Title:
Vorrichtung zur Bewegung von magnetischen Partikeln in einem Raum mittels magnetischer Kräfte
Document Type and Number:
Kind Code:
A1

Abstract:

Bei einer Vorrichtung zur Bewegung von magnetischen Partikeln (12) in einem menschlichen Körper (14) werden Magnetfelder eines Dipols (5) und zweier Quadrupole (6, 7) überlagert. Durch Verdrehung der Quadrupole (6, 7) gegenüber dem Dipol (5) lässt sich die resultierende Kraft auf die Partikel (12) verändern, während sich durch Verdrehung der beiden Quadrupole (6, 7) relativ zueinander die resultierende Kraft der Quadrupole (6, 7) verändern lässt. embedded image





Inventors:
Blümler, Peter, Dr. (55263, Wackernheim, DE)
Braun, Olga (55116, Mainz, DE)
Application Number:
DE102016014192A
Publication Date:
05/30/2018
Filing Date:
11/29/2016
Assignee:
Sekels GmbH, 61239 (DE)
International Classes:
A61B90/00; A61B5/055; A61B34/20; G01R33/28; H01F1/00
Domestic Patent References:
DE102010022926A1N/A2011-12-08
Foreign References:
65350922003-03-18
45491551985-10-22
CN104578974A2015-04-29
JPH6224027A
JPH06224027A1994-08-12
Attorney, Agent or Firm:
Körner, Volkmar, Dipl.-Ing., 61231, Bad Nauheim, DE
Claims:
Vorrichtung zur Bewegung von magnetischen Partikeln (12) in einem Raum (3) mittels magnetischer Kräfte, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Raum (3) Magnetfelder eines Dipols (5) und zumindest eines Quadrupols (6, 7) überlagert sind und dass die Magnetfelder des Dipols (5) und des zumindest einen Quadrupols (6, 7) relativ zueinander bewegbar sind.

Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Magnetfeld des Quadrupols (6) von einem Magnetfeld eines zweiten Quadrupols (7) überlagert ist und dass die beiden Quadrupole (6, 7) gegeneinander bewegbar sind.

Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Magnete (5', 6', 7') zur Erzeugung zumindest eines der Magnetfelder als Permanentmagnete ausgebildet sind.

Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Magnetisierungsrichtung der einzelnen Magnete (5', 6', 7') zum Raum veränderbar ist.

Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetischen Partikel (12) superparamagnetisch sind.

Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Magnete (5', 6', 7') des Dipols und des zumindest einen Quadrupols in einer Ebene zueinander angeordnet sind.

Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Magnete (5') des Dipols (5) und die Magnete (6', 7') des Quadrupols (6, 7) ringförmig um den Raum (3) gruppiert sind.

Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Raum (3) eine Liege (13) zur Aufnahme des Körpers hat und dass die Liege (13) senkrecht zu der von den Magneten (5', 6', 7') gebildeten Ebene verfahrbar ist.

Verwendung einer Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Bewegung von magnetischen Partikeln in einem Körper, insbesondere einem menschlichen oder tierischen Körper.

Description:

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Bewegung von magnetischen Partikeln in einem Raum mittels magnetischer Kräfte.

Eine solche Vorrichtung ist beispielsweise aus der DE 102010022926 A1 bekannt. In dieser Vorrichtung wird eine multifunktionelle Mikrokapsel durch einen steuerbaren Magnetfeldgradienten zum Zielort geführt und dort dann zu einer Therapie eingesetzt. Unklar ist jedoch, wie die Magnetfelder aussehen und manipuliert werden sollen. Als Magnete werden Elektromagneten eingesetzt, wodurch inhomogene Gradientenfelder erzeugt werden.

Weiterhin ist aus der DE 102012221838 B3 eine Apparatur bekannt geworden, mit der sowohl MPI (Magnetic Particle Imaging) wie auch MRI (Kernspintomographie) durchgeführt werden kann. Nachteilig bei der Apparatur ist jedoch, dass die magnetischen Partikel nicht geführt werden können.

Aus der DE 102006042730 A1 ist eine Apparatur zur Durchführung von Hyperthermie bekannt geworden. Die Apparatur lässt sich zudem für eine Bildgebung einsetzen.

Der Erfindung liegt das Problem zugrunde, eine Vorrichtung der eingangs genannten Art zu schaffen, die es erlaubt magnetische Partikel in drei Dimensionen berührungsfrei, kontrolliert zu verschieben. Weiterhin soll eine vorteilhafte Verwendung der Vorrichtung geschaffen werden.

Das erstgenannte Problem wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass in dem Raum Magnetfelder eines Dipols und zumindest eines Quadrupols überlagert sind und dass die Magnetfelder des Dipols und des zumindest einen Quadrupols relativ zueinander bewegbar sind.

Durch diese Gestaltung lassen sich die magnetischen Partikel innerhalb des Raums verschieben. Dies geschieht alleine durch eine in Stärke und Richtung einstellbare magnetische Kraft. Weiterhin erlaubt das Gerät auch einfache kernmagnetische Bildgebung. Die Erfindung arbeitet mit einem homogenen Gradientenfeld.

Die Stärke der magnetischen Kraft des Quadrupols lässt sich gemäß einer anderen vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung einstellen, wenn das Magnetfeld des Quadrupols von einem Magnetfeld eines zweiten Quadrupols überlagert ist und dass die beiden Quadrupole gegeneinander bewegbar sind. Vorzugsweise sind die Quadrupole gegeneinander verdrehbar.

Die Vorrichtung gestaltet sich gemäß einer anderen vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung konstruktiv besonders einfach, wenn Magnete zur Erzeugung zumindest eines der Magnetfelder als Permanentmagnete ausgebildet sind. Durch diese Gestaltung benötigen die Magnete weder Kühlung noch elektrischen Strom.

