Title:
Ein System zur berührungsfreien Überwachung von Reaktionsgefäßen mit elektronischer Lagerhalterung, Herstellung geeigneter Gefäße und Überwachungstechnik
Kind Code:
A1
Abstract:

Schaffung eines integrierten Reaktionsgefäße (RG)-, Experiment-, Daten- und Knowledge-Management Systems für das Labor durch automatisierte, drahtlose Identifizierung, Verwaltung, Analyse und Messung individueller RG und Reaktionsabläufen aus variablem Bestand. Unterstützung erfolgt durch eine Steurungs- und Auswertesoftware Experimental Knowledge and Product Data Management Software (ExKPDM). RG-Messung, Ordnung und Reaktionen werden elektronisiert, das RG wird intelligent gelenkt einschließlich berührungsfrei ablesbarer Markierung.



Inventors:
Neuberger, Arthur (97070, Würzburg, DE)
Ahmed, Zeeshan (97080, Würzburg, DE)
Dandekar, Thomas (97074, Würzburg, DE)
Application Number:
DE102014005549A
Publication Date:
10/23/2014
Filing Date:
04/16/2014
Assignee:
Julius-Maximilians-Universität Würzburg, 97070 (DE)
International Classes:
Foreign References:
200300320332003-02-13
72756822007-10-02
WO2009090043A12009-07-23
81977502012-06-12
WO2009068555A12009-06-04
80568152011-11-15
201202062392012-08-16
65938532003-07-15
Other References:
Zeeshan et al. 2012)
Hill et al. (2011)
Buczek et al. (2005)
Hammond, Ali, et al. (2005)
Johannessen, Lei, et al. (2004)
Zeeshan, Ahmed, Thomas Dandekar, and Saman Majeed. "ADAM: Potential of PDM into Clinical Patient Data Management." Int. J. Emerg. Sci 2.2 (2012): 280-299
Hill, Philip J., Jochen Stritzker, Miriam Scadeng, Ulrike Geissinger, Daniel Haddad, Thomas C. Basse-Lüsebrink, Uwe Gbureck, Peter Jakob, and Aladar A. Szalay. "Magnetic resonance imaging of tumors colonized with baterial ferritin-expressing Escherichia coli." PloS one 6, no. 10 (2011): e25409
David Buczek & Associates, Inc. "Radio frequency identification (RFID) in blood banking and transfusion services." White Paper (2005): published in: http://www.digi-trax.com/whitepaperfiles/DBA.RFID.BloodBanking.Paper.pdf
Hammond, Paul A., Danish Ali, and David RS Cumming. "A system-on-chip digital pH meter for use in a wireless diagnostic capsule." Biomedical Engineering, IEEE Transactions on 52, no. 4 (2005): 687-694
Johannessen, Erik A., Lei Wang, Li Cui, Tong Boon Tang, Mansour Ahmadian, Alexander Astaras, Stuart WJ Reid et al. "Implementation of multichannel sensors for remote biomedical measurements in a microsystems format." Biomedical Engineering, IEEE Transactions on 51, no. 3 (2004): 525-535
Claims:
1. Herstellung eines Reaktionsgef??es, das, unterst?tzt durch eine spezifische Steuerungs- und Auswertesoftware Product Data Management Software (ExKPDM), zur individuellen (Reaktionsablaufs-)?berwachung, Lagerhaltung und Verwaltung markiert ist und das Gef?? ber?hrungsfrei beobachtet und intelligent gesteuert wird (IntelliEppi).

2. System bestehend aus Reaktionsgef?? gem?? Anspruch 1, einer Steuervorrichtung, einer Auswertevorrichtung, die zur individuellen ?berwachung, Lagerhaltung, Verwaltung der Reaktionsgef??e geeignet ist, wobei das Reaktionsgef?? ber?hrungsfrei beobachtet und gesteuert wird

3. Nutzung eines Systems nach Anspruch 2 bei dem ein aktiver oder passiver RFID Chip verwendet wird.

4. Nutzung eines Systems nach Anspruch 2 bei dem der RFID-Chip auf das Reaktionsgef?? gedruckt wird.

5. Nutzung eines Systems nach Anspruch 2 bei dem der RFID-Chip in das Reaktionsgef?? bei der Herstellung eingearbeitet wird.

6. Nutzung eines Systems nach Anspruch 2 bei dem der RFID-Chip an eine Analyse-Sonde gekoppelt ist und als eine wieder verwendbare Einheit in das Reaktionsgef?? eingebracht wird.

7. Nutzung eines Systems nach Anspruch 2 bei dem die ber?hrungsfreie Gef??detektion durch eine biologische Markierung (GFP, Eisenbakterien etc.) optisch oder magnetisch erzielt wird.

