Title:
Analyseverfahren zur Klassifikationsunterstützung
Kind Code:
A1


Abstract:

Zusammenfassend betrifft die Erfindung ein Analyseverfahren zur Klassifikationsunterstützung, ein Ermittlungsverfahren zur Bestimmung von Analyseparameter YS, Ei, li, σi für das Analyseverfahren, ein Computerprogrammprodukt und ein optisches Analysesystem zur Klassifikationsunterstützung, bei dem basierend auf ersten und zweiten Eichdaten Analyseparameter YS, Ei, li, σi festlegbar sind, die nach Regeln der Diskriminanzanalyse eine Klassifikationsunterstützung zur Verfügung stellen, die auf der Basis von Messwerten Pi von optischen Merkmalen i, insbesondere organischer Dispersionen, deren Informationsgehalt zur Klassifikation, insbesondere Krankheitsdiagnose, einen Klassifikationsvorschlag oder Diagnosevorschlag im Vergleich mit einer Schwelle Ys erlauben.




Inventors:
Kavsek, Barbara (Sankt Radegund, AT)
Lederer, Peter (Graz, AT)
Taal, Peter (Oost-Souburg, NL)
Boogaart, Jan van den (Someren, NL)
Application Number:
DE102013216362A
Publication Date:
02/19/2015
Filing Date:
08/19/2013
Assignee:
Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, 35041 (DE)
International Classes:
Domestic Patent References:
DE10317717A1N/A2004-11-11
DE19737109A1N/A1998-03-12



Foreign References:
200300174812003-01-23
201101725142011-07-14
WO2000058727A12000-10-05
Attorney, Agent or Firm:
Maier, Daniel Oliver, Dipl.-Ing. Univ., 81739, München, DE
Claims:
1. Analyseverfahren zur Klassifikationsunterstützung mit den Schritten
– Ermittlung von Messwerten (Pi) zu optischen Merkmalen (i) einer zu klassifizierenden Testdispersion, wobei die Testdispersion aus einem Dispersionsmedium, insbesondere Blutplasma, und einer dispersen Phase gebildet ist und die disperse Phase Zellen oder Zellenbestandteile organischen Materials aufweist,
– Berechnung eines Klassifikationsindex (Y), definiert durch wobei der Klassifikationsindex (Y) von einer Anzahl (n) der optischen Merkmale (i) der Testdispersion, einem Signifikanzparameter (li) des jeweiligen optischen Merkmals (i), einem Mittelwert (Ei) des jeweiligen optischen Merkmals (i) und einer Standardabweichung (σi) des jeweiligen optischen Merkmals (i) abhängt.

2. Analyseverfahren nach Anspruch 1, wobei der Mittelwert (Ei) des optischen Merkmals (i) und die Standardabweichung (σi) des optischen Merkmals (i) auf der Basis von ersten Eichdaten ermittelt wurden, wobei die ersten Eichdaten von Dispersionen mit einer negativen Klassifikation abgeleitet sind, insbesondere von den ersten Eichdaten und zweiten Eichdaten abgeleitet sind, wobei die zweiten Eichdaten von Dispersionen mit positiver Klassifikation abgeleitet sind.

3. Analyseverfahren nach Anspruch 2, wobei die Signifikanzparameter (li) von den ersten und von den zweiten Eichdaten mittels einer Diskriminanzanalyse abgeleitet sind, wobei bei der Diskriminanzanalyse insbesondere ein Bayes´sches Theorem verwendet wird.

4. Analyseverfahren nach Anspruch 3, wobei basierend auf einem ersten mittleren Klassifikationsindex (Y1), insbesondere einen ersten Schwerpunkt, der ersten Eichdaten und einem zweiten mittleren Klassifikationsindex (Y2), insbesondere einem zweiten Schwerpunkt, der zweiten Eichdaten ein Schwellenwert (YS) zur Klassifikationsunterstützung verwendbar ist, wobei Y > YS positiver Klassifikation und Y < YS negativer Klassifikation zugeordnet ist.

5. Analyseverfahren nach Anspruch 4, wobei eine positive Klassifikation ein Vorliegen eines Mangels, eines parasitären Befalls oder eines unnormalen Zustandes anzeigt, wobei der Mangel insbesondere eine Anämie, insbesondere eine Mittelmeer Anämie oder eine Sichelzellanämie, ist und wobei der parasitäre Befall insbesondere eine Leishmaniose oder eine andere parasitäre Infektion ist.

6. Anspruch nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei zur Berechnung des Klassifikationsindex (Y) wenigstens zwei optische Merkmale (i) berücksichtigt werden: Y(n = 2) = l1·(P1 – E1)/σ1 + l2·(P2 – E2)/σ2, wobei n = 2 und ein erstes optisches Merkmal ein Maß für eine optische Streuung in eine transversale X-Richtung zu einem Analysestrahl (13) ist und ein zweites optisches Merkmal ein Maß für eine optische Streuung in einer zur X-Richtung senkrechten und zum Analysestrahl (13) senkrechten Y-Richtung ist, wobei der Analysestrahl (13) durch die Testdispersion (12) verläuft.

7. Ermittlungsverfahren zur Bestimmung von Analyseparametern (YS, Ei, li, σi) des Analyseverfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei für eine festgelegte Anzahl (n) von optischen Merkmalen (i) die Analyseparameter (YS, Ei, li, σi) der Standardabweichung (σi), des Mittelwerts (Ei) und der Signifikanzparameter (li) basierend auf den ersten und den zweiten Eichdaten ermittelt werden.

8. Ermittlungsverfahren nach Anspruch 7, wobei wenigstens ein erster Kontrollparameter, insbesondere ein Minimum oder ein Fitparameter, basierend auf den Analyseparametern (YS, Ei, li, σi) zur Bewertung der Klassifikationsunterstützung berechnet wird.

9. Ermittlungsverfahren nach Anspruch 8, wobei wenigstens ein Teil der Analyseparameter (YS, Ei, li, σi) nach einer Bewertung durch den ersten Kontrollparameter angepasst wird, wobei insbesondere eine Anpassung des wenigstens einen Analyseparameters (YS, Ei, li, σi) und die Bewertung der Klassifikationsunterstützung, solange abwechselnd ausführbar sind, bis ein Verbesserung nicht mehr möglich oder nicht mehr erwünscht ist.

10. Ermittlungsverfahren nach Anspruch 9, wobei der wenigstens eine Teil der Analyseparameter (YS, Ei, li, σi) die Signifikanzparameter (li) und/oder der Schwellenwert (YS) sind/ist.

11. Ermittlungsverfahren nach Anspruch 9, wobei das Ermittlungsverfahren, sobald eine Verbesserung nicht mehr möglich oder nicht mehr erwünscht ist, mit einer reduzierten Anzahl von optischen Merkmalen (i) erneut ausführbar ist, wobei die Analyseparameter (YS, Ei, li, σi) eines nicht signifikanten, optischen Merkmals (i) oder mehreren nicht signifikanten Merkmalen (i) nicht mehr berücksichtigt werden, wobei eine fehlende Signifikanz eines optischen Merkmals (i) anhand des Signifikanzparameters (li) festgestellt wird.

12. Ermittlungsverfahren nach Anspruch 11, wobei fehlende Signifikanz vorliegt, wenn der Einfluss des optischen Merkmals (i) auf den Klassifikationsindex (Y) gering ist.

