Title:
Pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem anti-idiotypischen Antikörperfragment
Kind Code:
A1
Abstract:

Die Erfindung geht aus von einem pharmazeutischen Kombinationspräparat (10), insbesondere zu einer Unterdrückung einer Immunantwort, bevorzugt einer humoralen Immunantwort gegen einen therapeutischen Organismus (24), enthaltend:
– Zumindest ein anti-idiotypisches Antikörperfragment (12) mit zumindest einer Erkennungsstelle (14), welche spezifisch zumindest eine Struktur (16) eines variablen Teils (18) eines weiteren Antikörperfragments (20) erkennt, wobei der variable Teil (18) des weiteren Antikörperfragments (20) so ausgeführt ist, dass er zum Erkennen von zumindest einem Epitop (22) zumindest eines Organismus (24) vorbereitet ist; und
– mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten zumindest für das zumindest eine anti-idiotypische Antikörperfragment (12) und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel zumindest für das zumindest eine anti-idiotypische Antikörperfragment (12).
Die Erfindung geht ferner aus von einem anti-idiotypischen Antikörperfragment (12) zur Verwendung als Medikament und von einem Polynukleotid codierend das anti-idiotypische Antikörperfragment (12).



Inventors:
gleich Anmelder
Application Number:
DE102013105144A
Publication Date:
11/20/2014
Filing Date:
05/17/2013
Assignee:
Thaller, Arno, 91801 (DE)
Foreign References:
200200485862002-04-25
200400766112004-04-22
200400776012004-04-22
201100449742011-02-24
WO1994013804A11994-06-23
WO1995027505A11995-10-19
WO1998008875A11998-03-05
WO2004050708A22004-06-17
Attorney, Agent or Firm:
Heyerhoff Geiger & Partner Patentanwälte, 88662, Überlingen, DE
Claims:
1. Pharmazeutisches Kombinationspr?parat (10), insbesondere zu einer Unterdr?ckung einer Immunantwort, bevorzugt einer humoralen Immunantwort, enthaltend:
? Zumindest ein anti-idiotypisches Antik?rperfragment (12, 12a?12d) mit zumindest einer Erkennungsstelle (14), welche spezifisch zumindest eine Struktur (16) eines variablen Teils (18) eines weiteren Antik?rperfragments (20) erkennt, wobei der variable Teil (18) des weiteren Antik?rperfragments (20) so ausgef?hrt ist, dass er zum Erkennen von zumindest einem Epitop (22) zumindest eines Organismus (24) vorbereitet ist; und
? mindestens einen pharmazeutisch vertr?glichen Exzipienten (26) zumindest f?r das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment (12, 12a?12d) und/oder mindestens ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel (28) zumindest f?r das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment (12, 12a?12d).

2. Pharmazeutisches Kombinationspr?parat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch,
? zumindest den einen Organismus (24), gegen den der variable Teil (18) des weiteren Antik?rperfragments (20) gerichtet ist; und
? mindestens einen pharmazeutisch vertr?glichen Exzipienten (26) zumindest f?r den zumindest einen Organismus (24) und/oder mindestens ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel (28) zumindest f?r den zumindest einen Organismus (24).

3. Pharmazeutisches Kombinationspr?parat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Organismus (24) ein Mikroorganismus (30), insbesondere ein Virus (32) ist, bevorzugt aus der Gruppe der onkolytischen Viren (32), und/oder dass der zumindest eine Organismus (24) ein Virus (32) ist aus der Gruppe bestehend aus einem Adenovirus, einem Herpessimplex-Virus (oHSV), einem Reovirus, einem Parvovirus (H1), einem Pockenvirus, einem Masernvirus, einem Sendaivirus, einem Newcastle-Disease-Virus (NDV), einem Picornavirus (pig Enterovirus (PEV), ECHO7-Virus), einem Arbovirus, einem Sindbis-Virus, einem Vesicular stomatitis-Virus (VSV), Myxoma-Virus, einem Aujeszky-Virus (pseudorabiesvirus, PRV) und einem Seneca-Valley-Virus.

4. Pharmazeutisches Kombinationspr?parat nach einem der Anspr?che 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Organismus (24) ein Mikroorganismus (30), insbesondere ein Bakterium ist, bevorzugt aus der Gruppe der onkolytischen Bakterien und/oder dass der zumindest eine Organismus ein Bakterium ist aus der Gruppe bestehend aus Salmonella typhimurium, Clostridium und E. coli.

5. Pharmazeutisches Kombinationspr?parat nach einem der vorhergehenden Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment (12, 12a?12d) ein murines Antik?rperfragment (12, 12a?12d) oder ein chim?res Antik?rperfragment (12) ist, insbesondere ein hybrides humanes Antik?rperfragment (12) oder ein humanisiertes Antik?rperfragment (12), und/oder dass das zumindest eine anti-idiotypisches Antik?rperfragment (12, 12a?12d) monoklonalen Ursprungs ist.

6. Pharmazeutisches Kombinationspr?parat nach einem der vorhergehenden Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment (12a?12d) ein F(ab?)2-Fragment (12a), ein Fab?-Fragment (12b), ein Fab-Fragment (12c) oder ein scFv-Fragment (12d) ist.

7. Pharmazeutisches Kombinationspr?parat nach einem der vorhergehenden Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine Epitop (22) eine Struktur des zumindest einen Organismus (24) ist, welche dazu ausgelegt ist, an eine Wirtszelle (34), insbesondere eine entartete Wirtszelle (34), anzudocken.

8. Pharmazeutisches Kombinationspr?parat nach einem der vorhergehenden Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment (12, 12a?12d) und der mindestens eine pharmazeutisch vertr?gliche Exzipient (26) zumindest f?r das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment (12, 12a?12d) und/oder das mindestens eine pharmazeutisch vertr?gliche Vehikel (28) zumindest f?r das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment (12, 12a?12d), sowie der zumindest eine Mikroorganismus (24) und der mindestens eine pharmazeutisch vertr?gliche Exzipient (26) zumindest f?r den zumindest einen Organismus (24) und/oder das mindestens eine pharmazeutisch vertr?gliche Vehikel (28) zumindest f?r den zumindest einen Organismus (24), jeweils so ausgef?hrt sind, dass sie r?umlich und/oder zeitlich unabh?ngig voneinander verabreichbar sind.

9. Pharmazeutisches Kombinationspr?parat nach einem der vorhergehenden Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment (12, 12a?12d) so ausgef?hrt ist, dass es zum Reduzieren einer inhibierenden Aktivit?t des weiteren Antik?rperfragments (20) vorbereitet ist, insbesondere, dass das anti-idiotypische Antik?rperfragment (12, 12a?12d) so ausgef?hrt ist, dass es zum Reduzieren der inhibierenden Aktivit?t eines Antik?rperfragments (20) gerichtet gegen zumindest ein Epitop (22), insbesondere Neuraminidase (36), eines onkolytischen Virus (32), insbesondere Newcastle-Disease-Virus (32), vorbereitet ist.

10. Pharmazeutisches Kombinationspr?parat nach einem der vorhergehenden Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment (12, 12a?12d) so ausgef?hrt ist, dass es zum zumindest teilweisen Ersetzen von Zytostatika vorbereitet ist.

11. Pharmazeutisches Kombinationspr?parat nach zumindest einem der vorhergehenden Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Organismus (24) so ausgew?hlt ist, dass er zum Infizieren zumindest einer entarteten Wirtszelle (34) vorbereitet ist, insbesondere, dass der zumindest eine Organismus (24) ein onkolytisches Virus (32) ist, mit welchem die zumindest eine entartete Wirtszelle (34) infizierbar ist.

12. Pharmazeutisches Kombinationspr?parat (10?), insbesondere zu einer Unterdr?ckung einer Immunantwort, bevorzugt einer humoralen Immunantwort, enthaltend:
? Zumindest ein anti-idiotypisches Antik?rperfragment (12, 12a?12d) mit zumindest einer Erkennungsstelle (14), welche spezifisch zumindest eine Struktur (16) eines variablen Teils (18) eines weiteren Antik?rperfragments (20) erkennt, wobei der variable Teil (18) des weiteren Antik?rperfragments (20) so ausgef?hrt ist, dass er zum Erkennen von zumindest einem Epitop (22) zumindest eines Organismus(24), insbesondere eines Mikroorganismus (30), vorbereitet ist;
? zumindest den einen Organismus (24), gegen den der variable Teil (18) des weiteren Antik?rperfragments (20) gerichtet ist; und
? mindestens einen pharmazeutisch vertr?glichen Exzipienten (26) und/oder mindestens ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel (28).

13. Pharmazeutisches Kombinationspr?parat (10?), insbesondere zu einer Unterdr?ckung einer Immunantwort, bevorzugt einer humoralen Immunantwort, enthaltend:
? Zumindest ein anti-idiotypisches Antik?rperfragment (12, 12a?12d) mit zumindest einer Erkennungsstelle (14), welche spezifisch zumindest eine Struktur (16) eines variablen Teils (18) eines weiteren Antik?rperfragments (20) erkennt, wobei der variable Teil (18) des weiteren Antik?rperfragments (20) so ausgef?hrt ist, dass er zum Erkennen von zumindest einem Epitop (22), insbesondere Neuraminidase (36), eines onkolytischen Virus (32), insbesondere Newcastle-Disease-Virus (32), vorbereitet ist;
? zumindest den einen onkolytischen Virus (32), insbesondere New-Castle-Disease Virus, gegen den der variable Teil (18) des weiteren Antik?rperfragments (20) gerichtet ist; und
? mindestens einen pharmazeutisch vertr?glichen Exzipienten (26) und/oder mindestens ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel (28).

14. Anti-idiotypisches Antik?rperfragment (12, 12a?12d) mit zumindest einer Erkennungsstelle (14), welche spezifisch zumindest eine Struktur (16) eines variablen Teils (18) eines weiteren Antik?rperfragments (20) erkennt, wobei der variable Teil (18) des weiteren Antik?rperfragments (20) so ausgef?hrt ist, dass er zum Erkennen von zumindest einem Epitop (22) zumindest eines Organismus (24), insbesondere eines onkolytischen Virus (32), bevorzugt Newcastle-Disease-Virus (32), vorbereitet ist, zur Verwendung als Medikament.

15. Polynukleotid (38) codierend das anti-idiotypisches Antik?rperfragment (12, 12a?12d) nach Anspruch 14.

Description:

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Kombinationspr?parat mit zumindest einem anti-idiotypischen Antik?rperfragment sowie das entsprechende anti-idiotypische Antik?rperfragment zur Verwendung als Medikament und ein Polynukleotid codierend ein solches anti-idiotypisches Antik?rperfragment.

J?hrlich sterben allein in Deutschland 200.000 Menschen an Krebs. Sie versterben zumeist an den Folgen einer Metastasierung. Seit drei Jahrzehnten hat sich trotz Forschungsbillionen in diesem Stadium kein Fortschritt in der Krebstherapie ereignet. Die Betroffenen sterben trotz massiven Einsatzes von Chemotherapeutika und neuerer, sogenannter zielgerichteter, Molek?le, die jedes Budget sprengen. Beispielsweise kosten drei Injektionen des monoklonalen Antik?rpers Ipilimumab, der das Alterungsepitop A4 auf zytotoxischen Lymphozyten hemmen soll, 120.000. ? Euro und verl?ngern das mediane ?berleben lediglich um drei Monate. Hinzu kommt nachteilig, dass eine solche Therapie allseits bekannte und erhebliche Nebenwirkungen aufweist.