Description:
1. Einf?hrung

Intellieppi ist ein System zur drahtlosen ?berwachung und Analyse von Reaktionsgef??en inklusive elektronischer Lagerhaltung, Herstellung geeigneter Gef??e sowie Analyse- und ?berwachungstechnik, alles vor dem Hintergrund einer intelligenten ExKPDM Software. Dabei wird eine ?Individualisierung? jedes im Laboreinsatz befindlichen Reaktionsgef??es durch die Kennzeichnung mit einem aktiven oder passiven RFID-Chip m?glich gemacht. Im Fall eines aktiven Chips, wird dieser an eine Mikro-Mess-/ bzw. -Analysesonde gekoppelt, sodass neben den Daten zu dem Inhalt und experimentellen ?Lebenslauf? des jeweiligen Reaktionsgef?? auch die darin ablaufenden Reaktionen parallel verfolgt werden k?nnen (z. B. ?ber eine integrierte Mikro-pH-Sonde). Alle Daten flie?en in eine eigens entwickelte Steuerungs- und Erfassungssoftware Experimental Knowledge and Product Data Management Software (ExKPDM) ein, die sich u. a. durch natural language processing, eine benutzerfreundliche Schnittstelle, Zugang zu chemischen Datenbanken und einem optimierten Management der Lagerhaltung, Experimentplanung und Datenverarbeitung von Reaktionsgef??en auszeichnet (Siehe 1). Gleichzeitig erm?glicht das halboffene System dem Benutzer stets in das System einzugreifen und ?nderungen vorzunehmen. Aus diesem integrierten Ansatz resultieren emergente Eigenschaften, durch welche das altbew?hrte Reaktionsgef?? neu erfunden wird und erstmals ein ?intelligentEs Pipettiergef??? (das Intellieppi) geschaffen wird. Die Grundeigenschaften eines Reagenzgef??es (Messung, Ordnung, Reaktion) werden dabei vollkommen elektronisiert, wobei dennoch ein aktives Eingreifen stets m?glich sein soll.

2. Beschreibung

Unser System erm?glicht es, Reagenzgef??e bei Laborversuchen oder (bio-)chemischen Herstellungszyklen auf elektronischer Basis individuell zu verwalten. Hierf?r haben wir

  • (i) eine Reihe von Herstellungstechniken f?r individuell ortungsf?hige und mit Daten beschreibbare bzw. auslesbare Reagenzgef??e entwickelt. So erm?glicht bspw. eines unserer Herstellungsverfahren die jeweils in einem solchen Reagenzgef?? ablaufenden (bio-)chemischen Reaktionen anhand der sich ver?ndernden Werte (pH, pO2, pCO2, Glukosekonzentration etc.) direkt und kontinuierlich mit einer Minisonde zu analysieren. Der pH-Wert stellt z. B. f?r eine Vielzahl von (bio-)chemischen Versuchen und Herstellungszyklen einen zuverl?ssigen Hinweis auf den Ablauf von Reaktionen dar.
  • (ii) Elektronische Leitung, Steuerung und Verwaltung wird durch ein hier offenbartes ExKPDM Software-System erm?glicht. Statt einfachem Produkt-Datenmanagement [Zeeshan et al. 2012)] wird spezifisches Reaktionsgef??/IntelliEppi-Management von der Software gesteuert. PDM-Techniken werden hier f?r die Elektronisierung, d. h. elektronische ?berwachung und Steuerung des Gef??es gezielt angewandt.
  • (iii) Emergente neue F?higkeiten: Durch das Zusammenwirken der Komponenten entsteht so eine Minifabrik, in der komplexe Synthesen m?glich sind, die sonst nicht erzielt werden k?nnen. Dabei kann es sich um einfache Verbesserungen wie stets frische Reagenzien (und Lagerhaltung) handeln oder um aufwendige Synthesen oder neue M?glichkeiten f?r molekularbiologische Prozesssteuerung (Nanotechnologie, synthetische Biologie), wobei unsere Erfindung (drahtlos ?berwachte Reagenzgef??e mit intelligenter Software und Reaktionsstrecke/Syntheseband) zugleich ein halb offenes System darstellt, in das jederzeit vom Benutzer manuell eingegriffen werden kann;

Die Identifizierung individueller Reagenzgef??e aus einem Pool an gelagerten bzw. aufbewahrten Proben wird in unserer Erfindung auf der Grundlage eines elektronisch-mechanischen oder, alternativ dazu, eines elektronisch-biologischen Systems erm?glicht, in welchem unter Nutzung einer RFID-Technologie, einer drahtlosen Erkennung oder einer biologischen Markierung (z. B. mittels biologischer Eisenmarkierung [Hill et al. (2011)]), Reagenzgef??e direkt ber?hrungsfrei lesbar markiert werden.

Die markierten Proben werden mittels Leseger?t ausgelesen. Eine ber?hrungsfreie lesbare Markierung findet z. B. mit Hilfe der RFID-Chip-Technologie statt. Die Reagenzgef??e, die dann mit einem solchen RFID-Chip versehen sind, werden dabei ?ber einen Empf?nger lokalisiert und die auf den Chip codierten Daten gelesen, bzw. bei Bedarf, um neue Datens?tze erg?nzt bzw. mit neuen Daten ?berschrieben.

Grunds?tzlich unterscheiden wir dabei drei Anwendungsmodi:

  • I. Ein passiver RFID-Tag, der erst durch Induktion durch das Abfrageger?t die kodierten Informationen (z. B. Identifizierungsnummer des jeweiligen Gef??es) versendet.
  • II. Ein aktiver RFID-Chip mit eigener Energieversorgung, der in h?here Reichweiten gelesen werden kann und dabei einen gr??eren Funktionsumfang bietet, etwa komplexere, mit der jeweiligen Probe assoziierte Labordatens?tze kodiert oder eine Temperatur?berwachung der Gef??e in K?hlschr?nken oder Laborger?ten steuert.
  • III. Eine recycling-f?hige Funktionseinheit aus einer messenden Sonde (z. B. f?r pH oder einen komplexeren Liganden) und einem aktiven RFID-Chip (beides im Miniaturformat und elektronisch aneinander gekoppelt), die in das Innere des Gef??es gegeben werden. Hierbei werden die gemessenen Werte (z. B. pH) auf den RFID-Chip geladen, der diese wiederum zusammen mit den ?brigen kodierten Datens?tzen an ein Empf?ngerger?t versendet.