Die Magnetfelder in dem Raum lassen sich gemäß einer anderen vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung einfach verändern, wenn die Magnetisierungsrichtung der einzelnen Magnete zum Raum veränderbar ist.

Eine bleibende Magnetisierung der magnetischen Partikel durch die Magnetfelder lässt sich gemäß einer anderen vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung einfach vermeiden, wenn die magnetischen Partikel superparamagnetisch sind. Vorzugsweise sind die magnetischen Partikel dabei als Nanopartikel ausgebildet.

Ein konstruktiver Aufbau der Vorrichtung gestaltet sich gemäß einer anderen vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung konstruktiv besonders einfach, wenn die Magnete des Dipols und des zumindest einen Quadrupols in einer Ebene zueinander angeordnet sind. Durch diese Gestaltung lässt sich ein Körper, innerhalb der die magnetischen Partikel vorhanden sind, in die Ebene bringen und die magnetischen Partikel innerhalb des Körpers bewegen.

Die Überlagerung der Magnetfelder gestaltet sich konstruktiv besonders einfach, wenn die Magnete des Dipols und die Magnete des Quadrupols ringförmig um den Raum gruppiert sind.

Eine Bewegung der magnetischen Partikel in drei Raumachsen könnte beispielsweise durch kugelförmige Magnetanordnungen erzeugt werden. Jedoch gestaltet sich die Vorrichtung gemäß einer anderen vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung konstruktiv besonders einfach, wenn der Magnet als verkürzter Zyinder ausgeführt wird und eine Liege zur Aufnahme des Körpers hat und dass die Liege senkrecht zu der von den Magneten gebildeten Ebene verfahrbar ist. Durch diese Gestaltung lassen sich die magnetischen Partikel durch die Bewegung der Magnete innerhalb der Ebene in dem Körper bewegen und durch Verfahren der Liege mit dem Körper senkrecht zur Ebene.

Das zweitgenannte Problem, nämlich die Schaffung einer vorteilhaften Verwendung der Vorrichtung, wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Verwendung der Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Bewegung von magnetischen Partikeln in einem Körper, insbesondere einem menschlichen oder tierischen Körper. Hierdurch können die magnetischen Partikel berührungsfrei z.B. zu krankhaften Stellen im menschlichen Körper geführt werden. Anschließend lassen sich die krankhaften Stellen im menschlichen Körper durch z. B. Hyperthermie bekämpfen, indem die magnetischen Partikel beispielsweise wie in der DE 102006042730 A1 beschrieben, aufgeheizt werden.

Die Erfindung lässt zahlreiche Ausführungsformen zu. Zur weiteren Verdeutlichung ihres Grundprinzips sind mehrere davon in der Zeichnung dargestellt und wird nachfolgend beschrieben. Diese zeigt in

  • 1: Schematische Darstellung der Geometrie von Halbachmagneten (Dipol und Quadrupol)
  • 2: Schematische Darstellung eines Halbach-Dipols mit zwei Quadrupolen
  • 3: Schematische Zeichnung zur Erläuterung des Konzepts von Begleitgradienten
  • 4: Aufbau eines Prototypen zur Demonstration der prinzipiellen Funktion des Konzepts
  • 5: verschiedene Darstellungen von Partikeln innerhalb des Prototypen aus 4.

-- Konzeption und Theorie- Magnetische Kraft

Um ein superparamagnetisches Nanoteilchen (SPN) an einen ausgewählten Ort, r̅, zu führen, soll es eine magnetische Kraft erfahren, die die folgende allgemeine Definition hat, F¯mag(r¯)=¯(m¯(r¯)B¯(r¯)).embedded image

Dies ist der Gradient aus dem magnetischen Feld, B̅ [T], welches auf solch einen Partikel mit einem magnetischen Moment, m̅ [Am2], wirkt. Das magnetische Moment kann dabei von seinem Volumenintegral, das ist die (Massen- )Magnetisierung M̅ [Am2/kg oder emu/g], bestimmt werden m¯=ρV M¯=ρVχμ0B¯    und    limBm¯=ρV M¯sat.embedded image

Dabei ist p die Materialdichte [kg/m3] und V das Volumen [m3] des SPN. Die Magnetisierung ist abhängig vom Magnetfeld M = MR+M(B), welche kompliziert sein kann und im allgemeinen eine Hysterese aufweist. Der feldabhängige Teil, M(B), kann in der Regel durch eine Langevin-Funktion beschrieben werden, und eine Definition von Superparamagnetismus ist, dass der remanente Teil der Magnetisierungskurve, MR, Null oder annähernd Null ist. Wie Bulkmaterial weisen aber auch die SPNs bei höheren Feldern eine Sättigungsmagnetisierung, Msat, auf. Eine alternative Beschreibung dieser magnetischen Eigenschaften von Bulkmaterialien nutzt die magnetische Suszeptibilität, χ [dimensionslos]. Weiterhin führt die geringe Größe der meist mehr oder weniger isolierten SPNs dazu, dass sie selbst bzw. ihr magnetisches Moment parallel zum lokalen Magnetfeld ausrichten m¯B¯bzw.m¯B¯=|m¯||B¯|.embedded image

Somit kann Gl. [1] wie folgt vereinfacht werden F¯mag(r¯)=|m¯(r¯)|¯|B¯(r¯)|,embedded imagewobei auch eingeschlossen wurde, das seine mögliche räumliche Variation des magnetischen Moments nicht zu der makroskopischen Kraft auf solch einen Partikel beitragen würde ∇̅|m̅|≈0. Der Umstand, dass die Kraft nur von dem Gradienten des Feldbetrags |B̅|abhängt, erklärt auch warum magnetische Partikel immer von niedrigem zu hohem Magnetfeld wandern (unabhängig von der Polarität des Feldes) [1].