Die Jahreskosten dieser Chemotherapien im weitesten Sinne belaufen sich mittlerweile auf weit ?ber 60 Mrd. Euro. Ihr Anteil am F?nfjahres?berleben ist auf 2,7% gesch?tzt worden. Dies ist ein gro?es Missverh?ltnis zwischen Aufwand und Nutzen und erscheint kaum vorstellbar, noch vertretbar zu sein.

Es hat sich gezeigt, dass es sinnvoll ist, sich an komplexen Strategien zu orientieren, welche die Natur selbst gegen den sogenannten Krebs in Jahrmillionen hervorgebracht hat. Zu diesen nat?rlichen Krebsstrategien z?hlen zum einen das k?rpereigene Immunsystem und beispielsweise onkolytische Viren (vgl. 1, genaue Beschreibung siehe Figurenbeschreibung). Leider wurde gefunden, dass diese beiden Strategien nicht in jeder Hinsicht ?Hand in Hand? arbeiten. Das Immunsystem betrachtet auch die heilsamen Mikroorganismen als Feinde und mobilisiert dagegen das zellul?re wie das humorale Abwehrsystem durch Bildung von zytotoxischen T-Zellen und Antik?rpern.

Die Bildung zytotoxischer T-Zellen gegen Virusepitope scheint unproblematisch zu sein. Sie greifen ja nicht die Viren selbst, sondern die Virus-infizierte Tumorzelle an. Der zellul?re Teil des Immunsystems wirkt also durchaus synergistisch mit onkolytischen Viren.

Die gebildeten Antik?rper gegen onkolytische Viren hingegen fangen einen gro?en Teil der Viren ab, bevor diese ihre Zielstruktur, also eine Tumorzelle, erreichen k?nnen (vgl. 3, genaue Beschreibung siehe Figurenbeschreibung). Darum kann bei einer Behandlung mit onkolytischen Viren, einer sogenannten Virotherapie, nicht selten beobachtet werden, dass der Patient auf die Virotherapie, ?berwacht durch einen Tumormarkerverlauf, anfangs gut anspricht, aber bereits nach wenigen Wochen deutlich weniger Erfolg oder gar kein Erfolg mehr erzielbar ist (vgl. 2, genaue Beschreibung siehe Figurenbeschreibung).

Neben der Selektionierung resistenter Klone an Tumorzellen d?rfte die Bildung von Antik?rpern gegen Virusepitope die Hauptursache f?r dieses ?Escape?-Ph?nomen sein. Diese Antik?rper m?ssen nach Ende der Virusinfektion wieder herunter reguliert werden. Im K?rper geschieht dies als physiologischer Vorgang, indem sogenannte anti-idiotypische Antik?rper, also Anti-Antik?rper, gebildet werden. Diese physiologische Gegenregulation ist aber so lange unwirksam, wie Viren zugef?hrt werden, was bei fortgeschrittener Krebserkrankung meist jahrelang n?tig ist.

Um das Problem der Antik?rper zu l?sen, ist aus dem Stand der Technik bekannt, durch gleichzeitige Gabe von Zytostatika, wie bspw. Cyclophosphamid, die Antik?rperbildung gegen Virusepitope zu unterdr?cken. Dabei werden ca. 250 mg Wirkstoff ben?tigt. Diese Dosis ist zwar nur ein Bruchteil der zytostatischen Dosis, aber f?nfmal so hoch wie bei einer ?blichen Niedrigdosis-Chemotherapie, die zur Hemmung regulatorischer T-Zellen eingesetzt wird. Bei 250 mg t?glich ?ber lange Zeit sind deutliche Nebenwirkungen zu erwarten. Diese Art der Immuntherapie ist au?erdem v?llig unspezifisch: Zytostatika unterdr?cken alle Antik?rper und ? bei dieser Dosis ? nicht nur die regulatorischen, sondern auch die zytotoxischen T-Zellen und Nat?rlichen Killerzellen, die eine wichtige Rolle bei der Tumor-Abwehr spielen.

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisches Kombinationspr?parat, ein anti-idiotypisches Antik?rperfragment sowie ein dieses codierendes Polynukleotid bereitzustellen, bei deren Einsatz nachteilige Nebenwirkungen minimiert werden k?nnen und eine hohe Erfolgsquote in der Behandlung von Krebserkrankungen erzielt werden kann.

Diese Aufgabe wird erfindungsgem?? gel?st mit einem pharmazeutischen Kombinationspr?parat mit den Merkmalen des Anspruchs 1 und einem anti-idiotypischen Antik?rperfragment mit den Merkmalen des Anspruchs 14 sowie einem Polynukleotid mit den Merkmalen des Anspruchs 15. G?nstige Ausgestaltungen und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den weiteren Anspr?chen und der Beschreibung.

Die Erfindung geht aus von einem pharmazeutischen Kombinationspr?parat enthaltend: Zumindest ein anti-idiotypisches Antik?rperfragment mit zumindest einer Erkennungsstelle, welche spezifisch zumindest eine Struktur eines variablen Teils eines weiteren Antik?rperfragments erkennt, wobei der variable Teil des weiteren Antik?rperfragments so ausgef?hrt ist, dass er zum Erkennen von zumindest einem Epitop zumindest eines Organismus vorbereitet ist; und mindestens einen pharmazeutisch vertr?glichen Exzipienten zumindest f?r das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment und/oder mindestens ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel zumindest f?r das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment.

Durch die erfindungsgem??e Ausgestaltung kann ein Kombinationspr?parat zur Verf?gung gestellt werden, welches eine hohe Spezifit?t f?r seine Bindungspartner hat. Dadurch ist es besonders gut vertr?glich und weist geringe bis keine Nebenwirkungen auf. In Folge dessen hat es eine besonders hohe Erfolgsquote in einer Behandlung von Erkrankungen, bei denen gegen den zur Behandlung eingesetzten Organismus Immunreaktionen des Empf?ngerorganismus ausgel?st werden, wie beispielsweise im Zusammenhang mit Krebserkrankungen. Damit kann das Kombinationspr?parat beispielsweise erfolgreich die Nachfolge der Chemotherapie antreten, deren M?glichkeiten schon seit geraumer Zeit bis zur Grenze der ?Menschlichkeit? ausgereizt sind.

Unter einem Kombinationspr?parat soll ein Pr?parat und/oder Mittel verstanden werden, dass zumindest einen pharmazeutisch relevanten Bestandteil und/oder zumindest einen behandlungsrelevanten Bestandteil aufweist. Ein behandlungsrelevanter Bestandteil stellt insbesondere zumindest einen Stoff, ein Medikament und/oder ein Mittel dar, dass zumindest einen Effekt, positiv oder negativ, auf einen Organismus, wie einen pflanzlichen, tierischen und/oder menschlichen K?rper oder einen Bestandteil davon, hat. Bevorzugt ist der Organismus ein therapeutischer Organismus. Das Kombinationspr?parat kann auch mehr als eine verabreichbare Einheit haben, wobei zum Beispiel zwei verabreichbare Einheiten zeitlich und/oder r?umlich unabh?ngig voneinander gegeben werden k?nnen. Bei einem Kombinationspr?parat mit zwei verabreichbaren Einheiten kann je Einheit beispielsweise ein behandlungsrelevanter Bestandteil verabreicht werden.

Ein anti-idiotypisches Antik?rperfragment stellt zumindest einen erkennungsrelevanten Anteil eines spezifischen Antik?rpers gegen zumindest einen anderen Antik?rper, welcher im selben Organismus gebildet wird, dar. Unter dem Begriff ?idiotypisches Antik?rperfragment? soll die Gesamtheit aller Antik?rperfragmente gegen ein bestimmtes Epitop verstanden werden. Dieses kann beispielsweise gegen zumindest einen Teil des Enzyms Neuraminidase sein, welches sich auf der Oberfl?che des Newcastle-Disease-Virus befindet und mit dem der Virus an die Wirtszelle und/oder Krebszelle andockt. Als Abwehrreaktion werden im K?rper physiologisch gegen zumindest einen Teil dieses Epitops Antik?rper aller Immunglobulinklassen (IgM, IgG, IgA und IgE) gebildet. Alle Antik?rper und gegebenenfalls auch deren Fragmente, deren gemeinsames Merkmal darin besteht, dass ihr Fab-Anteil zu zumindest einem Teil des Epitops, hier bspw. der Neuraminidase, passt bzw. diesen spezifisch erkennt, sollen als ?idiotypische? Antik?rperfragmente gegen das Epitop, hier exemplarisch Neuraminidase, verstanden werden. Diese Antik?rper werden im folgenden Text als weiteres Antik?rperfragment oder als anti-Epitop Antik?rperfragment bezeichnet (N?heres siehe unten).

In diesem Zusammenhang soll unter einem Antik?rperfragment jedes, vom Fachmann f?r einsetzbar erachtete Fragment eines Antik?rpers, wie beispielsweise ein F(ab?)2-Fragment, Fab?-Fragment, Fab-Fragment oder scFv-Fragment (ein so genanntes single-chain variable fragment), di-scFv, sdAb (ein so genannter single domain antibody), aber auch ein kompletter Antik?rper verstanden werden. Grunds?tzlich w?re es auch denkbar, als Antik?rperfragment einen so genannten trifunctional antibody, ein so genanntes chemically linked F(ab?)2-Fragment oder einen BiTE (ein so genanntes bi-specific T-cell enganger) einzusetzen.

Es kann entweder ein Antik?rperfragment oder eine Vielzahl von Antik?rperfragmenten eingesetzt werden. Diese k?nnten vom selben Typ bzw. von selber Herkunft oder von unterschiedlichen Typen bzw. Urspr?ngen sein. Es kann also beispielsweise eine Mischung an verschieden aufgebauten Fragmenten eingesetzt werden. Auch w?re es m?glich, dass diese Fragmente aus unterschiedlichen Produktionsorganismen stammen (Maus, Kaninchen, Esel etc., weitere Details siehe unten). Zudem k?nnte(n) das/die anti-idiotypischen Antik?rperfragment(e) polyklonalen oder monoklonalen Ursprungs sein. Im folgenden Text wird, unabh?ngig von Anzahl, Zusammensetzung und genauem Aufbau ? also auch ein kompletter Antik?rper ?, das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment generell als das anti-idiotypische Antik?rperfragment bezeichnet. Bevorzugt w?re jedoch ein Einsatz von vollst?ndigen Antik?rpern, wodurch eine besonders hohe Halbwertszeit des anti-idiotypischen Antik?rpers im behandelten Organismus erreicht werden kann.

Unter einem Organismus soll jeder, vom Fachmann f?r einsetzbar erachtete Organismus, wie beispielsweise ein Bakterium, ein Virus, ein Achaea, ein Pilz, ein Protozoon, eine Alge, ein Parasit, wie bspw. ein Endoparasit (Band-, Spul- oder Fadenwurm) oder ein Ektoparasit, verstanden werden. Es kann entweder ein Organismus oder eine Vielzahl von Organismen eingesetzt werden. Diese k?nnten vom selben Typ oder von sich unterscheidenden Typen sein. Somit kann auch eine Kombination von unterschiedlichen Organismen zum Einsatz kommen. Im folgenden Text wird, unabh?ngig von der Anzahl und der Zusammensetzung, der zumindest eine Organismus als der Organismus bezeichnet. Zudem werden das zumindest eine Epitop, der zumindest eine Exzipient und das zumindest eine Vehikel als das Epitop, der Exzipient, das Vehikel bezeichnet.