13. Computerprogrammprodukt, welches einen Computer in die Lage versetzt das Analyseverfahren nach Anspruch 1 und/oder das Ermittlungsverfahren nach Anspruch 7 auszuführen.

14. Optisches Analysesystem (10), insbesondere ein hämatologisches Analysesystem (10), mit einer Analyseeinrichtung zur Durchführung des Analyseverfahrens nach Anspruch 41 und/oder zur Durchführung des Ermittlungsverfahrens nach Anspruch 7.

Description:

Die Erfindung betrifft ein Analyseverfahren zur Klassifikationsunterstützung, ein Ermittlungsverfahren zur Bestimmung von Parametern des Analyseverfahrens und ein Computerprogrammprodukt, sowie ein optisches Analysesystem.

Im medizinischen Bereich werden optische Analysesysteme und optische Verfahren verwendet, um organische Dispersionen, die zum einen aus einem Dispersionsmedium und zum anderen aus einer dispersen Phase bestehen, optisch zu analysieren. Die disperse Phase umfasst in der Regel Partikel, insbesondere organisches Material, wie zum Beispiel Zellen oder Zellenbestandteile. Unter dem Dispersionsmedium kann man sich Medien vorstellen, die die disperse Phase umfassen, verdünnen oder anderweitig aufnehmen, wie zum Beispiel Blutplasma.

Die Analyse der Bestandteile einer Dispersion kann mit optischen Methoden durchgeführt werden, wobei ein Lichtstrahl, insbesondere Laserstrahl, in die Dispersion fokussiert und anschließend auf verschiedene optische Merkmale hin untersucht wird. Auf diese Weise sind Messwerte zu bestimmten Merkmalen der Dispersion ermittelbar.

Aus WO 00/58727 ist ein Analysesystem bekannt, welches aus einer Lichtquelle besteht, deren Licht in eine Dispersionsumwälzungseinheit (Flowcell) fokussiert und anschließend ausgewertet wird. Die Auswertung bezieht sich insbesondere auf die spektrale Ermittlung der in der Dispersion absorbierten Wellenlängen des verwendeten Lichts. Zum anderen werden die Beugecharakteristiken im Nah- als auch im Fernfeld dokumentiert, um auf bestimmte Eigenschaften der Dispersion, insbesondere der in der Dispersion enthaltenen Partikel, wie zum Beispiel der roten Blutkörperchen, der weißen Blutkörperchen oder Blutplättchen, rückzuschließen. Eine optische, hämatologische Untersuchung, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt ist, kann vorteilhafterweise automatisiert vorgenommen werden, wobei eine Reihe von optischen Merkmalen der Dispersion untersucht werden. Jedoch begrenzt die optische Analysemethode den Informationsgehalt, der zur Dispersion extrahierbar ist. Obwohl Informationen zum Absorbtionsverhalten, Häufigkeitswerten von weißen und roten Blutkörperchen oder Blutplättchen, gewonnen werden können, ist für die Durchführung vieler medizinscher Diagnosen der extrahierte Informationsgehalt immer noch unzulänglich.

Beispielsweise verhält es sich bei der Malaria-Diagnose so, dass als Dispersion eine Blutprobe des Patienten nicht automatisch untersucht werden kann, sondern auf händische Art und Weise unter dem Mikroskop im Labor untersucht werden muss. Die derzeit beste Methode (Goldstandard) für die Malariadiagnose ist der Blutausstrich auf einem Objektträger oder zwischen zwei Objektträgern. Malariaparasiten werden lichtmikroskopisch mittels Dünn- und Dickblutausstrichen nachgewiesen. Die Genauigkeit der Diagnose ist zu einem großen Anteil von der Qualität des Blutausstriches und der Erfahrung des Laborpersonals abhängig.

Charakteristisch für parasitär befallene rote Blutkörperchen ist eine besondere Ringform, die unter dem Mikroskop zu erkennen ist, jedoch ist eine sichere Diagnose nur dann gewährleistet, wenn eine ausreichende Anzahl dieser ringförmigen roten Blutkörperchen in der Dispersion der Blutprobe gezählt werden können. Aufgrund dieses Zählexperimentes kann ein Arzt erkennen, ob es sich um eine starke oder weniger starke Malariainfektion handelt. Leider ist das Zählen der ringförmigen roten Blutkörperchen unter dem Mikroskop sehr langwierig, aufwändig und fehlerbehaftet, sodass eine Malariadiagnose teuer und zu ungenau ist. Hinzu kommt, dass sich verschiedene Labore in verschiedenen Notationen auf unterschiedliche Bereiche hinsichtlich der gezählten ringförmigen roten Blutkörperchen beziehen. Auf diese Weise besteht zudem die Fragestellung, wie eine standardisierte, verlässliche Malariadiagnose oder auch Diagnosen anderer Krankheiten oder Negativzuständen zuverlässig durchgeführt werden können.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein optisches Analyseverfahren bereit zu stellen, welches den Informationsgehalt eines optischen Analyseverfahrens dahingehend verbessert, dass präzisere Aussagen zur Dispersion, insbesondere Diagnosen und Klassifizierungen, möglich sind.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Analyseverfahren zur Klassifikationsunterstützung gemäß Anspruch 1, einem Ermittlungsverfahren zur Bestimmung von Analyseparametern des Analyseverfahrens gemäß Anspruch 7, einem Computerprogrammprodukt gemäß Anspruch 13 und einem optischen Analysesystem gemäß Anspruch 14.

Erfindungsgemäß beinhaltet das Analyseverfahren zur Klassifikationsunterstützung die Schritte:

  • – Ermittlung von Messwerten (Pi) zu optischen Merkmalen einer zu klassifizierenden Testdispersion, wobei die Testdispersion aus einem Dispersionsmedium, insbesondere Blutplasma, und einer dispersen Phase gebildet ist und die disperse Phase Zellen oder Zellenbestandteile, insbesondere organischen Materials, aufweist,
  • – Berechnung eines Klassifikationsindex Y, definiert durch: wobei der Klassifikationsindex Y von einer Anzahl n der optischen Merkmale i der Testdispersion, einem Signifikanzparameter li des jeweiligen optischen Merkmals i, einem Mittelwert Ei zum jeweiligen optischen Merkmal i und einer Standardabweichung σi zum jeweiligen optischen Merkmal i abhängt.

Der Klassifikationsindex ist dafür vorgesehen, eine Auskunft zu geben, die es erlaubt zu einer Dispersion, insbesondere einer organischen Dispersion, eine Klassifizierung vorzunehmen. Die Klassifizierungen können dabei aus verschiedenen Bereichen der Medizin, Technik oder aus der Wahrscheinlichkeitstheorie oder aus ähnlichen Bereichen stammen. Mögliche Klassifikationen sind beispielsweise das Vorliegen oder das Nichtvorliegen einer Krankheit, genauso wie das Vorliegen oder das Nichtvorliegen einer Eigenschaft, die in einem allgemeinsten Sinne zu verstehen ist. Dabei ist die Anzahl der Klassen genauso wenig beschränkt, wie auch deren technisches Gebiet, so können zwei, drei oder mehrere Klassifikationsalternativen möglich sein und durch den Klassifikationsindex angezeigt werden.

Darüber hinaus ist die Klassifikation durch den Klassifikationsindex als Vorschlag anzusehen, der mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit zutrifft, jedoch nicht zwingend vorliegen muss. Somit ist es möglich, dass der Klassifikationsindex eine Klassifikation der Dispersion vorschlägt, dieser Vorschlag bezogen auf den Einzelfall mit einer gewissen, idealerweise geringen Wahrscheinlichkeit jedoch nicht zutrifft.

