niederalkoxy von C1-C6, halogeniertes (F, Cl, Br, I) Niederalkoxy von C1-C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H oder CH=CHCO2R' ist; mit der Maßgabe, dass, wenn die Base der Struktur c entspricht, wobei R11 Wasserstoff ist, R12 nicht: (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2 oder (iii) -NO2 ist
    und
    wobei X' eine Abgangsgruppe ist, wie Cl.
  • 12. Produkt, sein Stereoisomer, Salz, Hydrat, Solvat oder seine kristalline Form davon, hergestellt durch ein Verfahren, umfassend:
    Umsetzen einer substituierten Phosphochloridat-Verbindung 4 mit einem Nucleosidanalog 5 wobei das Produkt eine Verbindung, ihr Stereoisomer, Salz, Hydrat, Solvat oder ihre kristalline Form davon umfasst, ausgewählt aus
    5 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxyalanylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluo r-3 -hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    6 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluo r-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester;
    7 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H- pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester);
    8 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-alanylphosphat(((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2 H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    9 N4-(N,N-Dimethylformamidinyl)-2'-deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin;
    10 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxy-alanylphosphat((((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-oxo-3-Amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hyd roxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenyoxy-phosphorylamino}-propionsäuremethylester);
    11 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valylphosphat(2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methyluridin-5'-(4-bromphenylmethoxy-valyl phosphat((S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-oxo-3-amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-pho sphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester);
    12 2'-Deoxy-2'-fluor-2'-C-methylcytidin-5'-(phenylmethoxy-valylphosphat(((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Oxo-3-amino-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydro xy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-3-methyl-buttersäuremethylester;
    13 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäureethylester;
    14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(naphthalen-1-ylo xy)-phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    15{{(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxyphosphoryl amino}-essigsäuremethylester;
    16 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(naphthalen-1-ylo xy)-phosphorylamino]-propionsäuremethylester;
    18 (S)-1-{{(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory l}-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester;
    19 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurebutylester;
    20 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurebenzylester;
    21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäuremethylester;
    22 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    23 (S)-2-{(3,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäuremethylester;
    24 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäure-sek-butylester;
    25 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäureisopropylester;
    26 (S)-2-[{(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäurebutylester;
    27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäureethylester;
    28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäureisopropylester;
    29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3 -hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenoxy)-phosphorylamino]-propionsäureisopropylester;
    31 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebenzylester;
    32 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    33 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosp horylamino}-propionsäureisopropylester;
    34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurebutylester;
    35 (S)-2-{(3,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    36 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    37 (S)-2-[{(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-methoxy-phenox y)-phosphorylamino]-propionsäurebenzylester;
    38 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurepentylester;
    39 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    40 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    41 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosph orylamino}-propionsäurebutylester;
    43 (S)-2-{{(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p-tolyloxy-phosph orylamino}-propionsäurebenzylester;
    44 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-buttersäuremethylester;
    45 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-4-fluorbenzylester;
    46 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    47 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3 -hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäure-3-methylbutylester;
    48 (S)-2-{(2,4-Dichlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmetho xy]-phosphorylamino}-propionsäureethylester;
    49 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurecyclohexylester;
    50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebutylester;
    51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäureisopropylester;
    52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-propionsäurebenzylester;
    53 (S)-2-{(2-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-propionsäurebutylester;
    54 (S)-2-{(4-Bromphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-p hosphorylamino}-propionsäureisopropylester;
    55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurecyclohexylester;
    56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-bromo-phenoxy) -phosphorylamino]-propionsäurecyclohexylester;
    57 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-buttersäureisopropylester;
    58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphory lamino}-buttersäurecyclohexylester;
    59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-(4-fluor-phenoxy) -phosphorylamino]-buttersäurecyclohexylester;
    60 (S)-2-{(4-Chlorphenoxy)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]- phosphorylamino}-buttersäureisopropylester;
    61 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-2,2-difluorethylester;
    62 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-2,2,2-trifluor-1-trifluormethylethylester;
    63 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäure-2-fluor-1-fluormethylethylester;
    64 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3‚4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-propionsäurecyclopropylmethylester;
    65 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphor ylamino}-buttersäurecyclopentylester;
    66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Amino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionsäurem ethylester;
    67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-hydroxy-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-pro pionsäuremethylester;
    68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Diamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propi onsäuremethylester;
    69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-cyclopentylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphoryla mino}-propionsäuremethylester;
    70 ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-azetidin-1-yl-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylami no}-propionsäuremethylester;
    71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-diethylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino }-propionsäuremethylester;
    72 (S)-2-{{(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-propylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino} -propionsäuremethylester;
    73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-cyclobutylamino-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylam ino}-propionsäuremethylester;
    74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Amino-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-purin-9-yl]-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy}-phenoxy-ph osphorylamino)-propionsäuremethylester;
    75 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-5-(6-(propylamino)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryla mino)propanoat;
    76 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(cyclobutylamino)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phospho rylamino)propanoat;
    77 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosph orylamino)propanoat;
    78 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(aziridin-1-yl)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphory lamino)propanoat;
    79 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-5-(6-(piperidin-1-yl)-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphor ylamino)propanoat; und
    80 (2S)-Methyl-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(azetidin-1-yl)-9H-purin-9-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphory lamino)propanoat
    wobei Base' wie jeweils in den Verbindungen 5–74 genannt ist; und
    wobei X' eine Abgangsgruppe ist, wie Cl.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG

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