Auch das weitere anti-Epitop Antik?rperfragment soll jedes, vom Fachmann f?r einsetzbar erachtete und/oder entstehbare Fragment verstanden werden. Insbesondere stellt das weitere Antik?rperfragment einen kompletten bzw. vollst?ndigen Antik?rper dar, welcher von einem Empf?ngerorganismus bzw. Patienten gegen den Organismus gebildet wird (vgl. Ausf?hrungen oben). Zu einer Unterscheidung zwischen dem anti-idiotypischen Antik?rperfragment und dem weiteren Antik?rperfragment wird das letztere, wie oben angef?hrt, in folgenden Text auch mit anti-Epitop Antik?rperfragment bezeichnet.

Ein Exzipient stellt hier einen Hilfsstoff dar, welcher beispielsweise eine Vertr?glichkeit, eine Aufnahme, eine Resorption, eine Zufuhr (Spritzen, Schlucken etc.), eine Haltbarkeit, eine Viskosit?t, einen pH-Wert, eine L?slichkeit, eine Salzkonzentration, eine Stabilit?t, eine Farbe, einen Geschmack und/oder einen Geruch des Kombinationspr?parats und/oder des behandlungsrelevanten Bestandteils dessen unterst?tzt und/oder beeinflusst. Unter einem Vehikel soll insbesondere ein Tr?ger verstanden werden. Unter der Wendung ?ein pharmazeutisch vertr?glicher Exzipient bzw. ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel zumindest f?r das anti-idiotypische Antik?rperfragment? soll verstanden werden, dass der Exzipient und/oder das Vehikel dazu vorgesehen ist, zumindest zusammen mit dem anti-idiotypischen Antik?rperfragment zugef?hrt, verabreicht und/oder aufgenommen zu werden. Ferner soll hier und im folgenden Text unter ?vorgesehen" speziell ausgestattet, ausgelegt, vorbereitet, ausgebildet und/oder ausgef?hrt und analog unter ?ausgef?hrt? speziell ausgestattet, ausgelegt, vorbereitet, ausgebildet und/oder vorgesehen verstanden werden.

Bei Bedarf kann das pharmazeutische Kombinationspr?parat aus im Wesentlichen anti-idiotypischem Antik?rperfragment ein weiteres oder mehrere Mal(e), beispielsweise in regelm??igen Abst?nden, wie etwa alle drei Wochen, verabreicht werden. Bei jeder Gabe und/oder Infusion kann sicherheitshalber ein Spiegel an idiotypischen ? anti-Epitop ? Antik?rpern im Behandelten bestimmt werden, um die zu verwendende Dosis an anti-idiotypischen Antik?rperfragmenten im Bedarfsfall zu erh?hen.

Das pharmazeutische Kombinationspr?parat dient insbesondere zu einer Unterdr?ckung einer ? insbesondere spezifischen ? Immunantwort und bevorzugt zu einer Unterdr?ckung einer humoralen Immunantwort gegen den therapeutischen Organismus. Hierdurch kann eine Gegenreaktion auf den Organismus effektiv reduziert und vorteilhaft komplett unterdr?ckt werden. Dadurch hat sich gezeigt, dass sich eine Krankheitstherapie, wie beispielsweise die Virotherapie, vorteilhaft positiv beeinflussen l?sst und dies zu deren Erfolg beitr?gt.

Des Weiteren wird vorgeschlagen, dass das pharmazeutische Kombinationspr?parat zumindest den einen Organismus umfasst, gegen den der variable Teil des weiteren ? anti-Epitop ? Antik?rperfragments gerichtet ist; und mindestens einen pharmazeutisch vertr?glichen Exzipienten zumindest f?r den zumindest einen Organismus und/oder mindestens ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel zumindest f?r den zumindest einen Organismus. Hierdurch kann das anti-idiotypische Antik?rperfragment schon gleich bei der ersten Gabe des Organismus verabreicht werden. Eine nat?rliche Produktion idiotypischer anti-Epitop Antik?rperfragmente kann dadurch gegen Organismus-Antigene bereits im Keim unterdr?ckt werden. Dies f?hrt zu einem schnellen Behandlungserfolg.

Ferner muss die Kombinationspr?paratgabe so zu Beginn der Verabreichung nur einmal gegeben werden. Dies ist f?r den Behandelten, wie beispielsweise einen Krebspatienten, besonders schonend. Hierbei w?re die Art der Gabe sowie der Exzipient, das Vehikel und/oder des Tr?gers des anti-idiotypischen Antik?rperfragments und die des Organismus aufeinander abzustimmen. Die Gabe der Substanzen k?nnte auch zeitlich im Wesentlichen gleich, aber r?umlich getrennt voneinander erfolgen (siehe unten), wobei ?im Wesentlichen gleich? zumindest an demselben Tag bedeuten soll. Bei Bedarf kann das Kombinationspr?parat aus im Wesentlichen anti-idiotypischen Antik?rperfragment und Organismus ein weiteres oder mehrere Mal(e), beispielsweise in regelm??igen Abst?nden, wie etwa alle drei Wochen, verabreicht werden.

Bez?glich der Wendung ?ein pharmazeutisch vertr?glicher Exzipient bzw. ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel zumindest f?r den Organismus? wird auf die oben ausgef?hrte Erkl?rung zum anti-idiotypischen Antik?rperfragment verwiesen, die hier analog verstanden werden soll. Der Exzipient und/oder das Vehikel k?nnen hier gleich zu dem Exzipienten und/oder Vehikel f?r das anti-idiotypische Antik?rperfragment ausgef?hrt sein oder diese k?nnen unterschiedlich ausgef?hrt sein. Hierbei sind jeweils die Eigenschaften des anti-idiotypischen Antik?rperfragments und des Organismus sowie die Art der Verabreichung ausschlaggebend zur Wahl des jeweiligen Exzipienten und/oder des Vehikels. Diese Merkmale werden vom Fachmann aufgrund seiner Fachkenntnis selbstt?tig bestimmt.

Des Weiteren wird vorgeschlagen, dass der Organismus ein Mikroorganismus ist. Wegen einer geringen Gr??e eines einzelnen Mikroorganismus und damit einem geringen Gabevolumen kann mit einer Zufuhr eine Vielzahl von Organismen verabreicht werden. Unter einem Mikroorganismus soll jeder, vom Fachmann f?r einsetzbar erachtete Organismus, wie beispielsweise ein Bakterium, ein Virus, ein Achaea, ein Pilz, ein Protozoon oder eine Alge verstanden werden. Es kann entweder ein einzelner Mikroorganismus oder eine Vielzahl von Mikroorganismen eingesetzt werden. Ferner kann auch eine Kombination von unterschiedlichen Mikroorganismen zum Einsatz kommen.

Vorteilhafterweise ist der Organismus und/oder der Mikroorganismus ein Virus, wodurch ein Organismus zum Einsatz kommt, der eine schnelle und einfache Vermehrung aufweist sowie in einer gro?en St?ckzahl bei kleinem Applikationsvolumen verabreicht werden kann. Zudem sind Viren beispielsweise kleiner als Bakterien, was sie zu dem Organismus der ersten Wahl macht. Unter einem Virus soll jedes, vom Fachmann f?r einsetzbar erachtetes Virus verstanden werden. Ferner ist es vorteilhaft, wenn der Organismus und/oder der Mikroorganismus ein Virus aus der Gruppe der onkolytischen Viren ist, wodurch eine Bek?mpfung von Tumorerkrankungen, wie bspw. Krebs, effektiv und nachhaltig erfolgen kann.

Bevorzugt ist der Organismus und/oder der Mikroorganismus ein Virus aus der Gruppe bestehend aus einem Adenovirus, einem Herpes-simplex-Virus (oHSV), einem Reovirus, einem Parvovirus H1, einem Pockenvirus, einem Masernvirus, einem Sendaivirus, einem Newcastle-Disease-Virus (NDV), einem Picornavirus (pig Enterovirus (PEV), ECHO7-Virus), einem Arbovirus, einem Sindbis-Virus, einem Vesicular stomatitis-Virus (VSV), Myxoma-Virus, einem Aujeszky-Virus (pseudorabies-virus, PRV) und einem Seneca-Valley-Virus. Hierdurch steht eine breite Anzahl an unterschiedlichen Viren bereit, wovon zumindest einer je nach Erkrankungstyp und Progression selektiv eingesetzt werden kann.

Gem?? einer alternativen Realisierung wird vorgeschlagen, dass der Mikroorganismus ein Bakterium ist, wodurch ein Organismus zur Anwendung kommen kann, welcher sich wirtszellunabh?ngig vermehren kann. Zudem kann eine hohe Anzahl pro kleinem Gabevolumen gegeben werden. Unter einem Bakterium soll jedes, vom Fachmann f?r einsetzbar erachtetes Bakterium verstanden werden. Bevorzugterweise ist der Organismus und/oder der Mikroorganismus aus der Gruppe der onkolytischen Bakterien. Damit kann ein spezifisches Mittel gegen einen Tumor angewendet werden. Es hat sich hierbei gezeigt, dass eine besonders effektive Bek?mpfung stattfindet, wenn der Organismus und/oder der Mikroorganismus ein Bakterium aus der Gruppe bestehend aus Salmonella typhimurium, Clostridium und E. coli ist. Ferner w?re es auch m?glich, das Bakterium zu modifizieren oder zu adaptieren.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird vorgeschlagen, dass das anti-idiotypische Antik?rperfragment ein murines Antik?rperfragment oder ein chim?res Antik?rperfragment ist. Damit kann eine Generierung, eine Gewinnung und eine eventuelle Modifizierung des anti-idiotypischen Antik?rperfragments mit gut erforschten sowie routinem??ig angewendeten und damit erfolgversprechenden Verfahren gewonnen werden. Vorteilhaft weist das anti-idiotypische Antik?rperfragment hierbei ein hybrides humanes Antik?rperfragment oder ein humanisiertes Antik?rperfragment auf. Somit kann eine gute Vertr?glichkeit des anti-idiotypischen Antik?rperfragments bei einem Einsatz in einem beispielsweise menschlichen Organismus erzielt werden.

Grunds?tzlich kann das anti-idiotypische Antik?rperfragment jede Art von chim?rem und/oder hybridem Antik?rperfragment sein, das sich aus zumindest einem Teil mit Ursprung aus dem Ursprungsorganismus (Organismus, der das anti-idiotypische Antik?rperfragment generiert, wie beispielsweise eine Maus, ein Kaninchen, ein Affe, ein Esel, ein Pferd etc.) und zumindest einem Teil, vorbereitet zur Aufnahme in einem Zielorganismus (Organismus, der beispielsweise den Tumor aufweist), zusammensetzt. Hierbei kann der Zielorganismus jeder, vom Fachmann f?r behandelbar erachteter, tierischer und/oder menschlicher Organismus sein, wie beispielsweise der einer Maus, einer Ratte, eines Hasen, eines Hunds, einer Katze, eines Paarhufers, eines Unpaarhufers (eines Schweins, einer Kuh, eines Pferds, eines Kamel etc.) und insbesondere eines Menschen.