Unter einem Dispersionsmedium wird ein Medium, insbesondere ein flüssiges Medium, verstanden, welches in der Lage ist die disperse Phase derart aufzunehmen, dass die zur dispersen Phase gehörenden Zellen oder Zellenbestandteile durch eine Bewegung des Dispersionsmediums mittransportiert werden können. Beispielsweise ist es sinnvoll bei einer zu klassifizierenden Testdispersion, wie zum Beispiel einer Blutprobe, diese während der optischen Ermittlung von Messwerten zu den optischen Merkmalen in einem fließenden Zustand zu halten. Auf diese Weise ist es einerseits möglich eine für eine statistische Betrachtung erforderliche Durchmischung der Testdispersion sicherzustellen oder alternativ intrinsisch bedingte Änderungen der Dispersion, wie zum Beispiel einer Gerinnung bei Blutdispersionen, vorzubeugen.

Der Klassifikationsindex hängt von einer Anzahl der optischen Merkmale der Testdispersion ab. Ein Messwert ist einem optischen Merkmal der Testdispersion zuzuordnen, womit ein gewisser Informationsgehalt der Testdispersion durch die Messung des zugeordneten Messwertes entnommen werden kann. Ein optisches Merkmal kann beispielsweise eine Anzahl von bestimmten Zellen, beispielsweise rote Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen oder dergleichen, innerhalb einer bestimmten Volumeneinheit sein. Es kann aber auch ein optisches Merkmal zur Form oder Absorptionscharakteristik der genannten Zellen sein. Diese Merkmalsliste ist nicht abschließend.

Die optischen Merkmale per se erlauben keine eindeutige Klassifizierung, Indizierung oder Diagnose, sodass ein einzelnes optisches Merkmal kaum verwertbare Informationen liefert. Jedoch tragen optische Merkmale in Bezug auf eine Klassifikation dennoch eine gewisse Signifikanz in sich. Um eine Unterstützung für eine Klassifikation zu erhalten, ist es vorteilhaft eine Anzahl bestimmter optischer Merkmale auszuwählen, die eine gewisse Signifikanz für diese Klassifikation enthalten können. In Abhängigkeit der jeweiligen Klassifikationsproblematik einer Ausführungsform, können technische Hintergründe oder technisches Vorwissen zur Auswahl der optischen Merkmale herangezogen werden, deren Messwerte dann dem Analyseverfahren zur Klassifikationsunterstützung zugrunde gelegt werden können. Diese zugrunde gelegten optischen Merkmale werden des Weiteren auch Merkmalssatz genannt. Beispielsweise im Falle einer Blutprobe einer Testdispersion, werden bei einer Malariadiagnoseunterstützung die optischen Merkmale herangezogen, die in Verbindung mit roten Blutkörperchen zustande kommen. Dies kann durch eine Vorkenntnis begründet werden, die auf die übliche mikroskopbasierte Diagnoseunterstützung zurückgeht, bei der ebenfalls rote Blutkörperchen untersucht werden. Jedoch können auch andere optische Merkmale, die sich auf andere Bestandteile der Testdispersion beziehen nach und nach zum Merkmalssatz hinzugenommen oder bereits dem Merkmalssatz angehörige Merkmale basierend auf der Signifikanz des Informationsgehaltes entfernt werden. So kann sich herausstellen, dass ein optisches Merkmal, obwohl es das rote Blutkörperchen betrifft, keine Aussagekraft im Hinblick auf Malaria besitzt und somit vom Merkmalssatz entfernt werden kann. Umgekehrt kann ein optisches Merkmal, welches beispielsweise eine Zelle betrifft, die mit dem roten Blutkörperchen wechselwirkt, und von daher ebenfalls bei einem parasitären Malariabefall eine Rolle spielt, über das entsprechende optische Merkmal dahingehend beitragen, dass dessen signifikanter Informationsgehalt für das Analyseverfahren zur Klassifikationsunterstützung bereitgestellt wird, indem das optische Merkmal für eine Malariadiagnoseunterstützung Berücksichtigung findet.

Ein Signifikanzparameter ist jeweils einem optischen Merkmal zugeordnet, wobei dieses durch dessen Betrag und/oder dessen Vorzeichen anzeigen kann, inwieweit sich der Messwert des jeweiligen optischen Merkmals auf den Klassifikationsindex auswirkt. Ferner kann anhand des Signifikanzparameters eine Rangfolge aufgestellt werden, anhand derer die Wichtigkeit des Merkmals für eine Klassifizierung, Diagnose oder dergleichen, hervorgeht. Anhand des Signifikanzparameters ist es auch möglich zu erkennen, ob der Messwert eines optischen Merkmals sinnvollerweise im Merkmalssatz für das Analyseverfahren zur Klassifikationsunterstützung weiter Verwendung finden sollte. Ein Ziel des Analyseverfahrens zur Klassifikationsunterstützung ist die möglichst genaue Bestimmung der Signifikanzparameter zu den als wichtig zu identifizierenden optischen Merkmalen.

Ferner hängt der Klassifikationsindex von Mittelwerten ab, wobei die einzelnen Mittelwerte jeweils optischen Merkmalen zuordenbar sind. Die Mittelwerte sind Mittelwerte von aus Eichdaten gewonnen Messwerten des jeweiligen optischen Merkmals. Der Klassifikationsindex hängt insbesondere von der Differenz des ermittelten Messwerts der Testdispersion und des Mittelwerts zum optischen Merkmal ab, womit der ermittelte Messwert umso stärker auf den Klassifikationsindex Einfluss nimmt, je weiter er von dem Mittelwert entfernt liegt.

Ferner hängt der Klassifikationsindex von der Standardabweichung des jeweiligen optischen Merkmals ab, womit eine Normierung erzielt wird, die eine natürliche Varianz des in Betracht zu ziehenden Messwerts des optischen Merkmals berücksichtigt wird, und somit die natürliche Varianz des Messwertes keinen Einfluss auf den Klassifikationsindex nehmen kann, wobei gleichzeitig kein Ungleichgewicht zwischen den Summanden der Summe in der Klassifikationsindexformel entsteht.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des Analyseverfahrens zur Klassifikationsunterstützung ist der Mittelwert des optischen Merkmals und die Standardabweichung des Messwerts des optischen Merkmals auf der Basis von ersten Eichdaten ermittelt worden, wobei die ersten Eichdaten von Dispersionen mit einer negativen Klassifikation abgeleitet sind, insbesondere von den ersten und zweiten Eichdaten abgeleitet sind, wobei die zweiten Eichdaten von Dispersionen mit positiver Klassifikation abgeleitet sind. Bei dieser Ausführungsform sind lediglich zwei Klassen zur Klassifizierung vorgesehen. Beispielsweise ist es bei einem Analyseverfahren zur Klassifikationsunterstützung bei Krankheitsdiagnosen schlichtweg erforderlich, dass eine Aussage, ob die Testdispersion von einem kranken Patienten stammt oder von einem gesunden Patienten. Daher werden die Mittelwerte von Messwerten eines bestimmten optischen Merkmals im Hinblick darauf mit dem Vorwissen betrachtet, ob die Testdispersion einer positiven Klassifikation oder einer negativen Klassifikation zuzuordnen ist. Beispielsweise kann der Mittelwert mit Messwerten des optischen Merkmals gebildet werden, bei denen eine negative Klassifikation bekannt ist. Dies würde bei der Krankheitsdiagnose gewissermaßen eine Eichung mit einem Mittelwert von gesunden Patienten entsprechen. Damit wird die Abweichung des gemessenen Messwertes der Testdispersion von diesem Mittelwert als der Informationsgehalt gewertet, der im Hinblick auf die Klassifikation Relevanz hat. Liegt der ermittelte Messwert der Testdispersion sehr nahe beim Mittelwert oder ist sogar mit diesem identisch, so liefert das zugehörige optische Merkmal keinen Beitrag.