Allerdings liegen realistische Abschätzungen für Fmag für Eisenoxid-SPN (SPION) typischerweise im Bereich von 10-25 bis maximal 10-11 N [1], sind also extrem klein, weshalb es ratsam ist sowohl |m̅| wie auch ∇̅|B̅| zu maximieren.

- Prinzipielles Magnetdesgin

Gleichung [4] weist für alle Argumente Ortsabhängigkeit auf, was eine Kontrolle der Kraft und damit Bewegung sehr komplizieren kann. Dies umso mehr, als dass magnetische Felder in der Regel eine nichtlineare Ortsabhängigkeit aufweisen. Um diese Situation zu vereinfachen, wäre es wünschenswert, ein starkes und homogenes (d.h. ortsunabhängiges) Magnetfeld B̅(r̅)=B̅0 zu haben, welches das magnetische Moment sättigt |m̅(r̅)|=ρVMsat. Ein solches homogenes Magnetfeld hätte allerdings ∇̅|B̅|=0 und damit Fmag =0 als Konsequenz. Da Magnetfelder aber addiert werden können, lässt sich diesem Feld ein weiteres, gradiertes Feld überlagern. Idealerweise gilt für dieses zusätzliche, gradierte Feld, F̅mag(r̅)∝ ∇̅|B̅(r̅)| =G̅, bzw. dieses Feld würde eine konstante (ortsunabhängige) Kraft über das ausgewählte Volumen erzeugen.

Dieses Konzept lässt sich sogar derart erweitern, dass eine konstante Kraft entlang einer einzigen Richtung über ein größeres Volumen erzeugt wird, und dass obwohl das Gaußsche Gesetz, ∇̅B̅= 0, die Existenz einer einzelnen Gradientenkomponente verbietet. Dennoch führt die Kombination eines starken, homogenen Magnetfeldes mit dem eines homogen gradierten (konstanter Gradient) dazu, dass nur die Gradientenkomponente wirksam wird, welche parallel zu B0 ist. Dies ergibt sich aus Gl. [3], worin m̅ sich parallel zu B̅(r̅) orientiert, welches dann von B̅0 dominiert wird. Das Skalarprodukt in Gl. [1] selektiert dann nur die Gradientenkomponente, welche parallel zu B̅0 ist.

Dieser Zusammenhang ist aus der Kernspintomographie wohl bekannt, bei der das viel stärkere homogene Polarisationsfeld es ermöglicht, dass nur die zu ihm parallele Komponente des ortsauflösenden Magnetfeldes, welches von den Gradientenspulen erzeugt wird, relevant ist, womit Bildgebung überhaupt erst möglich wird. Andererseits bereitet das Versagen dieses Konzepts große Probleme z.B. bei der Bildgebung bei sehr niedrigen Magnetfeldern [3] und wird auch als „gradient tensor imaging“ oder „concomitant gradients“ (Begleitgradienten) bezeichnet.

- Mögliche Realisierung mit einem Halbach Di- und Quadrupol zur Auswahl der Richtung der Kraft

Eine besonders vorteilhafte Realisierung des Konzepts der Überlagerung von einem homogenen und konstant gradierten Magnetfeldes kann durch die Kombination von Halbachzylindern unterschiedlicher Polarität erreicht werden. Dies sind Zylinder, bei denen an jedem Azimutalwinkel θ die Magnetisierungsrichtung der Permanentmagnete, welche die Wand des Zylinders aufbauen, sich um den Winkel (1 + p/2) θ dreht . Dabei ist p die Polarität des Halbachzylinders, z.B. für p = 2 ergibt sich im Inneren dann ein dipolares Magnetfeld und für p =4 ein quadrupolares [4, 5].

Um folglich ein homogenes Magnetfeld innerhalb des Permanentmagnetzylinders zu erzeugen, ist ein Halbach Dipol (Index „D“) erforderlich (siehe 1a), und das resultierende Feld ist für die gewählte Vorzugsrichtung entlang y gegeben durch B¯D(r¯)=B0[01]mitr¯=[xy]undB0=BRD lnriDroD.embedded image

Dabei ist BR die Remanenz des Permanentmagnetmaterials und ri ist der innere und ro der äußere Radius des Zylinders.

Das Feld eines Quadrupols (Index „Q“) ergibt sich analog zu B¯Q(r¯)=Gr¯=G[1001]r¯,mitG=2BRQ(1riQ1roQ).embedded image

Der Betrag seines Feldes hat die Form eines Kegels (siehe 1b), welches in zwei räumlich lineare Komponenten (in x- und y-Richtung, siehe Gl. [6] bzw. 1c und 1d) zerlegt werden kann, die beide die gleiche Steigung G haben.

Dipol und Quadrupol können nun so kombiniert werden, dass der eine den anderen umschließt und sie sich koaxial um einander drehen lassen. Wenn dann der Quadrupol um einen Winkel α relative zu dem Dipol gedreht wird, ergibt sich das resultierende Magnetfeld durch Superposition, d.h. die Komponenten des Gradientenfeldes drehen sich dann um einen Winkel 2α B¯(r¯)=B0[01]+G[xcos2α+ysin2αxsin2α+ycos2α]embedded image

Wenn weiterhin B0>Gr gilt, wobei r die Position eines SPN ist, wirkt nur die y-Komponente (in Richtung B0) auf den Partikel, der dann eine Kraft in Richtung 2α spürt. Dieser Winkel kann nun frei durch mechanische Rotation gewählt werden, wobei dank der Tatsache, dass Halbachzylinder kein magnetisches Streufeld besitzen, diese Rotation im Idealfall sogar kraftfrei ist.