Eine homogene Antik?rper-Antik?rper-Bindung kann vorteilhaft erreicht werden, wenn das anti-idiotypische Antik?rperfragment monoklonalen Ursprungs ist. Hierdurch kann das anti-idiotypische Antik?rperfragment in gro?en Mengen und wiederholt in gleicher Qualit?t sowie kosteng?nstig gewonnen werden.

Eine bevorzugte Weiterbildung besteht darin, dass das antiidiotypische Antik?rperfragment ein F(ab?)2-Fragment, ein Fab?-Fragment, ein Fab-Fragment oder scFv-Fragment ist. Durch diese Ausgestaltungen fehlt dem anti-idiotypischen Antik?rperfragment der Fc-Anteil, wodurch eine Aktivierung des Komplementsystems im Zielorganismus vorteilhaft unterbleibt. Je kleiner das anti-idiotypische Antik?rperfragment ist, umso besser ist eine Gewebeg?ngigkeit im Zielorganismus. Dadurch kann das anti-idiotypische Antik?rperfragment gezielt auf seinen Einsatzort abgestimmt ausgew?hlt werden. Die kurze Halbwertszeit dieser trunkierten anti-idiotypischen Antik?rperfragmente kann zum Beispiel durch eine h?her frequentierte Gabe ausgeglichen werden.

Es wird zudem vorgeschlagen, dass das Epitop, welches der variable Teil des weiteren ? anti-Epitop ? Antik?rperfragments erkennt, eine Struktur des zumindest einen Organismus und/oder Mikroorganismus ist, welche dazu ausgebildet ist, an eine Wirtszelle anzudocken. Damit kann erreicht werden, dass der Organismus, wie beispielsweise ein Virus, in und/oder aus der Wirtszelle ein- und/oder ausgeschleust werden kann, da er nicht von dem gegen zumindest eines seiner Epitope gerichteten Antik?rperfragment abgefangen und somit neutralisiert werden kann.

In diesem Zusammenhang soll unter einem Epitop des Organismus jede, vom Fachmann f?r sinnvoll erachtete Struktur des Organismus, wie ein Peptid, ein Protein, wie beispielsweise ein Enzym, ein Zuckermolek?l, ein Nukleotid, ein Polynukleotid etc. und/oder zumindest ein Teil der genannten Molek?le, verstanden werden. Bevorzugt ist diese Struktur auf einer Oberfl?che bzw. einer Au?enoberfl?che des Organismus angeordnet bzw. in zumindest dem Zustand des Andockens des Organismus an der Wirtszelle auf der Au?enoberfl?che des Organismus pr?sentiert. Besonders bevorzugt ist das Epitop zumindest ein Teil eines Membranproteins des Organismus. Ist der Organismus beispielsweise ein Virus, kann das Epitop zumindest ein Teil von Haemagglutinin und/oder Neuraminidase sein. Eine Wirtszelle stellt hier insbesondere eine entartete Wirtszelle also eine Tumorzelle und/oder Krebszelle dar.

Ferner wird vorgeschlagen, dass das anti-idiotypische Antik?rperfragment und der pharmazeutisch vertr?gliche Exzipient zumindest f?r das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment und/oder das mindestens eine pharmazeutisch vertr?gliche Vehikel zumindest f?r das zumindest eine anti-idiotypische Antik?rperfragment, sowie der zumindest eine Organismus und der mindestens eine pharmazeutisch vertr?gliche Exzipient zumindest f?r den zumindest einen Organismus und/oder das mindestens eine pharmazeutisch vertr?gliche Vehikel zumindest f?r den zumindest einen Organismus, jeweils so ausgef?hrt sind, dass sie r?umlich und/oder zeitlich unabh?ngig voneinander verabreichbar sind.

In anderen Worten, das anti-idiotypische Antik?rperfragment und sein Exzipient, Vehikel oder Tr?ger sowie der Organismus und sein Exzipient, Vehikel oder Tr?ger sind jeweils so ausgef?hrt, dass sie r?umlich und/oder zeitlich unabh?ngig voneinander verabreichbar sind. Damit kann sowohl das anti-idiotypische Antik?rperfragment wie auch der Organismus je nach Bedarf verabreicht werden. Zudem k?nnen der Exzipient, das Vehikel oder der Tr?ger wie auch andere Eigenschaften, wie beispielsweise Dosis, Temperatur, Verabreichungsvolumen, Aufnahmekinetik, Vertr?glichkeit etc., so jeweils auf das anti-idiotypische Antik?rperfragment und/oder den Organismus abgestimmt werden.

Es best?nde z. B. die M?glichkeit den Organismus zu dessen besserer Zug?nglichkeit r?umlich in der N?he der Wirtszelle zu verabreichen und das anti-idiotypische Antik?rperfragment zum Unterdr?cken und/oder Abfangen der humoralen Immunantwort des Behandelten gegen den therapeutischen Organismus in die Blutbahn zu geben. Unter ?r?umlich unabh?ngig? soll verstanden werden, dass die Gabe der Substanzen entweder auf unterschiedliche Art, wie bspw. i.a. (intraarteriell, intraartikul?r), i.c., i.m., i.o., i.p., i.t., i.th., intrakardial, i.v., intravitreal, s.c. s.l. oder peroral, oder auf gleiche Art aber an unterschiedlichen K?rperstellen (z. B. Arterie/Vene rechter Arm und Arterie/Vene linker Arm; s.c. Bauchhaut und s.c. Ges?? usw.) erfolgt.

Zu dem Verst?ndnis von ?zeitlich unabh?ngig? kann auf die Erkl?rung oben verwiesen werden, die hier analog verstanden werden soll. Es w?re beispielsweise denkbar, dass das anti-idiotypische Antik?rperfragment zeitlich vor der Gabe des Organismus verabreicht wird. Damit wirkt das anti-idiotypische Antik?rperfragment als Prophylaxe, wodurch die nat?rliche Produktion von anti-Epitop Antik?rperfragmenten gegen Virusantigene bereits im Keim unterdr?ckt werden kann. Um eine ?berlastung des behandelten Organismus zu verhindern, ist es beispielsweise auch m?glich, zuerst den Organismus zu verabreichen und zeitlich danach erst das anti-idiotypische Antik?rperfragment. Der Zeitversatz k?nnte sich zum Beispiel an einer erfahrungsgem??en Entstehung von anti-Epitop Antik?rperfragmenten orientieren.

Denkbar w?re auch, zur Aufrechterhaltung einer effektiv ben?tigten Menge an anti-idiotypischem Antik?rperfragment im Organismus, das anti-idiotypische Antik?rperfragment zeitlich nach einer gemeinsamen Gabe von anti-idiotypischem Antik?rperfragment und Organismus einmalig oder mehrmalig, insbesondere in gleichm??igen Zeitabst?nden, zu geben oder aufzufrischen. Die Notwendigkeit der Gabe und/oder deren Dosis k?nnte auch durch eine Bestimmung des Serumspiegel an idiotypischen ? anti-Epitop ? Antik?rperfragmenten und/oder an anti-idiotypischen Antik?rperfragmenten und/oder an Organismus im Behandelten ermittelt werden.

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sieht vor, dass das anti-idiotypische Antik?rperfragment so ausgef?hrt ist, dass es zum Reduzieren und insbesondere zum Neutralisieren einer inhibierenden Aktivit?t des weiteren ? anti-Epitop ? Antik?rperfragments vorbereitet ist. Damit kann effektiv und zuverl?ssig die humorale Immunantwort des Behandelten gegen den therapeutischen Organismus unterdr?ckt werden.

G?nstigerweise ist das anti-idiotypische Antik?rperfragment so ausgef?hrt, dass es zum Reduzieren und insbesondere zum Neutralisieren der inhibierenden Aktivit?t eines Antik?rperfragments gerichtet gegen zumindest ein Epitop eines onkolytischen Virus vorbereitet ist. Hierdurch kann gew?hrleistet werden, dass der Virus seine Zielzelle, Wirtszelle und/oder Krebszelle erreicht, an diese andocken kann und diese lysiert. Das Epitop ist bevorzugt ein Teil der Neuraminidase beispielsweise eines Newcastle-Disease-Virus. Somit kann ein System zum Einsatz kommen, dessen Charakteristika bekannt sind und das sich zur Krebsbek?mpfung schon vielfach bew?hrt hat.

Des Weiteren kann es vorteilhaft sein, wenn das anti-idiotypische Antik?rperfragment so ausgef?hrt ist, dass es zum zumindest teilweisen Ersetzen von Zytostatika vorbereitet ist. Damit k?nnen Nebenwirkungen einer Behandlung bzw. einer Krebstherapie f?r den Behandelten vorteilhaft reduziert oder sogar verhindert werden. Auch k?nnen Behandlungskosten verringert werden. Generell kann die Behandlung trotzdem durch weitere Medikamente, Hilfspr?parate oder Anwendungen unterst?tzt und/oder erg?nzt werden.

Zweckm??igerweise ist der Organismus und/oder der Mikroorganismus so ausgew?hlt, dass er zum Infizieren zumindest einer entarteten Wirtszelle und/oder Krebszelle vorbereitet ist. Hierdurch kann mit einer Wahl von Merkmalen des Organismus die Behandlung zielgenau ausgerichtet werden, was der Behandlung ein gro?es Erfolgspotential gibt. Dies Vorbereitung kann durch die Wahl eines geeigneten Organismus erfolgen oder durch eine gezielte Modifikation des Organismus abgestimmt auf den speziellen Behandlungsbedarf.

Ferner ist es vorteilhaft, wenn der Organismus und/oder der Mikroorganismus ein onkolytisches Virus ist, mit welchem die zumindest eine entartete Wirtszelle infizierbar ist. Diese Virengruppe zeigt eine besonders hohe Infektions- und Erfolgsquote. Es hat sich gezeigt, dass insbesondere das Newcastle-Disease-Virus, ein Reovirus oder ein Vesicular stomatitis-Virus (VSV) eine gute Wirkung erzielt.

Des Weiteren geht die Erfindung aus von einem pharmazeutischen Kombinationspr?parat, insbesondere zu einer Unterdr?ckung einer Immunantwort, bevorzugt einer humoralen Immunantwort, insbesondere gegen einen therapeutischen Organismus, enthaltend: Zumindest ein anti-idiotypisches Antik?rperfragment mit zumindest einer Erkennungsstelle, welche spezifisch zumindest eine Struktur eines variablen Teils eines weiteren Antik?rperfragments erkennt, wobei der variable Teil des weiteren Antik?rperfragments so ausgef?hrt ist, dass er zum Erkennen von zumindest einem Epitop zumindest eines Organismus, insbesondere eines Mikroorganismus, vorbereitet ist; zumindest den Organismus, insbesondere den Mikroorganismus, gegen den der variable Teil des weiteren Antik?rperfragments gerichtet ist; und mindestens einen pharmazeutisch vertr?glichen Exzipienten und/oder mindestens ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel.