Die ersten Eichdaten können von Dispersionen negativer Klassifikation abgeleitet sein, aber auch alternativ von Dispersionen mit einer positiven Klassifikation. Somit sind die zweiten Eichdaten jeweils der anderen Klassifikation zugehörig als die der ersten Eichdaten.

Grundsätzlich werden Eichdaten aus an Dispersionen gemessenen Messwerten zu optischen Merkmalen ermittelt, die idealerweise bei einer großen Vielzahl von Dispersionen festgestellt wurde, um eine statistische Aussagekraft zu gewährleisten, die für eine optimale Klassifikationsunterstützung erforderlich ist. Diese Eichdaten können mittels Klassifikationsverfahren des Stands der Technik ermittelt worden sein, wie zum Beispiel im Falle der Malariadiagnose mittels Blutausstriche und deren mikroskopischer Beurteilung. Zu den Eichdaten sollten ferner ausreichend viele Dispersionen unterschiedlicher Klassifikationen zugrunde liegen, idealerweise im Wesentlichen gleich viele Datensätze zur jeweiligen Klassifikation.

Vorteilhafterweise sind die Signifikanzparameter von dem ersten und von dem zweiten Eichdaten mittels einer Diskriminanzanalyse abgeleitet, wobei bei der Diskriminanzanalyse insbesondere eine bayes´sche Theorie verwendet wird.

Bei der Diskriminanzanalyse wird der Klassifikationsindex als Zufallsvariable interpretiert, wobei eine Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer Klassifikation über die Häufigkeit des Klassifikationsindex aufgetragen werden kann. Auf diese Weise liefert der Klassifikationsindex eine Wahrscheinlichkeitsverteilung, die sowohl Testdispersionen mit positiver als auch negativer Klassifikation beinhaltet, oder allgemein, mit allen vorgesehenen Klassifikationen. Die Diskriminanzanalyse beschreibt nun, wie es anhand der Wahrscheinlichkeitsverteilung über den Klassifikationsindex Entscheidungen zu treffen sind, die zu einer treffsicheren Klassifizierung führen.

Bei einer besonderen Ausführungsform, kann eine Klassifikationsregel angegeben werden, aufgrund derer Wertebereiche des Klassifikationsindex einer bestimmten Klassifikation zugeordnet werden können. Im Spezialfall der Zweiklassen-Klassifikation (positiv/negativ, gut/schlecht, minus/plus) kann auch ein Schwellenwert für den Klassifikationsindex anzugeben sein, der den Wertebereich des Klassifikationsindex in zwei Intervalle aufteilt und somit ebenfalls zu einer Klassifikationssregel führt. Beim Ausführungsbeispiel der Krankheitsdiagnose, kann bei Unterschreitung des angegebenen Schwellenwerts eine negative Diagnose vorgeschlagen und bei Überschreitung der Schwelle eine positive Diagnose vorgeschlagen werden.

Beispielsweise kann die bayes´sche Theorie eingesetzt werden, wobei priore und posteriore Wahrscheinlichkeit in die Berechnung mit einbezogen werden. Dabei muss genügend Wissen beziehungsweise Eichdaten, von verlässlichen priore Wahrscheinlichkeiten vorliegen, damit die Theorie zum Tragen kommt. Hierbei werden als priore Wahrscheinlichkeiten, Wahrscheinlichkeiten angesehen, die mit Vorwissen geschätzt sind und posteriore Wahrscheinlichkeiten als Wahrscheinlichkeiten die nachträglich errechnet wurden. Hierbei ist die Entfernung der Schwerpunkte zu den Testdaten zu berücksichtigen.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform ist der Mittelwert des Messwerts eines optischen Merkmals das arithmetische Mittel mehrerer Messwerte von ersten und/oder zweiten Eichdaten. Alternativ kann der Mittelwert eines Messwerts zu einem optischen Merkmal auch ein Schwerpunkt einer Gruppe von Punkten im ein- oder mehrdimensionalen Raum sein.

Bevorzugt ist basierend auf einem mittleren Klassifikationsindex, insbesondere einem ersten Schwerpunkt, der ersten Eichdaten und einem mittleren Klassifikationsindex, insbesondere einem zweiten Schwerpunkt, der zweiten Eichdaten ein Schwellenwert zur Klassifikationsunterstützung verwendbar, wobei eine positive Klassifikation vorliegt, wenn der Klassifikationsindex größer ist als der Schwellenwert und negative Klassifikation vorliegt, wenn der Klassifikationsindex kleiner als der Schwellenwert ist. Der Schwellenwert kann in Abhängigkeit der mittleren Klassifikationsindizes gewählt werden, wobei der Schwellenwert beispielsweise das arithmetische Mittel der beiden mittleren Klassifikationsindizes sein kann. Jedoch kann der Schwellenwert ebenfalls auf die Varianz von Klassifikationsindizes zurückgehen, die in Abhängigkeit der Klassifikation stärker oder weniger variieren können. Grundsätzlich kann die Ermittlung des Schwellenwertes auf Basis der Diskriminanzanalyse stattfinden. Beispielsweise kann der Schwellenwert derart zwischen den beiden mittleren Klassifikationsindizes festgelegt werden, dass positive und negative Klassifikation am Schwellenwert gleichermaßen wahrscheinlich ist.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform zeigt eine positive Klassifikation ein Vorliegen eines Mangels, eines parasitären Befalls oder eines unnormalen Zustandes an, wobei der Mangel, insbesondere eine Anämie, insbesondere eine Mittelmeer Anämie oder eine Sichelzellanämie, ist und wobei der parasitäre Befall, insbesondere eine Leishmaniose oder eine andere parasitäre Infektion ist. Das genannte Vorliegen eines Mangels, eines parasitären Befalls oder eines unnormalen Zustandes kann stets der Testdispersion zugeordnet werden, sodass eine Aussage oder Diagnose zur Testdispersion möglich ist.

Vorteilhafterweise werden zur Berechnung des Klassifikationsindex wenigstens zwei optische Merkmale berücksichtigt: Y(n = 2) = l1·(P1 – E1)/σ1 + l2·(P2 – E2)/σ2,wobei n = 2 und ein erstes optisches Merkmal ein Maß für eine optische Streuung in eine transversale X-Richtung zu einem Analysestrahl ist und ein zweites optisches Merkmal ein Maß für eine optische Streuung in einer zur X-Richtung senkrechten und zum Analysestrahl ebenfalls senkrechten Y-Richtung ist, wobei der Analysestrahl durch die Testdispersion verläuft. Bei einer höheren Anzahl n erhöht sich auch die Anzahl der Summanden des Klassifikationsindex Y entsprechend. Bei der Wahl der Anzahl kann stets zwischen Rechenaufwand und zusätzlichem Informationsgehalt abgewogen werden.