1 zeigt eine schematische Darstellung der Geometrie von Halbachmagneten: a) Innerer Halbach Dipol: Das homogene Magnetfeld wird durch einen ringförmigen Zylinder 1 aus Permanentmagnetmaterial erzeugt. Die in dem Zylinder 1 dargestellten Pfeile 2 deuten dabei die Magnetisierung dieses Materials an, welches sich kontinuierlich über den gesamten Umfang ändert. Die Pfeile können von einzelnen Magneten gebildet sein. Der Betrag (Stärke) des Magnetfeldes wird durch eine Schattierung eines von dem Zylinder umgebenden Raums 3 dargestellt. Das Feld ist hier homogen. Die Richtung des Magnetfeldes wird zusätzlich durch bepfeilte Flusslinien 4 dargestellt. b) Innerer Halbach Quadrupol in gleicher Darstellung wie a). c) und d) zeigen nun die Bx- und By-Komponente des Magnetfeldes in b). Die schwarzen und weißen Pfeile zeigen nun aber Stärke und Richtung des Magnetfeldes (keine Flusslinien). Die unterschiedlichen Stärke des Magnetfeldes ist in der Schattierung in a/b und c/d dargestellt.

- Ein weiterer Quadrupol zur Einstellung der Stärke der Kraft

Um nun auch noch die Stärke der magnetischen Kraft des Quadrupols einstellen zu können, kann ein zweiter frei drehbarer Quadrupol (Indices „Q1“ und „Q2“) hinzugenommen werden, der wiederum konzentrisch zu den beiden anderen Zylindern angeordnet wird und dessen Feld nun teilweise oder sogar gänzlich das Feld des ersten vermindert.

Für einen Winkel β zwischen diesen beiden Quadrupolen ergibt sich dann das Magnetfeld zu (siehe auch 2a) B¯(r¯)=B0[01]+GQ1[xcos2α+ysin2αxsin2α+ycos2α]+GQ2[xcos2(α+β)+ysin2(α+β)xsin2(α+β)+ycos2(α+β)].embedded image

Werden nun die Radien und Remanenzen beider Quadrupole so gewählt, dass GQ1=GQ2=G gilt, ergeben sich für Gl. [8] zwei Extreme. Für β=0 sind beide Quadrupole parallel und erzeugen den doppelten Gradienten, 2G, wiederum in einem Winkel 2α relativ zum Dipol (2b). Bei dem Winkel β=90° heben sich hingegen ihre Wirkungen komplett auf (2c) und es bleibt nur das Feld des Dipols übrig. Deshalb kann der Winkel β benutzt werden, um die Stärke des Gradienten und damit der magnetischen Kraft zwischen 0 und 2G gemäß der Formel |G¯|=G2+2cos2β=2G|cosβ|embedded imageeinzustellen.

2 zeigt eine schematische Darstellung eines Halbach-Dipols 5, der von zwei Quadrupolen 6, 7 konzentrisch umgeben ist. Die Pfeile in dem Dipol 5 und den Quadrupolen 6, 7 geben die lokale Magnetisierung des permanenten Magnetmaterials an. a) Der Winkel zwischen dem inneren Quadrupol 6 und dem Dipol 5 wird mit α bezeichnet, während der Winkel zwischen beiden Quadrupolen 6, 7 β heißt. Zur besseren Orientierung wurde die Magnetisierung am oberen Ende der Quadrupole 6, 7 eingekreist. b) Der Gradient wird maximal, wenn beide Winkel 0° aufweisen und die Quadrupole 6, 7 parallel sind. c) Der Gradient wird minimal bzw. verschwindet gänzlich für eine orthogonale Stellung der Quadrupole bei β=90°. Die Stärke der Magnetfelder innerhalb des von den Magneten umgebenden Raums 3 ist durch eine entsprechende Schattierung dargestellt. Der Pfeil im Zentrum gibt die Richtung und Stärke der resultieren Kraft wider.

Durch Verdrehung der Quadrupole 6, 7 gegenüber dem Dipol 5 lässt sich die Richtung der resultierende Kraft auf Partikel 12 verändern, während sich durch Verdrehung der beiden Quadrupole 6, 7 relativ zueinander die Stärke der resultierenden Kraft verändern lässt.

Werden nun die Gleichungen [4] und [8] in Gl. [1] eingesetzt, ergibt sich die generelle Formel für die magnetische Kraft in der (x,y) Ebene senkrecht zur Zylinderachse F¯mag(x,y)=ρV M(B(x,y))Ξ[(GQ12+2GQ1GQ2cos2β+GQ22)x+B0GQ1sin2α+B0GQ2sin(2α+2β)(GQ12+2GQ1GQ2cos2β+GQ22)y+B0GQ1cos2α+B0GQ2cos(2α+2β)]mit     Ξ[B02+(GQ12+2GQ1GQ2cos2β+GQ22)(x2+y2)++2B0(GQ1xsin2α+GQ1ycos2α+GQ2xsin(2α+2β)+GQ2ycos(2α+2β))]12.embedded image

Diese Gleichung enthält abgesehen von M(B(x,y)) nur noch technische bzw. geometrische Parameter. Falls B0 allerdings so gewählt wird, dass es nahe oder sogar über dem Sättigungsfeld der verwendeten SPNs liegt, verschwindet auch die Feldabhängigkeit der Magnetisierung und sie wird konstant Msat. Weiterhin lässt sich Gl. [10] für den Spezialfall GQ1= GQ2 = G und β =0 folgendermaßen vereinfachen, F¯mag(x,y)=2ρVMsatGB02+4G2(x2+y2)+4B0G(xsin2α+ycos2α)[2Gx+B0sin2α2Gy+B0cos2α]embedded imageund |F¯mag|=ρVMsat2Gembedded image

Die letzte Gleichung zeigt, dass die Kraft unter diesen Bedingungen über die gesamte Probe konstant ist, d.h. sie ist unabhängig von der Position der Partikel.