Durch diese erfindungsgem??e Realisierung kann ein Kombinationspr?parat zur Verf?gung gestellt werden, mit welchem schon gleich bei der ersten Gabe von Organismus auch das anti-idiotypische Antik?rperfragment verabreicht werden kann. Dadurch kann vorteilhaft die Immunreaktion des K?rpers des Behandelten und somit die nat?rliche Produktion idiotypischer ? anti-Epitop ? Antik?rperfragmente gegen Organismusantigene bereits im Keim unterdr?ckt werden. Vorteilhaft ergibt sich dadurch ein schneller Behandlungserfolg. Damit kann eine Gabe von zus?tzlich immunmodulierenden und/oder immunsupprimierenden Substanzen reduziert werden oder v?llig unterbleiben. Folglich ist eine Behandlung mit dem Kombinationspr?parat besonders gut vertr?glich und weist geringe bis keine Nebenwirkungen auf. In Folge dessen hat es eine besonders hohe Erfolgsquote in der Behandlung von Erkrankungen, bei denen gegen den zur Behandlung eingesetzten Organismus Immunreaktionen des Empf?ngerorganismus ausgel?st werden, wie beispielsweise im Zusammenhang mit Krebserkrankungen. Damit kann das Kombinationspr?parat beispielsweise erfolgreich die Nachfolge der Chemotherapie antreten, deren M?glichkeiten schon seit geraumer Zeit bis zur Grenze der ?Menschlichkeit? ausgereizt sind.

Das Kombinationspr?parat kann hier einen Exzipienten und/oder ein Vehikel sowohl f?r das anti-idiotypische Antik?rperfragment und den Organismus aufweisen. Hierbei w?re die Art der Gabe sowie der Exzipient, das Vehikel und/oder des Tr?gers des anti-idiotypischen Antik?rperfragments und die des Organismus aufeinander abzustimmen. Es w?re aber auch denkbar, dass das Kombinationspr?parat hier einen Exzipienten und/oder ein Vehikel f?r das anti-idiotypische Antik?rperfragment und einen Exzipienten und/oder ein Vehikel f?r den Organismus aufweist. Ferner kann das Kombinationspr?parat aus im Wesentlichen anti-idiotypischem Antik?rperfragment und Organismus in zwei oder mehreren Einheiten verabreicht werden und zwar r?umlich und/oder zeitlich unabh?ngig voneinander.

Zudem geht die Erfindung aus von einem pharmazeutischen Kombinationspr?parat, insbesondere zu einer Unterdr?ckung einer Immunantwort, bevorzugt einer humoralen Immunantwort, insbesondere gegen einen therapeutischen Organismus, enthaltend: Zumindest ein anti-idiotypisches Antik?rperfragment mit zumindest einer Erkennungsstelle, welche spezifisch zumindest eine Struktur eines variablen Teils eines weiteren Antik?rperfragments erkennt, wobei der variable Teil des weiteren Antik?rperfragments so ausgef?hrt ist, dass er zum Erkennen von zumindest einem Epitop, insbesondere Neuraminidase, eines onkolytischen Virus, insbesondere New-Castle-Disease Virus, Reovirus oder VSV, vorbereitet ist; zumindest das eine onkolytische Virus, insbesondere New-Castle-Disease Virus, Reovirus oder VSV, gegen den der variable Teil des weiteren Antik?rperfragments gerichtet ist; und mindestens einen pharmazeutisch vertr?glichen Exzipienten und/oder mindestens ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel.

Durch die erfindungsgem??e Ausgestaltung kann ein Kombinationspr?parat zur Verf?gung gestellt werden, mit welchem die Krebsbehandlung bzw. die Virotherapie mit einem Virus durchgef?hrt werden kann, das gute Erfolge erzielt. Ein solches Pr?parat ist besonders gut vertr?glich und weist geringe bis keine Nebenwirkungen auf. In Folge dessen hat es eine besonders hohe Erfolgsquote in einer Behandlung von Erkrankungen, bei denen gegen den zur Behandlung eingesetzten Organismus Immunreaktionen des Empf?ngerorganismus ausgel?st werden, wie beispielsweise im Zusammenhang mit Krebserkrankungen. Erst durch die zus?tzliche Gabe anti-idiotypischer Antik?rperfragmente wird die Virotherapie einen entscheidenden Durchbruch erzielen, um die Nachfolge der Chemotherapie antreten zu k?nnen, deren M?glichkeiten bis zur Grenze der ?Menschlichkeit? ausgereizt sind. Die Ausf?hrungen, die oben zum Exzipienten und/oder Vehikel getroffen wurden, sind hier analog anzuwenden.

Ferner geht die Erfindung aus von einem anti-idiotypischen Antik?rperfragment mit zumindest einer Erkennungsstelle, welche spezifisch zumindest eine Struktur eines variablen Teils eines weiteren Antik?rperfragments erkennt, wobei der variable Teil des weiteren Antik?rperfragments so ausgef?hrt ist, dass er zum Erkennen von zumindest einem Epitop zumindest eines Organismus, insbesondere eines Mikroorganismus, bevorzugt eines onkolytischen Virus, besonders bevorzugt ein New-Castle-Disease Virus, eines Reovirus oder VSV, vorbereitet ist, zur Verwendung als Medikament.

Durch die erfindungsgem??e Realisierung kann ein anti-idiotypisches Antik?rperfragment zur Verf?gung gestellt werden, welches zum Behandeln einer Tumorerkrankung effektiv eingesetzt werden kann. Wie oben beschrieben, werden vom K?rper des Patienten w?hrend der Behandlung mit Viren Antik?rper gegen Virusepitope gebildet. Hierdurch schl?gt die Virotherapie fehl. Obwohl es also grunds?tzlich eine physiologische Gegenma?nahme gibt, n?mlich die Bildung von anti-idiotypischen Antik?rpern gegen die Antik?rper gegen die Virusepitope, unterbleibt diese physiologische Gegenregulation, solange Viren zugef?hrt werden. Folglich kann der K?rper w?hrend der krebstherapierenden Behandlung nicht auf die Ursache, welche die Virotherapie ausbremst, reagieren. Demgem?? ist es von gro?em Vorteil, wenn diese Gegenregulation auf medikament?ser Weise von au?en erfolgt.

Das anti-idiotypische Antik?rperfragment wird durch eine gezielte Produktion im Labor erhalten. Es wird also aufgrund eines von au?en k?nstlich zugef?hrten Reizes unter Laborbedingungen gebildet. Das anti-idiotypische Antik?rperfragment dient zu einer prophylaktischen und/oder therapeutischen Zufuhr von au?en.

Eine Gewinnung des anti-idiotypischen Antik?rperfragments kann beispielsweise folgenderma?en erfolgen. Aus Serum zumindest eines Patienten, der ?ber einen l?ngeren Zeitraum, wie beispielsweise drei Monate, einen bestimmten Organismus und/oder Mikroorganismus, wie z. B. ein onkolytisches Virus, erhalten hat, wird zumindest ein idiotypisches ? anti-Epitop ? Antik?rperfragment extrahiert. Dieses wird nachfolgend in zumindest ein Labortier, wie beispielsweise einer Maus, injiziert, um diese zur Bildung anti-idiotypischer Antik?rper zu stimulieren. Diese Tierantik?rper k?nnen dann wahlweise ?humanisiert?, also f?r eine Anwendung im Menschen, angepasst werden. Dies erfolgt, indem einzelne Dom?nen, wie beispielsweise ein Fc-Teil oder eine variable Region, gezielt ver?ndert oder ?menschlicher gemacht? werden. Dies beinhaltet nat?rlich nicht die Erkennungsstelle, welche die Struktur des Antik?rperfragments gegen das Epitop des Organismus erkennt. Dadurch kann die Vertr?glichkeit des anti-idiotypischen Antik?rperfragments entscheidend erh?ht werden. Es hat sich gezeigt, dass selbst bei jahrelanger Zuf?hrung Anaphylaxien selten sind. Diese ?Humanisierung? k?nnte beispielsweise analog zur Gewinnung des monoklonalen Antik?rpers Trastuzumab (Herceptin?) geschehen. Alternativ und/oder zus?tzlich k?nnte bei Bedarf der Tierantik?rper durch spezifischen Verdau modifiziert werden, wodurch zumindest eines der oben genannten trunkierten anti-idiotypischen Antik?rperfragmente erhalten werden kann. Ein solches Fragment k?nnte ferner weiter modifiziert werden. Grunds?tzlich k?nnte der Tierantik?rper auch f?r eine Anwendung bei einer anderen Tierspezies angepasst bzw. modifiziert werden.

Zus?tzlich geht die Erfindung aus von einem Polynukleotid codierend das erfindungsgem??e anti-idiotypische Antik?rperfragment. Das Polynukleotid kann jedes, vom Fachmann f?r einsetzbar erachtete Polynukleotid, wie bspw. DNA oder RNA etc., sein. Das Polynukleotid k?nnte auch ein zus?tzlicher Bestandteil des Kombinationspr?parats und/oder ein alternativer Bestandteil des Kombinationspr?parats anstelle des anti-idiotypischen Antik?rperfragments sein. Dadurch kann eine alternative Zufuhr des anti-idiotypischen Antik?rperfragments bereitgestellt werden, die unterschiedliche Kinetiken im Vergleich zu dem anti-idiotypischen Antik?rperfragment aufweisen kann. Damit kann das Polynukleotid codierend das anti-idiotypische Antik?rperfragment auch zur Verwendung als Medikament dienen.

Ferner k?nnte das Polynukleotid auch als Anteil eines Vektors, insbesondere eines viralen Vektors, ausgef?hrt sein, wobei der Vektor als ein Vehikel bzw. ein Tr?ger f?r das Polynukleotid angesehen werden kann. Beispielsweise k?nnte die Sequenz des anti-idiotypischen Antik?rperfragments so in die Wirtszelle gelangen und ?hnlich wie das Virus selbst dort vermehrt werden. Damit k?nnte eine weitere Zufuhr des anti-idiotypischen Antik?rperfragments entfallen, da der K?rper des Behandelten diesen selbst produziert. Hierbei k?nnten weitere Modifikationen des Polynukleotids und/oder des Vektors vorgenommen werden, um ein fehlerfreies Prozessieren zu erm?glichen. Diese Ma?nahmen wird der Fachmann selbstt?tig aufgrund seiner Fachkenntnis ausw?hlen.

Die oben beschriebenen Eigenschaften, Merkmale und Vorteile dieser Erfindung, sowie die Art und Weise, wie diese erreicht werden, werden klarer und deutlicher verst?ndlich im Zusammenhang mit der folgenden Beschreibung der Ausf?hrungsbeispiele, die im Zusammenhang mit den Zeichnungen n?her erl?utert werden.