In Abhängigkeit des Einzelfalls, kann der Merkmalssatz sehr klein gewählt werden, das heißt, dass nur wenige, idealerweise zwei, optische Merkmale ausreichen, um eine Klassifikation sicher genug vorzuschlagen. Die Messwerte der optischen Merkmale, die zur Berechnung des Klassifikationsindex verwendet werden, sind für die Klassifikation vorteilhafterweise auch relevant, wobei der Klassifikationsindex aus einer Summe gebildet wird, deren Anzahl der Summanden der Anzahl der verwendeten, optischen Merkmale entspricht.

Vorteilhafterweise verläuft der Analysestrahl im Wesentlichen in einer Z-Richtung, die sowohl auf der X-, als auch auf der Y-Richtung senkrecht steht. In der Z-Richtung kann der Analysestrahl beispielsweise durch optische Linsen, optische Filter oder dergleichen fokussiert, defokussiert oder anderweitig konditioniert worden sein, um in der Testdispersion einen optimalen Strahldurchmesser aufzuweisen. Nach der Transmission durch die Testdispersion wird der Analysestrahl ausgewertet, wobei beispielsweise Nahfeldstreuung, Fernfeldstreuung und/oder Wellenlängenabsorptionen im Sinne einer Spektralanalyse berücksichtigt werden.

Zur Erfindung gehört ferner ein Ermittlungsverfahren zur Bestimmung von Analyseparametern des erfindungsgemäßen Analyseverfahrens, wobei für eine festgelegte Anzahl von optischen Merkmalen die Analyseparameter der Standardabweichung, des Mittelwerts und des Signifikanzparameter, basierend auf den ersten und/oder den zweiten Eichdaten ermittelt werden. Dabei ist es nicht immer erforderlich, dass alle Typen von Analyseparametern einer Anpassung oder Ermittlung unterzogen werden. Beispielsweise ist es denkbar, dass die Mittelwerte, beispielsweise als Schwerpunkte, aus von aus Eichdaten gewonnenen Messwerten der jeweiligen optischen Merkmale gebildet werden. Entsprechendes gilt für die zugehörigen Standardabweichungen der aus den ersten und/oder den zweiten Eichdaten gewonnenen Messwerte.

Zumindest die Signifikanzparameter müssen beim Ermittlungsverfahren zur Optimierung der Klassifikationsunterstützung variiert werden, um eine Gewichtung der Summanden des Klassifikationsindex dahingehend festzulegen, dass eine Klassifikation möglichst eindeutig ist. Dies ist genau dann der Fall, wenn Wertebereiche des Klassifikationsindex, die jeweils einer Klassifikation zuzuordnen sind, sich untereinander nicht überlappen. Eine Nichtüberlappung wird in der Praxis äußerst selten vorkommen, jedoch ist darauf hin zu optimieren, dass die genannten Wertebereiche möglichst wenig überlappen.

Vorteilhafterweise wird wenigstens ein Kontrollparameter, insbesondere ein Maß für die Überlappung der vorgennannten Wertbereiche, basierend auf den Analyseparametern, insbesondere basierend auf den Signifikanzparametern, zur Bewertung der Klassifikationsunterstützung berechnet. Die Klassifikationsunterstützung wird umso besser, je mehr die Wertebereiche unterschiedlicher Klassifikationen voneinander separiert sind, beziehungsweise je weniger diese überlappen.

Vorteilhafterweise wird wenigstens ein Teil der Analyseparameter nach einer Bewertung durch einen ersten Kontrollparameter angepasst, wobei insbesondere eine Anpassung des wenigstens einen Analyseparameters und die Bewertung der Klassifikationsunterstützung solange abwechselnd ausführbar ist, bis eine Verbesserung nicht mehr möglich oder nicht mehr wünschenswert ist. Die vorliegenden ersten und zweiten Eichdaten führen bei der Variation der Analyseparameter oder eines Teils der Analyseparameter stets zu einer unterschiedlichen Wahrscheinlichkeitsverteilung des Klassifikationsindex der genannten Eichdaten. Idealerweise sollen erste und zweite Eichdaten nachweislich zu separierbaren Wahrscheinlichkeitsdichteverteilungen unterschiedlicher Klassifikationen führen. Der erste Kontrollparameter könnte beispielsweise ein Minimum zwischen den genannten Verteilungen sein, wobei der erste Kontrollparameter bei der fortwährenden Anpassung der Analyseparameter oder deren Teil möglichst immer geringer ausfällt, sodass eine Separation der beiden Verteilungen umso deutlicher herausgestellt wird. Es können auch andere erste Kontrollparameter gewählt werden, die beispielsweise durch separate Kurvenfits der genannten Wahrscheinlichkeitsverteilungen ermittelt werden. Dabei können auch mehrere erste Kontrollparameter eine Rolle spielen, wobei diese aus den Fitparametern gewonnen werden, oder schlicht mit einem oder mehreren der Fitparameter identisch sind.

Vorteilhafterweise sind/ist der wenigstens eine Teil der Analyseparameter die Signifikanzparameter und/oder der Schwellenwert. Grundsätzlich muss der anzupassende Teil der Analyseparameter nicht mit einem Typ von Analyseparameter, wie zum Beispiel Signifikanzparameter, Standardabweichung oder Mittelwert, identisch sein, sondern kann auch Parameter unterschiedlichen Typs beinhalten. Auch der Schwellenwert kann an die Wahrscheinlichkeitsverteilung des Klassifikationsindex angepasst werden, falls sich für die Verteilungen unterschiedlicher Klassifikation Verteilungsfunktionen abzeichnen, die sich auf den Schwellenwert auswirken können.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform ist das Ermittlungsverfahren oder das Analyseverfahren mit einer reduzierten Anzahl von optischen Merkmalen erneut ausführbar, sobald eine Verbesserung unter Berücksichtigung des ersten Kontrollparameters nicht mehr möglich, oder nicht mehr erwünscht ist, wobei die Analyseparameter eines nicht signifikanten, optischen Merkmals oder mehrerer nicht signifikanter, optischer Merkmale nicht mehr berücksichtigt werden, wobei eine fehlende Signifikanz eines optischen Merkmals anhand des jeweiligen Signifikanzparameters festgestellt wird. Da im Vorhinein meist nicht bekannt ist, welche Messwerte von optischen Merkmalen zur Aussagekraft des Klassifikationsindex tatsächlich beitragen können, können beispielsweise eine große Anzahl Messwerte optischer Merkmale anfangs berücksichtigt werden – idealerweise alle verfügbaren Messwerte, wobei durch das Ermittlungsverfahren nach und nach Messwerte optischer Merkmale ausgeschlossen werden können, weil diese keinen oder nur einen sehr geringen Beitrag zur Aussagekraft des Klassifikationsindex aufweisen. Ausschlaggebend hierbei ist der Signifikanzparameter, der dann auf eine Signifikanz hindeutet, wenn er deutlich ungleich Null ist.

Signifikanzparameter, die sehr klein sind und/oder nahezu Null, können gegebenenfalls zum Ausschluss des Messwerts des jeweiligen optischen Merkmals führen. Auf diese Weise wird zum einen die Aussagekraft der Klassifikationsunterstützung verbessert, zum anderen werden aufgrund der Nichtberücksichtigung der Rechenaufwand eines Computers, auf den beispielsweise das Ermittlungsverfahren als Computerprogramm implementiert ist, weniger Rechenleistung aufwenden müssen.