In Verbindung mit einer eigens f?r unser System programmierten Steuerungs- und Auswertesoftware Experimental Knowledge and Product Data Management Software wird eine umfassende elektronische Verwaltung (einschlie?lich Lagerhaltung) und Steuerung des Versuchsablaufs bzw. des Herstellungsprozesses erm?glicht sowie parallel hierzu, eine direkte und kontinuierliche Analyse der ablaufenden Reaktionen auf der Grundlage der Messung von Labor-Werten (z. B. pH) erm?glicht.

3. Anwendungsm?glichkeiten:

Dadurch ergeben sich zahlreiche Anwendungsgebiete, neu offenbarte Eigenschaften sind komplexe Synthesen (z. B. f?r Dendrimere, aufw?ndige Molekularbiologie, synthetische Biologie), Miniaturisierung (?Minifabrik?) und Qualit?tssteigerung (Lagerhaltung, Reinheit, Schnelligkeit, Komplexit?t) bei RG, Reaktionen und Produkten. RG-Messung, Ordnung und Reaktionen werden vollkommen elektronisiert, das RG wird intelligent gelenkt einschlie?lich ber?hrungsfrei ablesbarer Markierung (z. B. mit RFIDs).

Von unserer Erfindung werden vor allem Laboratorien profitieren, in denen im gro?en Ma?stab mit RG gearbeitet wird (Pharmakologie, Chemie, molekulare Biotechnologie), z. B. f?r Synthesen mit h?chsten Anforderungen an Pr?zision, Schnelligkeit, Reinheit oder Ausbeute, sowie Miniaturisierung, Schulung und elektronisch optimierte Lagerhaltung.

4. Stand der Technik

Reagenzgef??e werden auf vielf?ltige Weise in industriellen und naturwissenschaftlichen akademischen Laboratorien genutzt. In ihrer prim?ren und damit h?ufigsten Funktion werden sie zur (vor?bergehenden) Lagerung von kleinen (meistens bis zu 2 mL Volumen) Reagenzmengen verwendet. Dabei werden sie t?glich in umfangreichen Mengen ver- und gebraucht.

Mit der rasanten technologischen Weiterentwicklung von Laborger?ten werden Experimente und Versuche in immer k?rzerer Zeit und zugleich in immer umfangreicherem Ma?stab vor dem Hintergrund eines fundierten Nachweises bzw. allgemein zur Generierung gro?er Datenmengen durchgef?hrt. ?hnlich wie im Fall der z?gigen technologischen Expansion der Informationstechnologie gilt es auch im Fall der schnell und unkompliziert zu generierenden Datenmengen im molekularbiologischem Labor, diese Datenmengen effizient und effektiv zu verwalten, ihre Generierung zu steuern und die Informationen auszuwerten.

Jedoch ist der ?berblick ?ber den Verbleib der Reagenzgef??e in der Realit?t nicht leicht zu bewerkstelligen. ?bliche Techniken sind die Markierung der Gef??e durch einen Marker (Beschriften), aber auch modernere Verfahren (automatisches Aufdrucken und Markieren; DNA-Watermarking [US 2003/0032033 A1]) finden in der Industrie oder bestimmten Versuchen ihre Anwendung.

4.1 Nutzung im bei Arbeiten im Labor

Was die manuelle Markierung der Reagenzgef??e durch einen Marker angeht, stellt diese zwar die momentan g?ngigste Methode in Laboratorien weltweit dar, ist aber mit einer hohen Fehlerrate assoziiert, da gerade im Labor intensiv mit L?sungsmitteln verfahren wird, die entsprechende Markierungen bei Kontakt unlesbar machen oder komplett entfernen k?nnen. Erschwerend kommt hinzu, dass bei Reaktionsgef??en, die ?fter benutzt und damit h?ufig ge?ffnet und wieder verschlossen werden, das Risiko der Verwischung von Markierungen auf Deckeloberseite oder an der Au?enwand des Gef??es zus?tzlich steigt. Ferner ist bei der allt?glichen Arbeit mit Reaktionsgef??en g?ngiger Hersteller festzustellen, dass die M?glichkeit einer eindeutigen Markierung durch die relativ kleine Fl?che auf Oberseite und Au?enwand des Reaktionsgef??es enorm limitiert ist. Ab mehreren Dutzend zu markierenden Reaktionsgef??en m?ssen diese zwangsl?ufig mit Nummern oder einer Kombination aus Buchstaben und Nummern markiert werden. Folglich ist es notwendig, parallel eine Liste oder Excel-Datei anzulegen und fortan zu f?hren, in der zu jeder individuellen Codierung der entsprechende Inhalt des Reaktionsgef??es manuell eingetragen werden muss. Das ist in beiden F?llen h?chst aufwendig und fehlersensibel.

4.2 Automatisierungsans?tze und Stand der Technik

Ein Verfahren zur Analyse von Probefl?ssigkeiten in einem Reagenzgef?? wurde erstmals 1995 von der Boehringer Mannheim GmbH vorgeschlagen (EP 1995/0637750 A2). Hierbei sollten ?Daten hoher Informationsdichte? mit Hilfe eines zweidimensionalen Strichcodes oder eines Chips auf ein Gef?? oder in einem Gef?? mit Reagenzl?sungen modifizierbar gespeichert werden. Diese Daten sollten optisch oder elektromagnetisch gelesen werden und zur Durchf?hrung und Steuerung der Analysen dienen. Eine m?gliche Umsetzung der grunds?tzlichen Konzeption k?nnte mit Hilfe der RFID-Technologie erfolgen. RFIDs wurden bereits erfolgreich f?r die elektronische Identifizierung und Verwaltung von Blutspenden in Blutbanken kommerzialisiert [Siehe dazu: Buczek et al. (2005)].