Im Gleichgewicht muss die magnetische Kraft dann noch die innere oder Stokes Reibung, Ffrc, der Flüssigkeit überwinden F¯mag=F¯frc=6πηRν¯.embedded image

Dabei ist η die dynamische Viskosität [Pa s] der Flüssigkeit, R der hydrodynamische Radius und υ̅ die resultierende Geschwindigkeit der Partikel. Diese Geschwindigkeit ergibt sich dann für sphärische Partikel sowie die vereinfachte Situation bei G1 = G2 = G und α=β= 0 zu ν¯=R2MsatG9ηB02+4G2(x2+y2)+4B0Gy[2Gx2Gy+B0]embedded image

Die stärkste (quadratische) Abhängigkeit zeigt sich also bei der Größe der Teilchen, während sich alle anderen Parameter mehr oder weniger linear verhalten.

- Verteilung der Richtung der Kraft durch Begleitgradienten

Die beschriebene Vorrichtung aus einem Dipol und zwei drehbaren Quadrupolen erlaubt es, ein räumlich konstantes Kraftfeld mit einheitlicher Richtung und Stärke aufzubauen. Dies allerdings nur, wenn bestimmte Bedingungen erfüllt sind. Diese Einheitlichkeit von Richtung Stärke hängt wesentlich vom Verhältnis des homogenen und gradierten Feldes an einem bestimmten räumlichen Punkt ab. Dieser Zusammenhang soll in diesem Teil untersucht werden.

Wie schon beschrieben erzeugt ein Quadrupol zwei orthogonale Gradientenkomponenten, welche für sich alleine genommen nur einen homogenen, radialen Gradienten erzeugen - ohne eine bestimmte Richtung (vgl. 1b). Für den Fall, dass nun das homogene Feld immer stärker ist als der lokale Feldbeitrag des Gradienten, so kann der Beitrag des anderen, orthogonalen Begleitgradienten vernachlässigt werden, und es resultiert eine klare Vorzugsrichtung. Leider nimmt die Stärke dieses Beitrags des Gradientenfeldes mit zunehmenden Radius ebenfalls zu. Deshalb muss für eine vorgegebene Stärke des homogenen Feldes immer ein Kompromiss mit der maximal möglichen Stärke des Gradienten bzw. der Winkelgenauigkeit der resultierenden Kraft getroffen werden. Eine starke Abweichung von der gewünschten Richtung der Kraft ist dann natürlich für große Abstände senkrecht dazu zu erwarten, d.h. am lateralen Rand der Probe.

Ein magnetisches Führungssystem für MDT wird immer versuchen, möglichst starke Gradienten zu erzeugen, um die Kraft auf möglichst kleine, biokompatible SPNs zu maximieren. Deshalb wird hier die vorherige Annahme B0 ▯ G r infrage gestellt werden.

3 zeigt eine schematische Zeichnung zur Erläuterung des Konzepts von Begleitgradienten: Das kombinierte Magnetfeld ist in c) gezeigt, welches sich aus dem homogenen Feld eines Dipols in a) und dem Gradientenfeld eines Quadrupols in b) zusammensetzt. Die Pfeile zeigen in die Richtung des lokalen Magnetfeldes und ihre Länge gibt seine Stärke wider. Der Abweichungswinkel, δ, ist auf der rechten Seite von c) eingezeichnet, wo die Abweichung von der vorgegebenen Richtung der Kraft maximal ist.

Wie schon gesagt, ist diese Situation aus der Kernspintomographie (speziell bei sehr niedrigen Feldern) gut bekannt. Das Problem kann durch einen kritischen Radius Rc=B0Gembedded imagebeschrieben, um den der Begleitgradient, G, die ortsaufgelösten Strukturen der Bilder verbiegt. Für die typischen Werte der Kernspintomographie ist Rc allerdings viel größer als die Größe der untersuchten Objekte, weshalb dieser Effekt normalerweise vernachlässigbar ist. Bei sehr kleinem B0 bzw. großem G ist dies dann allerdings nicht mehr der Fall.

Um diesen Effekt zu quantifizieren, wird der maximaler Winkel gesucht, um den die lokale Kraft von der vorgegebenen abweicht (alle Winkel werden dabei relative zu B0, hier entlang der y-Achse oder α = 0 definiert). Der Einfachheit halber wird Gl. [11] zur Berechnung der Kraft genutzt, die allerdings für zwei Quadrupole gleicher Stärke hergeleitet wurde. Folglich ist die Gesamtstärke 2G und Rc = B0/(2G). Der Probenraum wird nun in Kreisen mit [x, y] =rp [sinφ, cosφ] abgefragt und Gl. [11] wird damit zu F¯mag(ζ,φ)=[sinφ+ζcos(2α)cosφ+ζsin(2α)]mitζRcrpembedded image

Eine Rotation des Quadrupols um einen Winkel α erzeugt dabei im Ursprung (x = y =0 in Gl. [11]) immer eine Kraft F̅mag entlang eines Winkel 2α; bzw. im Zentrum existiert kein Begleitfeld. Diese Richtung wird deshalb als Referenzvektor êF ≡[sin(2α),cos(2α)] behandelt. Der nächste Schritt ist dann die Berechnung des gewünschten Abweichungswinkels, δ, der lokalen Kraft F̅mag (ζ,φ) von dieser Referenz cosδ=F¯mag(ζ,φ)e^F|F¯mag(ζ,φ)|=ζ+cos(2αφ)1+ζ2+2cos(2αφ)=ζ+cosϕ1+ζ2+2cosϕembedded image

Nun muss noch die Position, ϕ = 2α-φ, gefunden werden, bei der diese Abweichung maximal wird cosδϕ=sinϕ(1+ζcosϕ)(1+ζ2+2ζcosϕ)32=0embedded image