Bevorzugt liegt eine fehlende Signifikanz vor, wenn der Einfluss des optischen Merkmals auf den Klassifikationsindex gering ist oder nicht vorliegt. Dennoch kann auf Messwerte verschiedener optischer Merkmale verzichtet werden, wenn Messwerte anderer optischer Merkmale genug Informationsgehalt besitzen. In diesem Fall ist es denkbar, beispielsweise mit einem Merkmalssatz zu beginnen, der vergleichsweise klein ist und sukzessiv weitere Messwerte anderer optischer Merkmale zum Merkmalssatz hinzuzufügen, womit im Einzelfall getestet werden kann, ob eine Verbesserung der Klassifikationsunterstützung erzielt worden ist.

Gegenstand der Erfindung ist des Weiteren ein Computerprogrammprodukt, welches einen Computer in die Lage versetzt das erfindungsgemäße Analyseverfahren und/oder das erfindungsgemäße Ermittlungsverfahren auszuführen. Dazu ist es vorteilhaft, wenn die ersten und/oder zweiten Eichdaten den Computer in geeigneter Weise als Datensätze vorliegen, damit eine Erfindung der Analyseparameter auf computerimplementierter Basis herbeigeführt werden kann. Vorteilhaft ist insbesondere, wenn Vergleichsdaten existieren, die nicht zum Eichen herangezogen wurden, aber anhand derer das Analyseverfahren auf seine Klassifikationsunterstützung getestet werden kann.

Vorteilhafterweise kann das Computerprogrammprodukt, insbesondere Compact Discs oder dergleichen, einen installierbaren Algorithmus enthalten. Der Algorithmus führt Programmschleifen mit entsprechender Abbruchsbedingung aus, die sowohl für die Ermittlung von Analyseparametern herangezogen werden können, aber auch zur Eliminierung von Analyseparametern verwendbar sein können.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein optisches Analysesystem, insbesondere ein hämatologisches Analysesystem, mit einer Analyseeinrichtung zur Durchführung einer optischen Messwertaufnahme von Messwerten, die optischen Merkmalen der Testdispersion zugeordnet werden können. Derartige Systeme stellen beispielsweise hämatologische Analysegeräte dar, die automatisiert eine ganze Reihe verschiedener Messwerte ermitteln, die optischen Merkmalen zuordenbar sind. Die Anzahl automatisiert ermittelter Messwerte kann von mehreren Hundert bis in die Tausende, beispielsweise eintausend oder zweitausend, gehen.

Weitere vorteilhafte Ausbildungen und bevorzugte Weiterbildungen der Erfindung sind der Figurenbeschreibung und/oder den Unteransprüchen zu entnehmen.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand der in den Figuren dargestellten Ausführungsbeispiele näher beschrieben und erläutert. Es zeigen:

1 Ein optisches Analysesystem gemäß dem Stand der Technik,

2 eine schematische Darstellung eines Teils des Datenflusses gemäß dem erfindungsgemäßen Analyseverfahren,

3 eine Darstellung von Signifikanzparametern zum zugehörigen Messwert eines jeweiligen Merkmals, geordnet nach deren Betragsgröße,

4 ein Schema zur Ermittlung von Analyseparametern und ein Qualitätstest zum Analyseverfahren,

5 eine schematische Verdeutlichung von Programmschleifen zur Verbesserung der Klassifikationsunterstützung,

6 zwei grafische Darstellungen zur Verwendung in der Diskriminanzanalyse,

7 eine zweidimensionale grafische Darstellung zur Kontrolle und Verbesserung der Klassifikationsunterstützung,

8 eine grafische Darstellung eines Spezifitätshistogramms, und

9 eine Darstellung eines Sensitivitätshistogramms.

1 zeigt ein optisches Analysesystem 10, welches mit einer Lichtquelle 1, wie zum Beispiel einem Laser, einen Analysestrahl 13 generiert, der in verschiedenen Linsen 2 derart fokussiert wird, das der Analysestrahl 13 in einer organischen Dispersion 12 einen Fokus aufweist, wobei anschließend durch weitere Linsen 2 eine weitere Fokussierung des Strahles vorgenommen wird, sodass dieser großflächig durch einen Strahlteiler 3 zum einen in einem spektralen Sensor 7, wie zum Beispiel einem Spektrometer, analysierbar ist und auch über den Spiegel 4 Fernfeldbeugungsmuster 5 und Nahfeldbeugungsmuster 6 in jeweils einem Sensor detektierbar sind. Auf diese Weise lassen sich eine ganze Reihe von Messwerten, die einem optischen Merkmal der organischen Dispersion 12 zuzuordnen ist auf automatisierte Art und Weise bestimmen.

2 zeigt das optische Analysesystem 10 mit der Ausgabe von Messwerten Pi, wobei i von i = 1 bis 500 laufen kann und zur Durchnummerierung der optischen Merkmale verwendet wird. In diesem Ausführungsbeispiel werden die Messwerte P1 bis P29 aus dem optischen Analyseverfahren in einer nachgeschalteten Datenverarbeitung 8, die beispielsweise in einem Computer vorgenommen werden kann, aufbereitet, sodass die Messwerte P1 in einer multivariaten Analyse einsetzbar sind. Die multivariate Analyse besteht darin ein Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen Analyseverfahrens auszuführen und einen Klassifikationsindex Y zu bestimmen, der der organischen Dispersion 12 aus 1 zugeordnet werden kann.

Der Klassifikationsindex Y kann dabei beispielsweise zusammen mit einem Schwellenwert YS aufgegeben werden, sodass für den Betreiber des optischen Analysesystems 10 ersichtlich ist, wie eine Klassifikation vorgenommen werden kann. Dabei handelt es sich jedoch nur um eine Klassifikationsunterstützung, bei der ein Klassifikationsvorschlag vom Analyseverfahren ausgegeben wird. Dies bedeutet, dass zwar ein Klassifikationsvorschlag durch das System gegebenenfalls feststeht, nämlich dann wenn der Klassifikationsindex Y über oder unter einer Schwelle YS liegt, aber wenn beispielsweise eine Diagnose einer Krankheit vorgenommen werden soll, obliegt es immer noch dem Arzt des Patienten, der die organische Dispersion in Form einer Blutprobe zur Verfügung gestellt hat, die Diagnose einer vorliegenden Krankheit zu stellen oder nicht. Liegt der Klassifikationsindex Y genau auf dem Schwellenwert Y = YS liefert das optische Analysesystem keine Klassifikationsunterstützung.

3 zeigt ein Diagramm mit Signifikanzparametern li, wobei die Signifikanzparameter li über dem jeweiligen Messwert Pi abgetragen worden sind. Dabei erhielten die Messwerte Pi in Abhängigkeit vom Betrag des zugehörigen Signifikanzparameters li die laufende Nummer i. Mit anderen Worten, die Reihenfolge, die durch den Zähler i gegeben ist, gibt auch gleichzeitig Auskunft über den Informationsbeitrag des Messwerts zum Klassifikationsindex wieder.

Das gezeigte Diagramm der 3 bezieht sich auf die gleichen Messwerte Pi, die auch in 2 gezeigt werden.

4 zeigt am Beispiel einer Klassifikationsunterstützung für die Malariadiagnose, bei der die Analyseparameter gefunden werden sollen, indem die Qualität der Klassifikationsunterstützung überprüft wird.

Die Malariadiagnoseunterstützung 20 basiert auf einer Trainingsphase 28 und einer anschließenden Testphase 31. Hierbei ermöglicht die Testphase 31 die Standardisierung 27 der Trainingsphase 28.