Die Identifizierung molekularbiologischer Proben mittels RFIDs wurde u. a. 2007 von der Varian, Inc. vorgeschlagen (US 2007/7275682 B2).

Im System von F. Hoffmann-La Roche AG, Roche Diagnostics GmbH, Heinz Tr?eb, Armin Birrer und Thomas Brauner sind die Reagenzgef??e seitlich mit einem RFID markiert und werden in einer entsprechenden Apparatur elektronisch ausgelesen (WO 2009/090043 A1).

Das neueste System von Roche Molecular Systems, Inc. (US 2012/8197750 B2) besteht dabei ebenfalls aus Reaktionsgef??en, die an ihrer Seite mit einem RFID-Chip markiert sind, einem das Reaktionsgef?? haltenden Element und einem mit Antennen ausgestatteten, RFID-Chip lesenden und beschriftenden Element. Dabei werden Reaktionsgef??en, die in ein entsprechendes rack platziert sind, welches wiederrum in die Erfindung ?ber einen speziellen rack-Halter eingebracht wird, ?ber Antennen gelesen und beschrieben.

Im System von Dachi s. r. l. und Pedrazzini (WO 2009/068555 A1) werden mittels eines RFID-Chip (oder mittels Barcode) markierte Reaktionsgef??e in der Erfindung maschinell in der Weise verwaltetet, als dass die auf dem Chip gespeicherten Informationen ausgelesen und die Reaktionsgef??e auf der Basis dieser zum weiteren Prozessieren im Labor ?ber ein Schienensystem zu entsprechenden Einsatzorten transportiert werden.

Was die Markierung der Reaktionsgef??e mit einem RFID-Chip betrifft, so f?hrt die PolylC GmbH & Co. KG das Patent ?ber RFID Transponder (US 2011/8056815 B2), die zum Bedrucken geeignet sind. Die entsprechende RFID-Druck-Technologie ist wiederrum durch ein Patent der Brady Worldwide, Inc. (US 2003/6593853) gesch?tzt.

4.3 Nachteile am Stand der Technik

  • (i) An eine elektronische Sichtung des Laborbestandes mittels RFID-Technologie wurde bereits in anderen Erfindungen offenbart (siehe 4.2) und in Ans?tzen kommerziell umgesetzt: bspw. in der RFID-basierten Verwaltung von Reaktionsgef??en und Versuchssteuerung, in der Lagerhaltung ?ber Computerprogramme oder im Vorpipettieren durch ?epMotion? der Firma Eppendorf oder durch andere Pipettierroboter, z. B. ?PIRO? von Dornier-LTF GmbH. Im Falle von ?epMotion? und ?PIRO? handelt es sich jedoch um geschlossene Monitoring-Systeme, in die nicht manuell eingegriffen werden kann. M?gliches Eingreifen und Individualisierung wird durch die vorinstallierten Handlungsmodi limitiert, dies wird erst mit einer integrierten L?sung flexibler (s. unten).
  • (ii) Dar?ber hinaus wird bei keiner dieser Erfindungen eine Koppelung der RFID-basierten ?berwachung/-Verwaltung der Reaktionsgef??e mit simultaner reaktionsinhaltlicher Analyse oder sonstiger ?berwachung der Reaktion aufgef?hrt.

Eine biologische Markierung z. B. mit Hilfe von Eisenbakterien oder anderen drahtlos auslesbaren Materialien (DNA, da paramagnetisch, oder H?m, GFP und aromatische Gruppen, da spektroskopisch auslesbar) ist neuartig, ebenso wie die integrierte Anordnung von Sensor im Reaktionsgef??, eine schnellere ?live?-Bearbeitung der Ergebnisse und biologisches Recyclen.

Auch bietet keine dieser Erfindungen eine Synchronisation der Verwaltung und Analyse mit einer umfangreichen, benutzerfreundlichen und f?r den Laboralltag eigens konzipierten PDM Softwarel?sung an (ExKPDM, mit Punkten (i), (ii), siehe oben). Dies war bis dato noch durch keine andere Anwendung erm?glicht worden.

Im Gegensatz zu geschlossenen Systemen, wie z. B. automatischen Syntheseprozessen in der Industrie, kann in dieses System jederzeit manuell eingegriffen werden. Auch in dem Fall von robotisierten Pipettieranlagen, wie z. B. ?epMotion? oder ?PIRO?, handelt es sich um geschlossene Monitoring-Systeme, in die ein manuelles Eingreifen nicht m?glich ist bzw. beschr?nkt wird durch die vorinstallierten Handlungsmodi (bzw. ein Eingriff zu einer Verf?lschung der Ergebnisse f?hren w?rde). Unser System bietet dem Anbieter jederzeit die M?glichkeit korrigierend in den Prozess einzugreifen und die Prozessierung jedes individuellen Gef??es nach Belieben manuell zu modifizieren. Eine Identifizierung individueller Reagenzgef??e macht aus unserer Sicht vor allem dann Sinn, wenn sie durch direkt und kontinuierlich zu verfolgende Reaktionsabl?ufe motiviert wird, in die der ?berwachende Benutzer auch jederzeit manuell eingreifen kann.