Wie erwartet, werden Maxima bei ϕmax =0, π, 2π, ... gefunden, denn diese liegen bei Winkeln φ= 2α-ϕmax entlang der zentralen Linie des rotierten Quadrupols (hier gilt cosδ=1 oder δ = 0 und folglich keine Abweichung von êF). Ein Minimum findet sich bei cosϕmin= -1/ζ , welches wiederum die maximale Abweichung bedeutet. Durch Einsetzen in Gl. [17] ergibt sich cosδmax=ζ−1/ζ1+ζ22=1ζζ21embedded image

Der maximale Abweichungswinkel ist deshalb (für ζ ≥ 1 bzw. Rc ≥ rp) δmax=cos11rp2Rc2=cos11rp2G2B02oderG=B0rp1cos2δmaxembedded image

Diese Gleichung verdeutlicht, dass eine absolute Winkeltreue, δmax = 0, voraussetzt, dass G =0 ist und folglich keine Kraft mehr wirkt. Jeder Gradient wird in Richtungen senkrecht zur Mittellinie des Quadrupols (φ=2α-π/2+cos-1(rp/Rc) ) mehr oder weniger starke Abweichungen der Kraftrichtung von der in Zentrum hervorrufen, und zwar umso mehr je weiter außerhalb der Beobachtungspunkt liegt. Aus der Diskussion zeigte sich jedoch, dass in der Nähe der Mittellinie des Quadrupols (φ= 2α-ϕmax, siehe auch 3c) diese Abweichung viel geringer ist. Deshalb könnte eine Strategie für die Umgehung dieses Problems darin bestehen, die Partikel im Bereich dieses zentralen Streifens zu halten, und sie durch eine kombinierte Rotation von Dipol und Quadrupol (a = 0) in verschiedene Richtungen zu dirigieren, während der zweite Quadrupol immer noch zum Skalieren der Kraft genutzt wird. Dies würde die Nutzung deutlich stärkerer Gradienten erlauben, ohne dabei die Richtungsgenauigkeit der ausgeübten Kraft zu verlieren. Allerdings wird dafür die konzeptionelle Einfach- und Schönheit geopfert.

Um diese Berechnungen nun mit einigen realistischen Zahlen zu füllen, sollen zwei verschiedene Ausführungen näher betrachtet werden. Die erste ist ein kleineres Tischgerät und das zweite ein Ganzkörpersystem. Beide sollen aus Nd2Fe14B Permanentmagneten mit BR = 1.45 T (p = 7.5 g/cm3) aufgebaut werden:

  • Tischgerät: bestehend aus einem Dipol mit einer inneren (Proben-) öffnung von 10 cm (riD=0.05 m),embedded imageeinem äußeren Durchmesser von 16 cm (roD=0.08 m)embedded imageund einer Höhe von 10 cm. Dieses Gerät wird ungefähr ein Magnetfeld von B0D=0.5embedded imageT liefern. Die Masse an verbautem Magnetmaterial beziffert sich dann auf ca. 9 kg (Wenn Halterungen usw. berücksichtigt werden, sind 30 kg allerdings realistischer [12]). Für einen maximalen Abweichungswinkel von δmax = 1° über die gesamte innere Öffnung von riD=5 cmembedded imageergibt sich dann ein maximaler Gradient von G =0.17 T/m. Wenn man diese Forderung allerdings auf δmax = 5° verringert ergibt sich bereits G = 0.87 T/m bzw. G =1.74 T/m für δmax = 10°.
  • Ganzkörpersystem: mit riD=0.3 m,embedded imageroD=0.4 membedded imageund einer Länge von 0.5 m ergibt B0D=0.3 Tembedded image(Magnetmasse ca. 825 kg). Die limitierenden Gradientenstärken sind dann G =0.018 T/m für δmax = 1°, bzw. G = 0.087 T/m für δmax =5° und δmax =10° finally G = 0.17 T/m.

Diese groben Abschätzungen zeigen bereits, dass für große Volumina und starke Kräfte/Gradienten sehr schwere Instrumente gefertigt werden müssen, wobei hier das Gewicht der Quadrupole, Halterungen und Antriebe noch nicht berücksichtigt wurde. Ein möglicher Weg diese Massen zu reduzieren liegt vermutlich im Verzicht auf eine große Richtungsgenauigkeit über große Volumina, wodurch B̅0 geringer gehalten werden kann, ohne die Kraft allzu sehr zu schwächen.

- Bildgebung - Kernspintomographie

Magnetische Partikel durch eine Kombination von starken, homogenen Magnetfeldern mit in Richtung und Stärke variablen Gradientenfeldern zu bewegen, legt es nahe, dieses Magnetsystem auch für Kernspintomographie zu verwenden, nicht zuletzt weil SPNs auch als Kontrastmittel hierfür eingesetzt werden. Dies würde es ermöglichen, nach einem Versuch Partikel im Körper zu verschieben, deren Position mit dem gleichen Gerät zu kontrollieren.