Zunächst wird das Training 22 anhand einer Wertebelegung 25 für die Analyseparameter YS, Ei, li, σi begonnen, wobei anhand von Eichdaten eine Wahrscheinlichkeitsverteilung des Klassifikationsindex generiert wird und anhand dieser Wahrscheinlichkeitsverteilung eine Skalierung vorgenommen wird, die es ermöglicht eine Schwelle YS anzugeben. War die Skalierung 29 erfolgreich, so wird die Wertebelegung der Analyseparameter Ys, Ei, li, σi festgehalten, um im Analyseverfahren verwendet zu werden.

In einer zweiten Phase, der Vorhersage 23, findet ein Test anhand von Testdaten statt, die vorzugsweise nicht zu den Eichdaten gehören, sondern aus einem anderen Datensatz oder einer anderen Untersuchung oder dergleichen entnommen worden sind.

Aufgrund des gefundenen Satzes von Analyseparametern Ys, Ei, li, σi, die insbesondere die Signifikanzparameter li einschließen, werden Klassifikationen von Testdispersionen vorgenommen, zu denen aufgrund der Eichdaten, bereits eindeutige Klassifikationen vorliegen.

Die Klassifikation 32 ist die Klassifikation, die dem Analyseverfahren zugeordnet werden kann.

Im Ausführungsbeispiel werden die Sensitivität und Spezifität betrachtet, um die Klassifikationsgenauigkeit, beziehungsweise bei einer Malaria Klassifikationsunterstützung, die Diagnosegenauigkeit festzustellen.

Die Spezifizität wird definiert als Wahrscheinlichkeit einer negativen Diagnose, wenn die Testdispersion, gesetzt den Fall, dass diese Klassifikation richtig ist.

Sensitivität wird als Wahrscheinlichkeit einer positiven Klassifikation definiert, gesetzt den Fall, dass diese Klassifizierung korrekt ist.

Die Korrektheit wird bei Sensitivität, als auch bei der Spezifizität mit den Eichdaten in einem Vergleich festgestellt.

Zusätzlich sind auch andere Kriterien zu berücksichtigen, die gegebenenfalls alternativ oder optional Verwendung finden können, nämlich eine kanonische Korrelation 34, Wilk´s Lambda 35, Fit-Parameter Chi236 oder eine P-Wert 37 Betrachtung.

Nach der Qualitätskontrolle 24 kann entschieden werden, ob das Analyseverfahren eine effiziente Klassifizierungsregel bieten kann, die den Qualitätsstandards medizinischer Analysesysteme genügt.

5 zeigt welche Schritte der aus 4 bekannten Schritte nachvollzogen werden sollten.

Die Bearbeitungsabfolge 50 mit den Schritten Resampling 21, Training 22, Vorhersage 23 und der Qualitätskontrolle 24 kann bei Verwendung von Personalcomputern einige hunderte Male wiederholt werden, auch tausende Male, typischer Weise genau tausendmal.

Können die gefundenen Analyseparameter, insbesondere die Signifikanzparameter li nicht weiter optimiert werden, so bricht die innere Schleife mit der Bearbeitungsabfolge 50 ab. Die innere Schleife kann bei jeder Abarbeitung eine Klassifizierungsregel vorschlagen. Entsprechendes gilt bei der Ausführung der äußeren Schleife 52.

Sodann findet eine Abfrage 51 statt, ob ein Signifikanzparameter li derart klein ist, dass er keine verwertbare Information zum Klassifikationsindex beitragen kann. Wird ein derartiger Signifikanzparameter li gefunden, so werden sämtliche Analyseparameter, die zum jeweiligen optischen Messwert gehören nicht weiter berücksichtigt, dazu gehören die Standardabweichung σi, der Mittelwert Ei und der Signifikanzparameter li des irrelevanten, optischen Merkmals.

Wurde beispielsweise erkannt, dass die Anzahl von Fragmenten in der Dispersion für die Malariadiagnose unerheblich ist, so hat der Signifikanzparameter, der beispielsweise l28 sein könnte einen Wert angenommen, der sehr nah bei null liegt. Somit wird nachfolgend die Anzahl von Fragmenten nicht mehr zur Malariadiagnose herangezogen, indem die Standardabweichung σ28, der Mittelwert E28 und der Signifikanzparameter l28 nicht mehr berücksichtigt werden. Dies kann in einem Computerprogramm dadurch erreicht werden, dass man l28 auf null setzt (l28 = 0). Die Anzahl n wird um eins verringert, womit beispielsweise ausgehend von n = 29 nur noch n = 28 optische Merkmale berücksichtigt werden. Hierbei würde das optische Merkmal i = 29 die Zählernummer 28 erhalten, womit der erneute Start 52 der äußeren Schleife nunmehr mit 28 optischen Messwerten fortgesetzt werden kann.

6 zeigt zwei Diagramme, wobei das obere die Frequenz (Häufigkeit) von Klassifikationsindizes Y für eine negative Klassifikation (schmale Balken) und eine positive Klassifikation (breite Balken) über den Klassifikationsindex Y abgetragen sind. Aus dem oberen Diagramm ist ersichtlich, dass für die positive Klassifikation deutlich weniger Datensätze zur Verfügung standen, als für eine negative Klassifikation.

Des Weiteren wurde die Kenntnis der tatsächlich vorliegenden Klassifikation insoweit in das Diagramm einbezogen, dass bekannte positive Klassifikationen in der Verteilung mit breiten Balken gekennzeichnet sind und negative Klassifikationen in einer Verteilung mit schmalen Balken dargestellt sind.

Um vom oberen Diagramm zum unteren Diagramm zu gelangen, werden die beiden Verteilungen unterschiedlicher Klassifikationen als Wahrscheinlichkeitsdichteverteilung angesehen, und von daher entsprechend normiert. Diese Normierung kann beispielsweise den Flächeninhalt der jeweiligen Verteilungen auf eins setzen. Andere Normierungen sind gegebenenfalls auch sinnvoll. Die Normierungen stellen sicher, dass die unterschiedliche Zahl an Klassifikationen in den Eichdaten keinen Einfluss auf die zu bestimmende Klassifikationsregel nimmt.

Idealerweise würde man sich eine deutliche Separierung zwischen den gezeigten Wahrscheinlichkeitsdichteverteilungen D wünschen. Auf diese Weise wäre eine Schwelle YS sehr leicht bestimmbar, indem nämlich YS zwischen den Wertebereichen der beiden Verteilungen festgelegt würde. In vorliegendem Fall der Malariadiagnose, verhält es sich so, dass für einen Bereich um die festgelegte Schwelle YS die Wahrscheinlichkeit einer falschen Klassifikation möglich ist, weil der Klassifikationsindex Y in diesem Bereich nur unzureichend Aussagekraft besitzt. Je näher der Klassifikationsindex Y an einer Testdispersion dem Schwellenwert YS liegt, umso wahrscheinlicher ist eine unkorrekte Klassifikation.