4.4 Stand der Technik mit Bezug auf den Einsatz von Microsonden

Verkapselte ?System-on-chip Microlaboratories? wurden bereits in der Vergangenheit erfolgreich entworfen und gebaut. So haben beispielsweise Hammond, Ali und Kollegen einen digitalen ?System-on-chip? pH-Messer entworfen [Hammond, Ali, et al. (2005)], w?hrend das verkapselte ?Microlab? von Johannessen, Lei und Kollegen eine in situ Messung von Temperatur, pH, Leitf?higkeit und gel?stem Sauerstoff in Echtzeit erm?glicht [Johannessen, Lei, et al. (2004)].

5. Erfindungsgem??e L?sung

Erfindungsgem?? wird das obige Problem dadurch gel?st (und die Erfindung gekennzeichnet), dass wir eine integrierte L?sung der ?berwachung von Reaktionsgef??en einschlie?lich propriet?rer elektronischer Lagerhaltung und Software, Herstellung geeigneter Gef??e und offenbarter ?berwachungstechnik sowie die Anwendung des IntelliEppi in einem elektronisch ?berwachtem Reaktions-Kreislauf in diesem Patent offenbaren, der selber dann zu besonderen und neuen Eigenschaften, insbesondere hinsichtlich Synthesef?higkeiten, Reinheit und Frische der Reagenzien f?hrt und der Allgemeinheit zur Verf?gung gestellt wird.

Das System besteht aus der ber?hrungsfreien Aufsp?r- und Verfolgungsvorrichtung des Reagenzgef??es (z. B. RFID-Sonde im/am/beim Reaktionsgef??), dem Reaktionsgef?? selbst, seinem jeweiligen Prozesskreislauf im Labor sowie seiner Steuerung durch die propriet?re Steuerungs- und Auswertesoftware um somit ein halboffenes System (Nutzereingriff stets m?glich, jedoch nicht n?tig) f?r wesentlich verbesserte biochemische oder molekularbiologische Synthesen und Analysen im Labor zur erzielen.

  • 2.2 Die ?berwachung des Ortes der Reaktionsgef??es erfolgt erfindungsgem?? ber?hrungsfrei und drahtlos (Fernwirkung). Erzielt werden kann dies beispielsweise durch Radiofrequenzdetektion eines kleinen Senders, der
  • (i) direkt in das Reaktionsgef?? aus Polypropylen (PP; CAS-Nummer: 9003-07-0) eingebaut wird (beim Herstellungsvorgang integriert, verwendet wird daf?r ein Kunststoff RFID, zu erhalten etwa von der PolylC GmbH), wir patentieren dabei den integrierten Herstellungsprozess der RGs, dies ist dadurch m?glich, das wir die Komponenten jetzt so gew?hlt haben, dass die Temperatur und die verwendeten Werkstoffe (Polypropylen verkleidet auch den RFID) sich optimal bei der Fertigung erg?nzen.
  • (ii) Alternativ wird der RFID entsprechend vorhandenen Technologien mikroverkapselt (?System-on-chip Microlaboratories? [Hammond, Ali, et al. (2005)] [Johannessen, Lei, et al. (2004)]), aber Gegenstand des Patentes ist nicht die Verkapselung selbst, sondern die Mikroverkapselung und das dies zur ?berwachung von RGs in einem integriertem System genutzt wird. Eine weitere Ausf?hrung der Mikroverkapselung sind eisenhaltige Bakterien, die mit NMR detektiert werden k?nnen [Hill et al. (2011)]. Wieder wird nur die Verwendung dieser Nano-RFID in einem ?berwachungssystem f?r RGs patentiert.
  • (iii) Die ?berwachung der RGs besteht aus dem RG-RFID Tag nach (i) oder (ii), einem entsprechendem elektronischen ?berwachungs- und Lagerhaltungsprogramm, dem Recycling der RFIDs, die nach (ii) f?r die ?berwachung der RGs benutzt werden. Durch die Koppelung einer Labor-Werte-erfassenden Sonde (z. B. pH) an einen aktiven RFID-Chip (Ausf?hrung III.) entsteht eine komplett wiederverwendbare Tracking- and Analysis Unit. Daf?r wird ein aktiver HF-Band RFID-Transponder im Mikroformat verwendet, wie beispielweise der zurzeit kleinste erh?ltliche HF-Band RFID Transponder (3.2 ? 3.2 ? 0.7 mm), welcher von Murata Manufacturing Co., Ltd. 2012 entwickelt worden ist (US 2012/0206239 A1)]. Damit ergeben sich zahlreiche neue Eigenschaften des Systems, insbesondere die ?berwachung von fast beliebig komplexen Synthesen oder anderen chemischen Vorg?ngen in einer Reihe von RGs, die ?ber den Computer einer Prozess-Stra?e zugef?hrt werden sowie die daran gekoppelte Analytik f?r Reinheit und Ausbeute (?automatische chemische Microfactory?).

Das System wird durch eine ExKPDM Steuerungs- und Auswertesoftware vervollst?ndigt, die sich u. a. durch natural language processing, eine benutzerfreundliche Oberfl?che in einem halboffenen System mit Zugang zu chemischen Datenbanken und ein optimiertes Management von Reaktionsgef??en des Typs ?IntelliEppi? auszeichnet (Siehe 1 und 2).