Die Empfindlichkeit der Kernspintomographie steigt dabei mit B07/4,embedded imageweshalb ein starkes und homogenes Magnetfeld für diese Anwendung sogar noch wichtiger ist, allerdings sind Feldstärken im Bereich 0.1 bis 1 T nicht untypisch für klinische Anwendungen. Die Kernspins in der Probe, in der Regel die Protonen des Wasserstoffs, können dann durch ein zu B0 orthogonales Magnetfeld angeregt werden, welches mit folgender Frequenz oszilliert ω=γB0,embedded imagedabei ist y das gyromagnetische Verhältnis (für 1H: γ = 42.576 MHz/T). Dies würde also einem Hochfrequenzbereich von ω= 4 - 42 MHz für den oben angegeben Feldbereich entsprechen. Diese Hochfrequenz wird normalerweise von ein und derselben Spule gesendet und empfangen, welche — neben einem Spektrometer — auch das einzige ist, was dem bereits beschriebenen Gerät hinzugefügt werden müsste, um zweidimensionale Bilder zu erzeugen. Dies ist möglich, weil die Ortsabbildung in der Kernspintomographie über räumlich sich verändernde Magnetfelder (im einfachsten Falle ein konstanter Gradient) erzeugt wird, die dem homogenen Magnetfeld überlagert werden. Eine FourierTransformation des unter diesen Umständen aufgenommenen Signals der Kernspins entspricht dann einer Projektion der Probe entlang der Gradientenrichtung. Wenn nun die Gradientenrichtung in aufeinander folgenden Experimenten über die ganze Probe (mindestens um 180°) gedreht wird, kann aus diesen Projektionen bei verschiedenen Winkeln ein Bild der Probe rekonstruiert werden (Analog zu CT-Verfahren mittels einer Radon-Transformation bzw. „filtered-backprojection“).

Wenn nun die maximale Bandbreite für eine Datenaufnahme durch Δω gegeben ist, so limitiert das den Bildgebungsgradienten auf GI=Δωγ Δrembedded image

Für Δω =250 kHz und Δr =2riD ergibt sich somit GI = 0.06 T/m für das Tischgerät und GI = 0.01 T/m für das Ganzkörpersystem aus dem vorherigen Abschnitt. Diese Gradientenwerte sind mindestens eine Größenordnung kleiner als die maximalen zu SPN-Verschiebung und werden deshalb wahrscheinlich keine große Extra-Verschiebung der Partikel während einer Detektionsumdrehung der Gradienten verursachen. Dies muss allerdings noch experimentell bestätigt werden.

- Kontrolle in allen drei Dimensionen

Bisher wurde eine Bewegung der SPNs nur in zwei Dimensionen betrachtet. Eine Erweiterung auf drei Dimensionen kann dabei in zumindest zwei Wegen erfolgen. Zum ersten können die Halbachzylinder durch Halbachkugeln ersetzt werden. Halbachkugeln haben die gleiche Magnetisierungsverteilung wie der Zylinderquerschnitt, dann aber auf eine Kugel verteilt, welche durch Rotation dieses Querschnitts um zwei gegenüberliegende Pole entsteht. Obwohl sowohl Stärke als auch Homogenität des Magnetfeldes in solchen Hohlkugeln prinzipiell besser ist als bei Zylindern, haben sie den großen Nachteil einer sehr aufwendigen Konstruktion und eines problematischen Zugangs zum inneren Probenvolumen. Obwohl auch dieser letzte Punkt konzeptionell durch geeigneteZugangsöffnungen oder kraftfreie Öffnungswinkel gelöst ist, sind Halbachkugeln bisher eher von akademischem Interesse, da sie Magnetfelder und - gradienten in jedem Winkel an einer statischen Probe ermöglichen.

Die andere Möglichkeit ist hingegen sehr einfach. Wahrscheinlich genügt es nämlich, den im Idealfall unendlich langen Halbachzylinder zu verkürzen, um entlang seiner Achse (dritte Dimension, z) ein Feldmaximum zu erzeugen, welches dann die SPNs anzieht. Die Partikel können dann einfach entlang dieser Dimension verschoben werden, in dem die Probe auf eine verfahrbare Liege positioniert wird. Bei der Verkürzung des Zylinders muss aber genau darauf geachtet werden, dass die Homogenität in der Zylinderebene (x,y) dadurch nicht zerstört wird. Dies kann durch geeignete Veränderung der Form, Größe und/oder Remanenz der verwendeten Permanentmagnete erreicht werden. Ein solches ausgewiesenes Maximum in der dritten Dimension wäre auch für die Kernspintomographie vorteilhaft, denn die Anregungsbandbreite des resonanten Hochfrequenzfeldes kann derart geformt werden, dass dann nur ein schmaler Feldbereich bzw. eine dünne Schicht in der dritten Dimension angeregt würde. Deshalb würde dieses Konzept nicht nur Bewegungen der SPNs in drei Dimensionen zulassen, viel Gewicht und Geld sparen, sondern auch noch Schnittbilder (Tomographie) der Körperregionen ermöglichen, in die sie Partikel ohnehin schon gezogen würden.

-- Beschreibung eines Ausführungsbeispiels

Bisher wurden nur ideale Halbach Magneten betrachtet. Dies sind unendlich lange, hohle Zylinder mit einer Magnetisierung, die sich kontinuierlich im Magnetmaterial ändert. Dies kann praktisch kaum realisiert werden, weshalb der Ring üblicherweise in Stücke mit nur einer Magnetisierungsrichtung diskretisiert wird.

Für eine Demonstration der prinzipiellen Funktion des beschriebenen Konzepts wurde ein einfaches Magnetsystem aus NdFeB-Permanentmagneten aufgebaut. Verwendete Magnete 5', 6' sind Restbestände und haben die Stirnfläche eines regelmäßigen Achtecks mit einer Seitenlänge von 13 mm (mittlere Diagonale, Innendurchmesser 31.4 mm und lange Diagonale, Außendurchmesser 34 mm), eine Höhe von 19.5 mm und eine Remanenz BR = 1.398 T (max. Energieprodukt 46MGOe, geliefert von AR.ON GmbH in Mülheim a.d.R). Es wurde für diesen Prototypen ein Dipol 5 aus zwei zylindrischen Ringen in einem Abstand von 41 mm aufgebaut, um das Magnetfeld in Mitte weitgehend zu homogenisieren. Jeder dieser Ringe besteht dabei aus 16 Magneten 5', deren Schwerpunkte auf einem Kreis mit Radius 84.7 mm liegen. Diese Magnete wurden in 5 mm tiefe Taschen geklebt, die in Aluminiumscheiben 9, 10 (innerer Durchmesser 130 mm und äußerer 227 mm) gefräst worden sind. (siehe 4a und 4b).