Es zeigen:

1 eine schematische Darstellung eines Organismus bei einem Andocken an eine Zellmembran einer Wirtszelle,

2 ein Diagramm, das eine Aktivit?t eines Tumormarkers ?ber die Zeit in Abh?ngigkeit von der Gabe des Mikroorganismus der 1 darstellt,

3 eine schematische Darstellung einer Bindung eines anti-Epitop Antik?rperfragments an ein Epitop des Organismus der 1,

4 eine schematische Darstellung eines erfindungsgem??en Kombinationspr?parats mit dem Organismus der 1 und einem anti-idiotypischen Antik?rperfragment als zwei unabh?ngig voneinander verabreichbare Einheiten,

5 eine schematische Darstellung dreier Interaktionssituationen des Organismus der 1, des anti-Epitop Antik?rperfragments der 3 und des anti-idiotypischen Antik?rperfragments der 4 mit einer Zellmembran einer Wirtszelle,

6 ein Diagramm, das eine Aktivit?t eines Tumormarkers ?ber die Zeit in Abh?ngigkeit von der Gabe des Mikroorganismus und des anti-idiotypischen Antik?rperfragments der 4 darstellt,

7 eine schematische Darstellung des anti-idiotypischen Antik?rperfragments der 4 mit einer Erkennungsstelle f?r das anti-Epitop Antik?rperfragment der 5,

8 eine schematische Darstellung des anti-idiotypischen Antik?rperfragments der 4 als chim?res oder als humanisiertes Antik?rperfragment,

9 eine schematische Darstellung einer Bindung des anti-idiotypischen Antik?rperfragments der 7 an das anti-Epitop Antik?rperfragment der 5,

10 eine schematische Darstellung eines ersten alternativen anti-idiotypischen Antik?rperfragments als ein F(ab?)2-Fragment,

11 eine schematische Darstellung eines zweiten alternativen anti-idiotypischen Antik?rperfragments als ein Fab?-Fragment,

12 eine schematische Darstellung eines dritten alternativen anti-idiotypischen Antik?rperfragments als ein Fab-Fragment,

13 eine schematische Darstellung eines vierten alternativen anti-idiotypischen Antik?rperfragments als ein scFv-Fragment,

14 eine schematische Darstellung eines ersten alternativen pharmazeutischen Kombinationspr?parats mit dem Organismus der 1 und dem anti-idiotypischen Antik?rperfragment der 5 als eine verabreichbare Einheit und

15 eine schematische Darstellung eines zweiten alternativen pharmazeutischen Kombinationspr?parats mit dem Organismus der 1 und einem Vektor, der das anti-idiotypische Antik?rperfragment der 5 codiert.

1 zeigt in einer schematischen Darstellung einen K?rper 40 eines Behandelten, wie beispielsweise einen menschlichen Krebspatienten, mit einem b?sartigen Tumor 42, wie z. B. einem Pankreastumor (die Dimensionen sind in 1 nicht wahrheitsgem?? wiedergegeben). Als momentan g?ngige Therapie kann in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium die sogenannten Virotherapie angewendet werden. Hierbei wird dem K?rper 40 des Patienten beispielsweise i.v. und/oder i.a. ein Organismus 24 bzw. eine Vielzahl von Organismen 24 injiziert (Details siehe unten zu 2). Der Organismus 24 stellt einen Mikroorganismus 30, in der Form eines onkolytischen Virus 32, wie beispielsweise eines Newcastle-Disease-Virus 32, dar. Ferner ist der Organismus 24 ein therapeutischer Organismus 24. Das Virus 32 dringt in eine entartete Wirtszelle 34 bzw. eine Tumorzelle des K?rpers 40 ein und kann sich in der Wirtszelle 34 vermehren. Hierf?r weist das Virus 32 an seiner Oberfl?che 44 verschiedene Membranproteine 46, wie beispielsweise Neuraminidase 36 und Haemagglutinin 48 auf. Um in die Wirtszelle 34 einzudringen, dockt ein Teil der Neuraminidase 36 an einen Rezeptor 50 einer Zellmembran 52 der Wirtszelle 34 an. Das Virus 32 vermag letztlich die Wirtszelle 34 bzw. die Tumorzelle zu lysieren, was diese beseitigt. Damit kann die Krankheitsprogression entscheidend verlangsamt werden.

Hierbei hat sich gezeigt, dass die Virotherapie am Anfang gut anschl?gt, wenn beispielsweise in den ersten sechs Behandlungstagen mehrere Male Virus 32 i.v. injiziert wird (siehe erste Gruppe an Pfeilen in 2). Dies ist in 2 zu sehen (siehe Kurvenverlauf Tage 1 bis 6), die ein Diagramm zeigt, bei dem eine Aktivit?t eines Tumormarkers CA 19-9 in IU/ml ?ber die Zeit in Abh?ngigkeit von der Gabe des Virus 32 dargestellt ist. Danach zeigt sich ein rapider Anstieg des Tumormarkers CA 19-9, wie dies am Kurvenverlauf des Zeitraums zwischen Tag 8 und 19 zu sehen ist. Wird nun erneut Virus 32 injiziert (vgl. zweite Gruppe an Pfeilen), dieses Mal zus?tzlich zu der i.v. Injektion auch als i.a Injektion, kann wieder eine Abnahme des Tumormarkers CA 19-9 beobachtet werden (vgl. Kurvenverlauf des Zeitraums zwischen Tag 19 und 37). Nach Tag 37 steigt der Tumormarker CA 19-9 wieder rasant und stetig an (vgl. Kurvenverlauf des Zeitraums zwischen Tag 37 und 51). Auch eine weitere Virusgabe kann die Krankheitsprogression nicht mehr aufhalten (vgl. dritte Gruppe an Pfeilen des Zeitraums zwischen Tag 39 und 51).

Es wird davon ausgegangen, dass das Immunsystem des Krebspatienten auch die heilsamen Mikroorganismen 30 bzw. Viren 32 als Feinde betrachtet und dagegen das zellul?re wie das humorale Abwehrsystem durch Bildung von zytotoxischen T-Zellen und Antik?rpern, im folgenden Text als Antik?rperfragment 20 bezeichnet, mobilisiert. Diese gebildeten Antik?rperfragmente 20 gegen onkolytische Viren 32 fangen einen gro?en Teil der Viren 32 ab, bevor diese die Wirtszelle 34 bzw. die Tumorzelle erreichen k?nnen. Dies ist schematisch in 3 gezeigt. Das Antik?rperfragment 20 bindet mit seinem variablen Teil 18 an ein Epitop 22 des Virus 32, wie beispielsweise der Neuraminidase 36. Damit kann das Antik?rperfragment 20 als ein anti-Epitop Antik?rperfragment 20 bezeichnet werden. Dadurch kann dieses Molek?l der Neuraminidase 36 den Rezeptor 50 der Zellmembran 52 der Wirtszelle 34 nicht mehr binden (vgl. auch 5, zweite Interaktionssituation) und das Virus 32 kann nicht mehr in die Wirtszelle 34 eindringen. Es kann nat?rlich zu einer Vielzahl von Bindungen zwischen mehreren Antik?rperfragmenten 20 und einem Virus 32 kommen. Zur besseren Darstellbarkeit ist lediglich eine Interaktion gezeigt. Eine Lyse und damit eine Bek?mpfung der Tumorzellen unterbleiben, wodurch die Virotherapie fehlschl?gt.

In 4 ist in einer schematischen Darstellung ein erfindungsgem??es pharmazeutisches Kombinationspr?parat 10 zu einer Unterdr?ckung einer humoralen Immunantwort eines K?rpers 40 eines Krebspatienten mit beispielsweise einem fortgeschrittenen Tumor 42 bzw. Pankreaskarzinom und pulmonaler Metastasierung gegen einen therapeutischen Organismus 24 als Reaktion auf eine oben beschriebene Virotherapie gezeigt (vgl. auch 5, Dimensionen nicht wahrheitsgem?? gezeigt).

Bei dieser Therapie wird dem K?rper 40 des Patienten beispielsweise i.v. und/oder i.a. ein Organismus 24 bzw. eine Vielzahl von Organismen 24 als eine verabreichbare Einheit 54 injiziert (zur besseren Darstellbarkeit ist lediglich ein Virus 32 gezeigt). Hierbei ist der Organismus 24 so ausgew?hlt, dass er zum Infizieren einer entarteten Wirtszelle 34 vorbereitet ist. Der Organismus 24 ist ein Mikroorganismus 30 und insbesondere ein onkolytisches Virus 32, mit welchem die entartete Wirtszelle 34 infizierbar ist (Detail siehe Beschreibung zu 1). Das onkolytische Virus 32 ist beispielsweise ausgew?hlt aus der Gruppe bestehend aus einem Adenovirus, einem Herpes-simplex-Virus (oHSV), einem Reovirus, einem Parvovirus (H1), einem Pockenvirus, einem Masernvirus, einem Sendaivirus, einem Newcastle-Disease-Virus (NDV), einem Picornavirus (pig Enterovirus (PEV), ECHO7-Virus), einem Arbovirus, einem Sindbis-Virus, einem Vesicular stomatitis-Virus (VSV), Myxoma-Virus, einem Aujeszky-Virus (pseudorabies-virus, PRV) und einem Seneca-Valley-Virus. All diese Viren 32 haben Potential in der Krebstherapie gezeigt. Exemplarisch wird hier der Einsatz des Newcastle-Disease-Virus 32 (NDV) beschrieben.

Zudem weist das Kombinationspr?parat 10 einen pharmazeutisch vertr?glichen Exzipienten 26 f?r den Organismus 24 bzw. die Newcastle-Disease-Viren 32 auf. Wahlweise enth?lt das Kombinationspr?parat 10 ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel 28 f?r die Newcastle-Disease-Viren 32 (vgl. gestrichelt gezeichneter Halbmond).

Anhand 5, erste Interaktionssituation, ist zu sehen, dass ein Teil eines Membranproteins 46, wie beispielsweise ein Molek?l Neuraminidase 36, das auf einer Oberfl?che 44 des Virus 32 pr?sentiert wird, an einen Rezeptor 50 einer Zellmembran 52 der Wirtszelle 34 andockt, um in diese einzudringen (vgl. auch Beschreibung zu 1).

Wie oben beschrieben, konnte gefunden werden, dass die Virotherapie am Anfang der Virengabe gut anschl?gt, was sich an der Abnahme eines Tumormarkers CA 19-9 zeigt. Dies ist am Kurvenverlauf repr?sentierend die ersten sechs Behandlungstage in 6 zu sehen, wobei 6 ein Diagramm zeigt, bei dem eine Aktivit?t des Tumormarkers CA 19-9 ?ber die Zeit in Abh?ngigkeit von der Gabe des Virus 32 und der Gabe eines anti-idiotypischen Antik?rperfragments 12 (Details siehe unten) dargestellt ist. Hier wurde beispielsweise in diesen ersten sechs Behandlungstagen mehrere Male Virus 32 i.v. injiziert (siehe die ersten vier Pfeile in 6). Danach zeigt sich ein Anstieg des Tumormarkers CA 19-9, wie dies am Kurvenverlauf des Zeitraums zwischen Tag 8 und 12 zu sehen ist.

Dies wird, wie oben erl?utert, darauf zur?ckgef?hrt, dass der K?rper 40 des Krebspatienten Antik?rper, im folgenden Text als anti-Epitop Antik?rperfragment 20 bezeichnet, bildet. Hierbei ist der variable Teil 18 des anti-Epitop Antik?rperfragments 20 so ausgef?hrt, dass er zum Erkennen von zumindest einem Epitop 22, wie beispielsweise dem Membranprotein 46 Neuraminidase 36 vorbereitet ist (vgl. 3 und 5, zweite Interaktionssituation). Dieses Epitop 22 ist eine Struktur des Organismus 24, welche dazu ausgelegt ist, an die entartete Wirtszelle 34 anzudocken (vgl. 5, erste und dritte Interaktionssituation). Das anti-Epitop Antik?rperfragment 20 bindet also mit seinem variablen Teil 18 an das Epitop 22 bzw. die Neuraminidase 36, wodurch dieses Molek?l der Neuraminidase 36 den Rezeptor 50 an der Zellmembran 52 der Wirtszelle 34 des K?rpers 40 nicht mehr binden kann (vgl. auch 5, zweite Interaktionssituation). Folglich kann das Virus 32 nicht mehr in die Wirtszelle 34 gelangen und die heilungsf?rdernde Lyse der Tumorzellen unterbleibt.