Eine Diskriminanzanalyse der in 6 vorliegenden Verteilungen führt zu einer Festlegung der Analyseparameter, wie sie in der nachfolgenden Tabelle für das Analyseverfahren zur Malariadiagnoseunterstützung angegeben ist. Die Anzahl der Summanden zur Bestimmung des Klassifikationsindex beträgt 29 und ist identisch zu der Anzahl der berücksichtigten optischen Merkmale, die beim Test der Testdispersion tatsächlich eine Rolle spielen. In der Tat wurde mit 500 optischen Merkmalen begonnen, wobei 471 davon im Laufe der Anwendung des Ermittlungsverfahrens einen sehr kleinen Signifikanzparameter li zu Tage brachten und aus dem Satz der zu berücksichtigenden Merkmale i entfernt wurden. Die Analyseparameter li, Ei, σi der verbliebenen 29 optischen Merkmale i lauten:

Tabelle 1: Die vorstehende Tabelle listet die Analyseparameter li, Ei, σi auf, wobei sowohl der zugehörige Messwert Pi, als auch die aufgelisteten Analyseparameter li, Ei, σi dem jeweiligen optischen Merkmal i zugeordnet sind, und wobei der Parameter i als Nummer des jeweiligen optischen Merkmals zu verstehen ist.

i PiADVIA Parameter/optisches Merkmal Definition des Messwerts Pi zum jeweiligen Merkmal i 1 P1RBC Zählung der roten Blutkörperchen aus dem RBC/PLT-Kanal 2 P2 MCV Mittleres Zellvolumen der gezählten roten Blutkörperchen (RBC) 3 P3 CHCM Mittlere Hämoglobinkonzentration (g/dL) der Zellen (aus RBC) 4 P4 RDW Dichteverteilungsbreite der roten Blutkörperchen (aus RBC) 5 P5 HDW Breite der Hämoglobindichteverteilung (g/dL) 6 P6 plat_mode PLT Mode 7 P7 mu_fit μ-FIT 8 P8 sig_fit σ-FIT 9 P9 micro_pcnt Anzahl der RBC Zellen in Prozent mit weniger als 60 Femtoliter 10 P10 macro_pcnt Anzahl der RBC Zellen in Prozent mit mehr als 120 Femtoliter 11 P11 hypo_pcnt Anzahl der von roten Blutkörperchen in Prozent mit einer Hämoglobin Konzentration von weniger als 28 g/dL12 P12 hyper_pcnt Anzahl der von roten Blutkörperchen in Prozent mit einer Hämoglobin Konzentration von weniger als 41 g/dL13 P13 H_mean Mittelwert der Hämoglobinkonzentration in Pikogramm 14 P14 H_deviation Breite der Hämoglobininhaltsverteilung in Pikogramm 15 P15 VHC_covar Kovarianz der Hämoglobindichteverteilung 16 P16 MN_PMN_valley Das BASO MN/PMN Minimum als Senke zwischen den MN und PMN Clustern des BASO Zytogramms17 P17 PLT Zählung der erkannten Blutplättchen 18 P18 MPV Mittleres Blutplättchenvolumen 19 P19 PDW Blutplättchenverteilungsbreite 20 P20 MPC Mittlere Blutplättchen-Komponentenkonzentration 21 P21 PCDW Verteilungsbreite der Blutplättchenkomponentenkonzentration 22 P22 MPM Mittlere Blutplättchentrockenmasse 23 P23 PMDW Verteilungsbreite der Blutplättchentrockenmasse 24 P24 PLT_Mean_n Mittel eines Brechungsindex der Blutplättchen (aus PLT-Messung) 25 P25 PLT_Mean_X Mittelwert der Beugungsablenkung in X-Richtung 26 P26 PLT_Mean_Y Mittelwert der Beugungsablenkung in Y-Richtung 27 P27 Large_PLT große Blutplättchen (Anzahl) 28 P28 RBC_Fragments Anzahl der gezählten Fragmente im PLT-Beugungszytogramm 29 P29 RBC_Ghosts Anzahl der Ereignisse im PLT-Beugungszytogramm ohne Zuordnung

Tabelle 2: Bei ADVIA handelt es sich um ein hämatomisches Analysesystem mit automatisierter Messwertermittlung. Die Messwerte Pi werden mit ihrem jeweiligen Kürzel, wie sie in sogenannten ADVIA Exportdateien verwendet werden, angegeben und in der letzten Spalte definiert.

An dieser Stelle wird eine Referenz zur WO 00/58727 (PCT/US00/08512) hergestellt, deren gesamter Offenbarungsgehalt durch explizite Bezugnahme in dieses Schutzrecht zu integrieren ist, insbesondere soweit es die darin verwendeten Messwerte und optischen Merkmale des offenbarten hämatologischen Analysesystems betrifft.

Im Ausführungsbeispiel der Tabellen wird zur Maraliadiagnoseunterstützung eine Schwelle YS = 1,822 vorgeschlagen. Somit kann für jeden ermittelten Klassifikationsindex einer Blutprobe ein Diagnosevorschlag bei einem kleinen Restrisiko gegeben werden, nämlich Bei Y > 1,822 ein positiver Malariabefund und bei Y < 1,822 ein negativer Malariabefund. Y = 1,822 liefert keine Unterstützung.

Während der Qualitätskontrolle 24 der Malariadiagnoseunterstützung wurden die Spezifitätsverteilung 41 und die Sensitivitätsverteilung 40 ermittelt und in einem zweidimensionalen Graphen gegeneinander abgetragen. Teilt man die Verteilungen in 4 gleiche Teile, so können die beiden mittleren Viertel für diese Betrachtung berücksichtigt werden. Mit anderen Worten, es werden das IQR 42 (Inter Quartile Range) von der Verteilung 40 und das IQR 43 von der Verteilung 41 berücksichtigt. Um beste Ergebnisse zu erzielen wird empfohlen, dass man Klassifikationsregeln auswählt, die innerhalb des gezeigten Schnittbereichs S angesiedelt sind, um höchsten medizinischen Anforderungen gerecht zu werden.

Bei einer einfachen Mittelwertbildung erreicht die Sensitivität 96,25 % und bei einer Betrachtung des IQR einen Bereich von 59 % bis 97,5 %. Die Spezifizität erreicht im Mittel 98,29 % und bei einer Betrachtung des IQR einen Bereich von 97,98 % bis 89,60 %. Somit ist eine korrekte Klassifizierung höchstwahrscheinlich, wobei falsche Klassifizierungsvorschläge nur mit einem kleinen Restrisiko ausgeschlossen werden können.

8 und 9 zeigen jeweils die Anzahl festgestellter Spezifizitäten, beziehungsweise Sensitivitäten in Form von Histogrammen. Die Spezifizität SP und die Sensitivität SE wurden bereits als Balkendiagramm in 7 verwendet.

Zusammenfassend betrifft die Erfindung ein Analyseverfahren zur Klassifikationsunterstützung, ein Ermittlungsverfahren zur Bestimmung von Analyseparameter YS, Ei, li, σi für das Analyseverfahren, ein Computerprogrammprodukt und ein optisches Analysesystem zur Klassifikationsunterstützung, bei dem basierend auf ersten und zweiten Eichdaten Analyseparameter YS, Ei, li, σi festlegbar sind, die nach Regeln der Diskriminanzanalyse eine Klassifikationsunterstützung zur Verfügung stellen, die auf der Basis von Messwerten Pi von optischen Merkmalen i, insbesondere organischer Dispersionen, deren Informationsgehalt zur Klassifikation, insbesondere Krankheitsdiagnose, einen Klassifikationsvorschlag oder Diagnosevorschlag im Vergleich mit einer Schwelle Ys erlauben.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG

Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.

Zitierte Patentliteratur

  • WO 00/58727 [0004, 0082]
  • US 00/08512 [0082]