Besonders hervorzuheben sind die emergenten Eigenschaften, die durch den elektronisch und drahtlos ?berwachten Reaktionskreislauf entstehen und in der Erfindung erstmals genutzt werden: Eine neue Minifabrik mit einem modularen System, das semiautomatisch l?uft, so dass zum einen die Reaktionen und Reaktionsgef??e viel besser gesteuert werden als vorher, aber ein Benutzereingriff dennoch jederzeit m?glich ist (Erzielung eines ?halboffenen? Systems). Komplexe Synthesen, z. B. Steroide, k?nnen besser geplant und ?berwacht werden. Dies ist von besonderer Relevanz f?r Benutzer, in der komplexe Synthesen an harte Richtlinien und Qualit?tskontrollen gebunden sind und in gro?em Umfang ablaufen. Dabei k?nnen spezifische Laborparameter individuell gew?hlt. Zudem ist das Reaktionssystem frei skalierbar: Sehr gro?e Gef??e bis zu Fermenter und sehr kleine Gef??e bis zu Nanodimensionen sind denkbar.

Ein derart integriertes IntelliEppi-System (tracking, spezifische PDM software (ExKPDM), emergente Minifabrik als halboffenes System und insbesondere diese Kombination) ist damit erstmals in unserer Erfindung konzipiert worden und damit g?nzlich neuartig.

6. Ausf?hrungsbeispiel/Best mode

Zahlreiche M?glichkeiten f?r das ber?hrungsfreie Messen, die Dimensionen des Reaktionsgef??es und der elektronischen ?berwachung sind denkbar. Hier schildern wir eine Ausf?hrung, die in der t?glichen Laborpraxis f?r ?bliche Reaktionsgef??gr??en in der Molekularbiologie besonders gute Ergebnisse erzielt: Das RFID System besteht in dem Ausf?hrungsbeispiel aus einem Chip und der Antenne in einem Geh?use (RFID-Transponder oder Tag). Zum Auslesen der Daten wird ein Leseger?t bestehend aus einer Antenne und einem Decoder verwendet. Der Transfer von Daten erfolgt ?ber magnetische oder elektromagnetische Felder. Als RFID-Tag wird z. B. ein aktiver (eigene Stromversorgung, Tracking ?ber hohe Distanzen m?glich), lesbarer und (wieder-)beschreibbarer HF-Band RFID-Transponder im Mikroformat verwendet, wie er bereits von Murata Manufacturing Co., Ltd. 2012 erfolgreich entwickelt und kommerzialisiert worden ist (US 2012/0206239 A1). Im Fall eines passiven Chips kann ein ?mic3-TAG?, ein passiver 13.56 MHz RFID Tag (1 ? 1.6 mm) der Microsensys GmbH verwendet werden.

An den aktiven Chip wird bspw. eine pH messende Micro-pH-Elektrode aus Platindraht mechanisch angebracht, wie sie ebenfalls bereits in Laboratorien zum Einsatz kommt. Die von der Mini-pH-Sonde registrierten Daten werden von dem aktiven RFID-Transponder abgerufen und im Mini-Chip des RFID-Tags gespeichert. Die Daten k?nnen dann jederzeit mit Hilfe eines herk?mmlichen RFID-Lese- und Schreibger?tes ausgelesen werden. Das Lesegerat verschickt diese Daten ?ber einen USB-Anschluss oder WLAN im letzten Schritt an den Computer. Die dort abgelegten Daten flie?en in die ExKPDM Software ein.

Als Reaktionsgef?? wird ein herk?mmliches Reaktions- oder Pipettiergef?? mit einem Volumen von 0.5, 1.5 oder 2 mL verwendet.

Eine spezifische Ortungssoftware steht ebenfalls zur Verf?gung, welche von uns nach unseren Bed?rfnissen modifiziert und um die ExKPDM-Module erweitert wurden.

Der Life Cycle eines IntelliEppi-Reaktionsgef??es ist in 1 zusammengestellt, folgende Komponenten sind daran beteiligt:

Bezugszeichenliste

1
RFID-Sonde mit integrierter Messsonde
2
RFID-Chip ? auf das Reaktionsgef?? gedruckt
3
RFID-Chip ? in das Reaktionsgef?? bei der Herstellung eingearbeitet
4
Prozesskreislauf (-richtung)
5
Lagermodul
6
Reaktionsmodul
7
Detektionsmodul
8
Minifabrik, halboffenes System (User-Intervention) f?r komplexe Synthesen
9
ExKPDM inklusive IntelliEppitracking Software

Vor Beginn eines Experiments werden ?ber das User Interface (Siehe 2) mit Hilfe einer Natural Language basierten Datenbankabfrage/Data Search Query (Siehe 2: 9 und 11) in der Database (Siehe 2) des ExKPDM diejenigen Reaktionsgef??e identifiziert, die weiter prozessiert werden sollen. Die Identifizierung kann auch vom Modul f?r optimales Reaktionsgef?? Management (Siehe 2) anhand von vom Benutzer voreingestellte Instruktionen und Parameter vom ExKPDM selbstst?ndig und automatisch durchgef?hrt werden. Die korrespondierenden Reaktionsgef??e werden dann im K?hlschrank mit Hilfe des Leseger?tes ?ber den RFID-Tag identifiziert. Im Beispielexperiment einer nested primer polymerase chain reaction werden die Primer in die entsprechenden Reaktionsgef??e pipettiert. Diese ?Ver?nderung des Reaktionssystems? wird unmittelbar manuell (daher auch halboffenes System) ?ber das RFID-Lese- und Schreibger?t auf den Chip des aktiven RFID-Tags gespeichert und sp?ter vom Leseger?t ?ber einen USB-Anschluss oder WLAN auf den PC mit installiertem ExKPDM ?bertragen oder direkt in das ExKPDM am Computer (z. B. ?ber einen handlichen Tablet-PC mit installiertem ExKPDM) erfasst. Anschlie?end werden die Tubes in den Thermal-Cycler f?r die PCR gestellt. Tracking mittels RFID erm?glicht es jederzeit die Proben aufzufinden und zu identifizieren. Nach Beendigung des Vorgangs werden die Chips erneut eingescannt und der soeben erfolgreich vollzogene experimentelle Schritt wieder auf den Chip des RFID-Tags zwischengespeichert. Die Gef??e k?nnen nun zur?ck in das Lager gebracht werden. Da es ein halboffenes System ist, k?nnen beliebige ?nderungen manuell vorgenommen werden, die stets einfach und schnell im Chip des RFID-Tags festgehalten werden. Sollte man bspw. im Fall eines Reaktionsgef??es die Zugabe von Primern vergessen haben, kann man das leicht ?ber eine Query am ExKPDM feststellen und das entsprechende Reaktionsgef?? identifizieren.