Um diese humorale Immunantwort des K?rpers 40 gegen den therapeutischen Organismus 24 bzw. das Abfangen des Virus 32 durch das anti-Epitop Antik?rperfragment 20 zu unterdr?cken, weist das pharmazeutische Kombinationspr?parat 10 eine weitere bzw. eine zweite verabreichbare Einheit 54? auf, die zeitlich nach der ersten verabreichbaren Einheit 54 und damit unabh?ngig von dieser verabreicht wird. Daf?r weist das pharmazeutische Kombinationspr?parat 10 ein anti-idiotypisches Antik?rperfragment 12 bzw. eine Vielzahl von anti-idiotypischen Antik?rperfragmenten 12 auf, das/die i.v. und/oder i.a. injiziert wird/werden (zur besseren Darstellbarkeit ist lediglich ein Antik?rperfragment 12 gezeigt). Zudem weist das Kombinationspr?parat 10 einen pharmazeutisch vertr?glichen Exzipienten 26 f?r die anti-idiotypischen Antik?rperfragmente 12 auf. Alternativ enth?lt das Kombinationspr?parat 10 ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel 28 f?r die anti-idiotypischen Antik?rperfragmente 12 (vgl. gestrichelt gezeichneter Halbmond).

Das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12, das in 7 im Detail gezeigt ist, umfasst an seinem variablen Teil 18 zumindest eine Erkennungsstelle 14, welche spezifisch zumindest das weitere anti-Epitop Antik?rperfragment 20 erkennt. Damit kann die Erkennungsstelle 14 des anti-idiotypischen Antik?rperfragments 12 die Struktur 16 des variablen Teils 18 des anti-Epitop Antik?rperfragments 20 binden, wie dies 9 darstellt.

Das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12 stellt einen Antik?rper 56 dar (vgl. 7), der in einem Ursprungsorganismus (nicht gezeigt), wie einer Maus, unter Laborbedingungen als Reaktion auf zumindest einen (ein) im K?rper 40 eines Behandelten produzierten idiotypischen ? anti-Epitop ? Antik?rper(fragment) 20 (vgl. 5) angereichert und als muriner und monoklonaler Antik?rper 56 extrahiert wurde, wodurch das anti-idiotypisches Antik?rperfragment 12 monoklonalen Ursprungs ist. Damit sind die offen gezeigten Anteile bzw. Sequenzen des Antik?rpers 56 murinen Ursprungs.

Zu eine besseren Vertr?glichkeit des anti-idiotypischen Antik?rperfragments 12 f?r den nicht murinen K?rper 40 bzw. den Menschen kann das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12 modifiziert werden. Hierbei sind exemplarisch zwei M?glichkeiten in 8 gezeigt. Diese beiden M?glichkeiten sind zu einer Reduktion der Anzahl der Figuren in einem Antik?rpermolek?l vereint. In Wirklichkeit w?rde ein solcher jeweiliger Antik?rper 58, 60 zwei identische Gruppen aus einer schweren Kette 62 und einer leichten Kette 64 aufweisen.

Der Antik?rper 58 stellt ein chim?res Antik?rperfragment 12 mit murinen und humanen Dom?nen dar (vgl. linke H?lfte des Antik?rpers in 8). Damit ist das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12 sowohl ein murines wie auch ein hybrides humanes Antik?rperfragment 12. Die offen und gestrichelt gezeigten Anteile bzw. Sequenzen repr?sentieren die variablen Teile 18 bzw. Dom?nen, sogenannte V-Anteile, der schweren Kette 62 (gestrichelt) und der leichten Kette 64 (offen) des Antik?rpers 58. Diese sind murinen Ursprungs. Diese variablen Teile 18 verleihen dem Antik?rper 58 seine Spezifit?t, beinhalten also die Erkennungsstellen 14, welche spezifisch die Struktur 16 des variablen Teils 18 des weiteren anti-Epitop Antik?rperfragments 20 erkennen (vgl. 9). Die humanen Dom?nen der schweren Kette 62 und der leichten Kette 64 sind als unterschiedlich dicht gepunktet dargestellt. Die hohe Dichte repr?sentiert konstante Dom?nen, sogenannte CH1-, CH2- und CH3-Anteile, der schweren Kette 62 (unter anderem ein sogenannter Fc-Teil 66 (CH2 und CH3, englisch f?r ?crystallisable fragment?) und die geringere Dichte die Dom?ne der leichten Kette 64, ein sogenannter C-Anteil. Ein solches chim?res anti-idiotypisches Antik?rperfragment 12 wird wegen seines hohen murinen Anteils von einem nicht murinen bzw. hier menschlichen K?rper 40 eher schlecht angenommen.

Besser vertr?glich ist der Antik?rper 60, der ein humanisiertes Antik?rperfragment 12 mit murinen Anteilen und humanen Dom?nen ist (vgl. rechte H?lfte des Antik?rpers in 8). Damit ist das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12 sowohl ein murines wie auch ein humanisiertes Antik?rperfragment 12. Die offen und gestrichelt gezeigten Streifen bzw. Sequenzen sind Antigenbindungsstellen (abgek?rzt CDR, englisch f?r ?Complementarity Determining Region?) des humanisierten Antik?rperfragments 12. Diese repr?sentieren die variablen Teile 18 bzw. Dom?nen der schweren Kette 62 (gestrichelt) und der leichten Kette 64 (offen) des Antik?rpers 60. Diese sind murinen Ursprungs. Diese variablen Teile 18 verleihen dem Antik?rper 60 seine Spezifit?t, beinhalten also die Erkennungsstellen 14, welche spezifisch die Struktur 16 des variablen Teils 18 des weiteren anti-Epitop Antik?rperfragments 20 erkennen.

Die humanen Dom?nen der schweren Kette 62 und der leichten Kette 64 sind, wie oben beschrieben, als unterschiedlich dicht gepunktet dargestellt. Die hohe Dichte repr?sentiert konstante Dom?nen der schweren Kette 62 und die geringere Dichte die Dom?ne der leichten Kette 64.

Wird nun an Tag 12 das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12 zusammen mit dem Virus 32 dem K?rper 40 injiziert (siehe Pfeil mit Plussymbol des Tags 12 in 6), kann die Erkennungsstelle 14 die Struktur 16 des variablen Teils 18 des anti-Epitop Antik?rperfragments 20 binden (vgl. 5, dritte Interaktionssituation und 9). Dadurch wird das anti-Epitop Antik?rperfragment 20 ?gefangen? und die Neuraminidase 36 des Virus 32 kann wieder zu einem Eindringen in die Wirtszelle 34 an den Rezeptor 50 binden (vgl. 5, dritte Interaktionssituation). Hierdurch kann es wieder zu einer Lyse der entarteten Wirtszelle 34 kommen und die Krankheitsprogression kann verlangsamt werden. Dies zeigt sich auch am Kurvenverlauf des Tumormarkers CA 19-9 des Zeitraums zwischen Tag 12 und 20 bzw. Tag 50 in 6 (siehe die letzten vier Pfeile in 6).

Im Anschluss kann bei Bedarf eine regelm??ige ?berwachung des Spiegels des Tumormarkers CA 19-9 oder auch des Virus 32, des anti-Epitop Antik?rperfragments 20 oder des anti-idiotypischen Antik?rperfragments 12 erfolgen. Aufgrund des Ergebnisses kann eine erneute Injektion oder es k?nnen mehrere Injektionen mit Virus alleine (siehe Pfeile der Tage 15, 20, 25 in 6), anti-idiotypischem Antik?rperfragment 12 alleine (nicht im Detail gezeigt) oder das Virus 32 zusammen mit dem anti-idiotypischen Antik?rperfragment 12 erfolgen, wie dies exemplarisch f?r die Gabe an Tag 30 gezeigt ist (siehe Pfeil mit Plussymbol des Tags 30 in 6). Die genauen Abst?nde der Substanzgaben ist also bestimmbar und kann individuell je nach Krankheitsverlauf und Patient festlegt werden. Dies wird der Fachmann aufgrund seiner Fachkenntnis selbstt?tig erw?gen.

Das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12 ist also so ausgef?hrt, dass es zum Reduzieren einer inhibierenden Aktivit?t des weiteren anti-Epitop Antik?rperfragments 20 bzw. eines Antik?rperfragments 20 gerichtet gegen zumindest ein Epitop 22, wie beispielsweise der Neuraminidase 36, eines onkolytischen Virus 32 bzw. des Newcastle-Disease-Virus, vorbereitet ist. Damit ist das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12 zur Verwendung als Medikament gedacht. Durch diese zus?tzliche Gabe der anti-idiotypischen Antik?rperfragmente 12 wird die Virotherapie den entscheidenden Durchbruch erzielen, um die Nachfolge der Chemotherapie antreten zu k?nnen. Folglich ist das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12 so ausgef?hrt, dass es zum zumindest teilweisen Ersetzen und bevorzugt zum kompletten Ersetzen von Zytostatika vorbereitet ist. Bei Bedarf k?nnen nat?rlich auch hier weitere, die Therapie unterst?tzende Mittel, Medikamente und/oder Anwendungen, wie beispielsweise Chemotherapeutika (z. B. Adriblastin, Mitomycin, Gemzar usw.), Immunmodulatoren (z. B. Gepon 1/1), Elektrohyperthermie (EHT), eingesetzt werden.

Das Virus 32 und das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12 k?nnen auch r?umlich unabh?ngig voneinander verabreicht werden; das Virus 32 beispielsweise i.a. und das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12 i.v. oder peroral.

Alternativ k?nnte das pharmazeutische Kombinationspr?parat 10 als den Organismus 24 bzw. einen Mikroorganismus 30 in der Form eines Bakteriums aufweisen. Dieses Bakterium ist aus der Gruppe der onkolytischen Bakterien bzw. aus der Gruppe bestehend aus Salmonella typhimurium und Clostridium (nicht im Detail gezeigt).

In den 10 bis 15 sind vier alternative anti-idiotypische Antik?rperfragmente 12a bis 12d und zwei alternative pharmazeutische Kombinationspr?parate 10?, 10?? dargestellt. Im Wesentlichen sind gleich bleibende Bauteile, Merkmale und Funktionen grunds?tzlich mit den gleichen Bezugszeichen beziffert. Zur Unterscheidung der Ausf?hrungsbeispiele der 10 bis 15 zu dem Ausf?hrungsbeispiel in den 4 bis 9 sind den Bezugszeichen der in den Ausf?hrungsbeispielen der 10 bis 15 voneinander abweichend ausgef?hrten Bauteile der Buchstaben a bis d bzw. ein oder zwei Apostrophe hinzugef?gt. Die nachfolgende Beschreibung beschr?nkt sich im Wesentlichen auf die Unterschiede zu dem Ausf?hrungsbeispiel in den 4 bis 9, wobei bez?glich gleich bleibender Bauteile, Merkmale und Funktionen auf die Beschreibung des Ausf?hrungsbeispiels in den 4 bis 9 verwiesen werden kann.