Ein Quadrupol 6 wurde aus 8 der gleichen Magnete 6' aufgebaut, die auf eine andere Aluminiumscheibe 11 mit Schraubklemmen aus Messing fixiert wurden, so dass ihre Schwerpunkte auf einem Kreis mit Radius 130.7 mm zu liegen kommen (4a und 4c). Diese Aluminiumscheibe 11 wurde zwischen die beiden Ringe des Dipols 5 auf POM-Spulen montiert, so dass sie frei um den Dipol 5 gedreht werden kann. Bei der Drehung von Hand konnten dabei keinerlei Kräfte bemerkt werden. Das gesamte Magnetsystem (4d, e) hat dabei ein Gewicht von 9.5 kg.

Ein wie in 2 dargestellter zweiter Quadrupol 7 zum Skalieren der Kraft ist in 4 zur Vereinfachung nicht dargestellt. Dieser zweite Quadrupol weist sinnvollerweise größere Magnete auf.

4 zeigt den Aufbau eines Prototypen zur Demonstration der prinzipiellen Funktion des Konzepts: a) Anordnung der Magnete 5', 6'. Der Dipol 5 besteht aus dem inneren Ringpaar mit jeweils 16 Magneten 5'. Er wird von 8 Magneten 6' umgeben, die den Quadrupol 6 aufbauen. Die Pfeile zeigen die jeweilige Magnetisierungsrichtung der Magnete 5', 6'. b) N und S markieren Nord- und Südpol des Dipols 5. c) Pfeile markieren die Pole der einzelnen Magneten 6' des Quadrupols 6. d/e) Eine Ausführungsform der Erfindung, die eine freie Rotation des Quadrupols 6 um den Dipol 5 zulässt.

Dieses Ausführungsbeispiel erzeugt im mittleren Bereich ein nicht sonderlich homogenes Feld der Stärke B̅0 = 0.103 ± 0.001 T und einen Gradienten von G = 0.20 ± 0.02 T/m. Das Feld in der dritten Dimension hat auch im zugänglichen Bereich kein klares Maximum sondern weist eher einen sattelförmigen Verlauf aus. Weshalb in 5 dargestellte Partikel 12 auch nicht im Wirkungsbereich des Quadrupols 6 blieben, sondern zu den Maxima auf Höhe der beiden Dipole 5 gezogen wurden. Um dies zu vermeiden, wurden für erste Tests die Partikel an der Grenzfläche zweier unmischbarer Flüssigkeiten gehalten.

In 4a ist schematisch eine Liege 13 dargestellt, welche senkrecht zu der von den Magneten 5', 6' gebildeten Ebene verfahrbar ist.

Um zu zeigen, wie einfach SPNs selbst mit diesem improvisierten Gerät gezielt bewegt werden können, wurden sphärische Eisenoxid-Partikel mit einem Durchmesser von 30 µm (von Firma Micromod, Rostock: PLA-M 30 µm plain surface (Produktnummer: 12-00-304) Magnetit (40% w/w) in einer Matrix aus Poly(D,L)-Milchsäure) vorsichtig an die Grenzfläche zwischen Wasser und Dodekan gebracht. 5 zeigt deutlich wie durch eine schrittweise Drehung des Quadrupols 6 um jeweils 45° die Partikel 12 entlang eines groben Quadrats geführt werden. Ihre Geschwindigkeiten liegen dabei im Bereich 5.2 ± 0.5 mm/s. Ähnliche Experimente wurden auch noch mit anderen Partikeln durchgeführt, dabei wurden für 50 nm Partikel Geschwindigkeiten von v =0.06 ± 0.02 mm/s und für 130 nm SPNs v = 0.44 ± 0.02 mm/s gemessen. 5 zeigt sehr deutlich wie einfach und direkt die Kontrolle der Kraftrichtung bei diesem Gerät erfolgen kann. Schön zu sehen ist auch, dass sich die Partikel (wie Eisenfeilspäne) entlang den Feldlinien des Dipols ausrichten, die Richtung der Kraft auf diese Anordnung keinen sichtbaren Effekt zeigt und nur die Bewegungsrichtung ändert.

5 zeigt verschiedene Abbildungen über die Bewegung von 30 µm superparamagnetischen Eisenoxid Partikeln 12 im Raum 3 der Ausführungsform aus 4. Die Partikel 12 werden dabei durch Drehung des Quadrupols 6 von Hand innerhalb des Raums 3 bewegt. Das homogene Feld des Dipols 5 ist entlang der Vertikalen mit einem Pfeil 5" markiert. Die Position des Quadrupols 6 ist durch einen Pfeil 6" markiert. Zur Verdeutlichung ist die daraus resultierende Kraft noch mit einem dünneren mit dem Buchstaben F gekennzeichneten Pfeil angedeutet. Die Partikel 12 werden in der dritten Dimension an der Grenzschicht zwischen Wasser und Dodekan gehalten, welches sich in dem Raum 3 (Durchmesser 96 mm) befindet. Zur Verdeutlichung sind in dem Raum 3 ein Gitter von Hilfslinien dargestellt.

In einem dreidimensionalen Körper, insbesondere einem menschlichen oder tierischen Körper, lassen sich die Partikel in der dritten Dimension durch ein Verfahren der in 4 dargestellten 13 bewegen.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG

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Zitierte Patentliteratur

  • DE 102010022926 A1 [0002]
  • DE 102012221838 B3 [0003]
  • DE 102006042730 A1 [0004, 0015]