Ablaufschema f?r die offenbarte propriet?re Reaktionsverwaltungs- und F?hrungssoftware (?Experimental Knowledge and Product Data Management?, ExKPDM) ist im Folgenden detailliert dargestellt (2). Die einzelnen Schritte sind durch Ziffern gekennzeichnet, die Programm-Module durch gro?e Buchstaben (Leiste am oberen Bildrand von 2). Ablauf: Der Benutzer B gibt Instruktionen (1) oder Daten (2) ?ber ein benutzerfreundliches User Interface U in das ExKPDM ein. Alle weiteren Vorg?nge laufen ausgehend vom User Interface im Hintergrund, also f?r den Benutzer nicht direkt nachzuverfolgen, in Programm-Modulen ab. Es gibt die folgenden Module: Optimale Reaktionsgef??verwaltung O, chemische Wissensdatenbank (chemical knowledge base) C, die Labordatenbank D, das Suchmodul S, sowie das Management des Gesamtarbeitszyklus G (Life Cycle Management). Das Reaktionsgef?? wird von dem Modul O gesteuert (3). Die Daten ?ber das Reaktionsgef?? werden vom Modul ?optimales Reaktionsgef?? Management? in die Labordatenbank D gespeichert (4), in der Datenbank verwaltet (5) und hieraus resultierende Ergebnisse wirken ?ber das Modul O auf das Gef?? zur?ck (4.1.). Das Modul C (Chemical knowledge base) erm?glicht dem Benutzer ?ber das User Interface U eine System-integrierte Suche in chemischen Datenbanken (z. B. ChEMBL Datenbank, propriet?re eigene Drug Point Datenbank) bzw. einer vom Benutzer selbst angelegten Wissensdatenbank durchzuf?hren und in der Folge entsprechende Experimente zu planen (6). Auch die dort vorgefundenen Daten (7) bzw. die ?ber intelligentes Knowledge engineering des Chemical knowledge base Moduls erzeugten Daten (8) werden ebenfalls in die Database eingespeist. Daten und Resultate werden vom Labordatenmodul D auch entsprechend den vorliegenden Anfragen des Users an die chemical knowledge base C zur?ckgegeben (7.1). Eine Natural language basierte Datenbankabfrage (9) ?ber das User Interface U erm?glicht es dem User ?ber das entsprechend konzipierte und programmierte Suchmodul S individuell in der Labordatenbank L zu finden (10), wobei Daten von L nach S zur?ckflie?en (10.1). Die berechneten Endergebnisse des Suchmoduls S werden dem User ?ber das User-Interface U vorgef?hrt (11). Da ein individuelles IntelliEppi-Reaktionsgef?? typischerweise einen endlichen Arbeitszyklus (Life Cycle) oft auch mehrmals durchl?uft, k?nnen die damit assoziierte Daten live (auf der Grundlage der RFID-Chip-Markierung mit RFID-Lese- und Schreibger?t in Verbindung mit ExKPDM) in der Labordatenbank L abgefragt (12) und werden nach Prozessierung im Modul G (Life Cycle Management) f?r das Management des Life Cycle eines individuellen IntelliEppis der Labordatenbank L zur Verf?gung gestellt (12.1). Das Life Cycle Management Modul versorgt ebenfalls die Chemical knowledge base (13) sowie das optimale Reaktionsgef?? Management Modul (14) mit Ergebnissen und gibt einen Output zum aktuellen Life Cycle von Reaktionsgef??en an das User interface U (15). ?ber das User interface U erh?lt der Benutzer B diesen Output (16) sowie Informationen aus der Labordatenbank L (17), der Chemical Knowledge base C (18) und eine Antwort entsprechend seiner Anforderung (query) ?ber Natural language processing (19).