In der 10 ist ein erstes alternatives anti-idiotypisches Antik?rperfragment 12a gezeigt. Das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12a unterscheidet sich von dem anti-idiotypischen Antik?rperfragment 12 der 4 bis 9 dadurch, dass es ein F(ab?)2-Fragment ist. Dieses wurde aus einem Antik?rper 56 generiert (vgl. 7), der in einem Ursprungsorganismus (nicht gezeigt), wie einer Maus, unter Laborbedingungen als Reaktion auf zumindest einen im K?rper eines (ein) Behandelten produzierten idiotypischen ? anti-Epitop ? Antik?rper(fragment) (vgl. 2) angereichert und als muriner und monoklonaler Antik?rper 56 extrahiert wurde.

Vor der Gewinnung des F(ab?)2-Fragments wurde der Antik?rper 56 zu einem chim?ren Antik?rper 58 oder einem humanisierten Antik?rper 60 modifiziert (vgl. 7 und 8, Mustercodierung in 10 nicht gezeigt). Die Gewinnung des F(ab?)2-Fragments k?nnte beispielsweise durch einen Verdau mit Pepsin erfolgen, bei dem der Fc-Teil 66 des Antik?rpers 58, 60 abgespalten wurde (vgl. 8). Alternativ k?nnte das F(ab?)2-Fragment auch anhand eines allgemein bekannten modifizierten Papain-Verdau des Antik?rpers 58, 60 erfolgen.

11 zeigt ein zweites alternatives anti-idiotypisches Antik?rperfragment 12b. Das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12b unterscheidet sich von dem anti-idiotypischen Antik?rperfragment 12 der 4 bis 9 dadurch, dass es ein Fab?-Fragment ist. Dieses wurde aus einem F(ab?)2-Fragment erhalten (vgl. 10). M?glich w?re dies beispielsweise anhand einer Reduktion des F(ab?)2-Fragments mit 2-Mercaptoethyl-amine?HCl (2-MEA), wodurch zwei Fab?-Fragmente erhalten werden. Dieses F(ab?)2-Fragment wiederum wurde beispielsweise aus einem chim?ren Antik?rper 58 oder einem humanisierten Antik?rper 60 generiert (vgl. 8, Mustercodierung in 11 nicht gezeigt).

Diese Antik?rper 58, 60 wurden aus einem Antik?rper 56, der in einem Ursprungsorganismus (nicht gezeigt), wie einer Maus, unter Laborbedingungen als Reaktion auf zumindest einen (ein) im K?rper eines Behandelten produzierten idiotypischen ? anti-Epitop ? Antik?rper(fragment) (vgl. 2) angereichert und als muriner und monoklonaler Antik?rper 56 extrahiert (vgl. 7). Die Gewinnung des Fab?-Fragments k?nnte beispielsweise durch einen Verdau mit Pepsin erfolgen, bei dem ein Fc-Teil 66 des Antik?rpers 58, 60 entfernt wurde (vgl. 8). Je Reduktion des F(ab?)2-Fragments k?nnen zwei Fab?-Fragmente gewonnen werden. Da das Fab?-Fragment eine freie Thiolgruppe aufweist, kann es wahlweise weiter modifiziert werden. Dies wird der Fachmann aufgrund seiner Fachkenntnis selbstt?tig entscheiden.

In der 12 ist ein drittes alternatives anti-idiotypisches Antik?rperfragment 12c dargestellt. Das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12c unterscheidet sich von dem anti-idiotypischen Antik?rperfragment 12 der 4 bis 9 dadurch, dass es ein Fab-Fragment ist. Dieses wurde aus einem Antik?rper 56 generiert (vgl. 7), der in einem Ursprungsorganismus (nicht gezeigt), wie einer Maus, unter Laborbedingungen als Reaktion auf zumindest einen (ein) im K?rper eines Behandelten produzierten idiotypischen ? anti-Epitop ? Antik?rper(fragment) (vgl. 2) angereichert und als muriner und monoklonaler Antik?rper 56 extrahiert.

Vor der Gewinnung des Fab-Fragments wurde der Antik?rper 56 zu einem chim?ren Antik?rper 58 oder einem humanisierten Antik?rper 60 modifiziert (vgl. 7 und 8, Mustercodierung in 12 nicht gezeigt). Die Generierung des Fab-Fragments k?nnte beispielsweise durch einen Verdau mit Papain erfolgen, bei dem ein Fc-Teil 66 des Antik?rpers 58, 60 abgespalten wird (vgl. 8). Dadurch k?nnen je Antik?rper 58, 60 zwei Fab-Fragmente gewonnen werden.

13 stellt ein viertes alternatives anti-idiotypisches Antik?rperfragment 12d dar. Das anti-idiotypische Antik?rperfragment 12d unterscheidet sich von dem anti-idiotypischen Antik?rperfragment 12 der 4 bis 9 dadurch, dass es ein scFv-Fragment ist. Dieses wurde mit Hilfe molekularbiologischer Methoden aus einem abgewandelten Antik?rper 56 generiert (vgl. 7). Der Antik?rper 56 wurde in einem Ursprungsorganismus (nicht gezeigt), wie einer Maus, unter Laborbedingungen als Reaktion auf zumindest einen (ein) im K?rper eines Behandelten produzierten idiotypischen ? anti-Epitop ? Antik?rper(fragment) (vgl. 2) angereichert und als muriner und monoklonaler Antik?rper 56 extrahiert.

Vor der Generierung des scFv-Fragments wurde der Antik?rper 56 zu einem chim?ren Antik?rper 58 oder einem humanisierten Antik?rper 60 modifiziert (vgl. 8, Mustercodierung in 13 nicht gezeigt). Zur Generierung des scFv-Fragments wurden die beiden variablen Teile 18 einer schweren und einer leichten Kette 62, 64 eines chim?ren Antik?rpers 58 oder eines humanisierten Antik?rpers 60 (vgl. 8) k?nstlich im Labor miteinander verbunden. Beide Dom?nen sind beispielsweise ?ber einen kurzen Linker verbunden, der sich in der Regel aus einer Sequenz der Aminos?uren Glycin und/oder Serin zusammensetzt.

In der 14 ist ein erstes alternatives pharmazeutisches Kombinationspr?parat 10? zu einer Unterdr?ckung einer humoralen Immunantwort gegen einen therapeutischen Organismus 24 gezeigt. Das Kombinationspr?parat 10? unterscheidet sich von dem Kombinationspr?parat 10 der 4 bis 9 dadurch, dass es eine Vielzahl von anti-idiotypischen Antik?rperfragmenten 12 und eine Vielzahl von Organismen 24 bzw. von Mikroorganismen 30, beispielsweise in der Form von Newcastle-Disease-Viren 32, als eine verabreichbare Einheit 54 aufweist (zur besseren Darstellbarkeit ist lediglich ein Antik?rperfragment 12 und ein Virus 32 gezeigt). Zudem weist das Kombinationspr?parat 10? einen pharmazeutisch vertr?glichen Exzipienten 26 sowohl f?r die anti-idiotypischen Antik?rperfragmente 12 und die Newcastle-Disease-Viren 32 auf. Wahlweise enth?lt das Kombinationspr?parat 10? ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel 28 sowohl f?r die anti-idiotypischen Antik?rperfragmente 12 und die Newcastle-Disease-Viren 32 (vgl. gestrichelt gezeichneter oberer Halbmond). Ferner k?nnten zwei Vehikel 28, 28? vorgesehen sein. Das Vehikel 28 f?r die Newcastle-Disease-Viren 32 (vgl. gestrichelt gezeichneter oberer Halbmond) und das Vehikel 28? f?r die anti-idiotypischen Antik?rperfragmente 12 (vgl. gestrichelt gezeichneter unterer Halbmond). Alternativ k?nnten auch nur die anti-idiotypischen Antik?rperfragmente 12 oder die Newcastle-Disease-Viren 32 ein Vehikel 28, 28? aufweisen (nicht im Detail gezeigt). Auch bei dieser Figur ist zur besseren Darstellbarkeit lediglich ein Antik?rperfragment 12, ein Virus 32 und je ein Vehikel 28, 28? gezeigt.

15 stellt ein zweites alternatives pharmazeutisches Kombinationspr?parat 10?? zu einer Unterdr?ckung einer humoralen Immunantwort gegen einen therapeutischen Organismus 24, dar. Das Kombinationspr?parat 10?? unterscheidet sich von dem Kombinationspr?parat 10 der 4 bis 9 dadurch, dass es als eine verabreichbare Einheit 54 zus?tzlich zu einer Vielzahl von Organismen 24 bzw. von Mikroorganismen 30, beispielsweise in der Form von Newcastle-Disease-Viren 32, eine Vielzahl von viralen Vektoren 68 mit je einem Polypeptid 38 aufweist, das das anti-idiotypisches Antik?rperfragment 12 codiert (zur besseren Darstellbarkeit ist lediglich ein Vektormolek?l und ein Virus 32 gezeigt). Zudem weist das Kombinationspr?parat 10?? einen pharmazeutisch vertr?glichen Exzipienten 26 sowohl f?r die Newcastle-Disease-Viren 32 und die Vektoren 68 auf. Alternativ enth?lt das Kombinationspr?parat 10?? ein pharmazeutisch vertr?gliches Vehikel 28 f?r die Newcastle-Disease-Viren 32 (vgl. gestrichelt gezeichneter Halbmond). Ferner k?nnten zwei Vehikel 28, 28? vorgesehen sein. Hierbei stellt der Vektor 68 das Vehikel 28? f?r das Polynukleotid 38 dar.

Alternativ k?nnten auch Vektoren 68 mit dem Polypeptid 38, das das anti-idiotypisches Antik?rperfragment 12 codiert, in das Virus 32 selbst integriert sein, wie dies durch einen gestichelten Kreis symbolisiert ist. Auch hier ist zur besseren Darstellbarkeit lediglich ein Vektor 68 gezeigt.

Obwohl die Erfindung im Detail durch die bevorzugten Ausf?hrungsbeispiele n?her illustriert und beschrieben wurde, so ist die Erfindung nicht durch die offenbarten Beispiele eingeschr?nkt und andere Variationen k?nnen vom Fachmann hieraus abgeleitet werden, ohne den Schutzumfang der Erfindung zu verlassen.

Bezugszeichenliste

10
Kombinationspr?parat
12
anti-idiotypisches Antik?rperfragment
14
Erkennungsstelle
16
Struktur
18
Teil
20
anti-Epitop Antik?rperfragment
22
Epitop
24
Organismus
26
Exzipient
28
Vehikel
30
Mikroorganismus
32
Virus
34
Wirtszelle
36
Neuraminidase
38
Polynukleotid
40
K?rper
42
Tumor
44
Oberfl?che
46
Membranprotein
48
Haemagglutinin
50
Rezeptor
52
Zellmembran
54
verabreichbare Einheit
56
Antik?rper(murin)
58
Antik?rper (chim?r)
60
Antik?rper (humanisiert)
62
Kette
64
Kette
66
Fc-Teil
68
Vektor