Weitere Ausgestaltung

  • 1. Das System kommt als ganzheitliches und in die allt?glichen Prozesse integriertes Reaktionsgef??-, Experiment-, Daten- und Knowledge-Management System in akademischen und industriellen molekularbiologischen Laboratorien zum Einsatz.
  • 2. Von der weiteren Ausgestaltung k?nnen vor allem Laboratorien profitieren, in denen im gro?en Ma?stab mit Reagenzgef??en gearbeitet wird (Molekularbiologie, Pharmakologie, Chemie, Biotechnologie).
  • 3. Anwendungen f?r unser System ergeben sich unter anderem f?r komplexe oder auch repetitive Laborversuche, f?r Hochdurchsatztechnik und f?r schnelle Synthesen in der Industrie.
  • 4. Als weitere m?gliche Einsatzgebiete unserer Erfindung kommen dabei die optimierte Lagerhaltung von Reagenzgef??en, beispielsweise durch die Herstellung eines elektronischen Datenaustausches zwischen Reagenzgef??en in einem Labork?hlschrank und Datenbank.
  • 5. Das neue System erm?glicht auch eine Production On Demand, also den sparsameren und damit effizienteren Einsatz von und Umgang mit kostbaren Reagenzien,
  • 6. ein effizienteres Durchf?hren von Versuchen,
  • 7. bessere Versuchsplanung und ein reibungsloserer Versuchs-Workflow,
  • 8. Schutz von kostbaren oder schutzw?rdigen Chemikalien,
  • 9. die allgemeinen Lagerhaltung und Qualit?tskontrolle von pH-/pO2-/etc. sensiblen oder allgemein verderblichen oder kontinuierlich zu analysierenden Waren, Lebensmitteln, Produkten, Roh- und Ausgangsstoffen und allen anderen lagerf?higen Gegenst?nden sowie
  • 10. die Anwendung im Umweltschutz und
  • 11. in der Lehre (Molekularbiologie).

Referenzen

  • Zeeshan, Ahmed, Thomas Dandekar, and Saman Majeed. ?ADAM: Potential of PDM into Clinical Patient Data Management.? Int. J. Emerg. Sci 2.2 (2012): 280?299.
  • Hill, Philip J., Jochen Stritzker, Miriam Scadeng, Ulrike Geissinger, Daniel Haddad, Thomas C. Basse-L?sebrink, Uwe Gbureck, Peter Jakob, and Aladar A. Szalay. ?Magnetic resonance imaging of tumors colonized with baterial ferritin-expressing Escherichia coli.? PloS one 6, no. 10 (2011): e25409.
  • David Buczek & Associates, Inc. ?Radio frequency identification (RFID) in blood banking and transfusion services.? White Paper (2005): published in: http://www.digi-trax.com/whitepaperfiles/DBA.RFID.BloodBanking.Paper.pdf.
  • Hammond, Paul A., Danish Ali, and David RS Cumming. ?A system-on-chip digital pH meter for use in a wireless diagnostic capsule.? Biomedical Engineering, IEEE Transactions on 52, no. 4 (2005): 687?694.
  • Johannessen, Erik A., Lei Wang, Li Cui, Tong Boon Tang, Mansour Ahmadian, Alexander Astaras, Stuart WJ Reid et al. ?Implementation of multichannel sensors for remote biomedical measurements in a microsystems format.? Biomedical Engineering, IEEE Transactions on 51, no. 3 (2004): 525?535.

Zitierte Patente

  • Patent US 2003/0032033 A1 ? Watermark systems and methods, 13. Februar 2003.
  • Patent US 2012/8197750 B2 ? Laboratory device for processing samples and methods using the same, 12. Juni 2012.
  • Patent EP 1995/0637750 A2 ? Verfahren zur Analyse von Probenfl?ssigkeiten, 08. Februar 1995.
  • WO 2009/068555 A1 ? System for automatically identifying, conveying and addressing biological material specimens, 04. Juni 2009.
  • WO 2009/090043 A1 ? A method and system to localise and identify at least one of a plurality of test tubes, 23. Juli 2009.
  • US 2007/7275682 B2 ? Sample identification utilizing RFID tags, 02. Oktober 2007.
  • US 2003/6593853 B1 ? RFID label printing system, 15. Juli 2003.
  • US 2011/8056815 B2 ? RFID transponder, 15. November 2011.
  • US 2012/0206239 A1 ? RFID system, 16. August 2012.

Beschreibung zu den Figuren

1: Beschreibung der einzelnen Komponenten Lifecycle des Intellieppi

Bezugszeichenliste

1
RFID-Sonde mit integrierter Messsonde
2
RFID-Chip ? auf das Reaktionsgef?? gedruckt
3
RFID-Chip ? in das Reaktionsgef?? bei der Herstellung eingearbeitet
4
Prozesskreislauf (-richtung)
5
Lagermodul
6
Reaktionsmodul
7
Detektionsmodul
8
Minifabrik, halboffenes System (User-Intervention) f?r komplexe Synthesen
9
ExKPDM inklusive IntelliEppitracking Software

2: stellt das Ablaufschema f?r die offenbarte Steuerungs- und Auswertesoftware dar

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG

Diese Liste der vom Anmelder aufgef?hrten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschlie?lich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA ?bernimmt keinerlei Haftung f?r etwaige Fehler oder Auslassungen.

Zitierte Patentliteratur

  • US 2003/0032033 A1 [0011, 0036]
  • EP 1995/0637750 A2 [0013, 0036]
  • US 2007/7275682 B2 [0014, 0036]
  • WO 2009/090043 A1 [0015, 0036]
  • US 2012/8197750 B2 [0016, 0036]
  • WO 2009/068555 A1 [0017, 0036]
  • US 2011/8056815 B2 [0018, 0036]
  • US 2003/6593853 [0018]
  • US 2012/0206239 A1 [0024, 0028, 0036]
  • US 2003/6593853 B1 [0036]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

  • Zeeshan et al. 2012) [0002]
  • Hill et al. (2011) [0003]
  • Buczek et al. (2005) [0013]
  • Hammond, Ali, et al. (2005) [0022]
  • Johannessen, Lei, et al. (2004) [0022]
  • Hammond, Ali, et al. (2005) [0024]
  • Johannessen, Lei, et al. (2004) [0024]
  • Hill et al. (2011) [0024]