Title:
Preparing carbohydrate-analogs from five- or six-membered ring glycals, comprises reacting glycal by addition of ketene to corresponding cycloketone, converting cycloketonic to ketoxime, and converting ketoxime in lactam by rearrangement
Kind Code:
A1
Abstract:
Preparing carbohydrate-analogs from five- or six-membered ring glycals, comprises: (a) reacting the glycal by the addition of ketene to the corresponding cycloketone; (b) converting cycloketonic to ketoxime; and converting the ketoxime in a lactam by rearrangement. An independent claim is included for substituted hexahydro-pyrano[3,2-b]pyrrol-2-one compounds of formula (I). R1 : H (preferred), protecting group, preferably acetyl, benzyl or benzoyl, saccharide or polysaccharide; R2-R4 : H (preferred), alkyl, aryl, cycloalkyl, silyl, or halo; and R5 : H, methyl, CH 2OH (preferred), or CH 2 O-protecting group, provided that (I) exclude a compound in which R3 and/or R4 is CO 2CH 3. [Image].


Inventors:
Linker, Torsten, Prof. Dr. (14469, Potsdam, DE)
Umbreen, Sumaira, Dr. (14473, Potsdam, DE)
Application Number:
DE102012110740A
Publication Date:
05/15/2014
Filing Date:
11/09/2012
Assignee:
Universität Potsdam, 14469 (DE)
International Classes:
Other References:
Eur. J. Org. Chem. 2002, 1479-1483
Organic Letters 2008, 10(7), 1361-1364
Attorney, Agent or Firm:
Müller & Schubert Patentanwälte, 10629, Berlin, DE
Claims:
1. Verfahren zur Herstellung von Kohlenhydrat-Analoga aus F?nf- oder Sechsringglycalen, wobei man
a) in einem ersten Schritt das Glycal durch Addition mit einem Keten zum entsprechenden Cycloketon umsetzt,
b) in einem zweiten Schritt das Cycloketon zum Ketoxim umsetzt, und
c) in einem dritten Schritt durch eine Umlagerung das Ketoxim in ein Lactam umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man im ersten Schritt als Keten Dichlorketen verwendet.

3. Verfahren nach einem der Anspr?che 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass im zweiten Schritt die Umsetzung mit Hydroxylamin erfolgt.

4. Verfahren nach einem der Anspr?che 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass im dritten Schritt die Umlagerung unter Einwirkung von konzentrierten Minerals?uren oder von S?urechloriden wie SOCl2 oder PCl5 erfolgt.

5. Verbindung der allgemeinen Formel I wobei die Reste R1 bis R5 jeweils unabh?ngig voneinander ausgew?hlt sind aus
R1 = H, einer Schutzgruppe, einem Saccharid oder einem Polysaccharid
R2 = H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Silyl, Halogen
R3 = H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Silyl, Halogen
R4 = H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Silyl, Halogen
R5 = H, Methyl, CH2OH, CH2O-Schutzgruppe,
mit Ausnahme von Verbindungen, in denen R3 und/oder R4 = CO2CH3 ist.

6. Verbindung gem?? Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe ausgew?hlt ist aus Acetyl, Benzyl und Benzoyl.

7. Verbindung, gem?? Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2, R3, R4 = H und R5 = CH2OH ist.

8. Verbindung, gem?? einem der Anspr?che 5 bis 7, ausgew?hlt aus

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I wobei die Reste R1 bis R5 jeweils unabh?ngig voneinander ausgew?hlt sind aus
R1 = H, einer Schutzgruppe, einem Saccharid oder einem Polysaccharid,
R2 = H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Silyl, Halogen,
R3 = H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Silyl, Halogen,
R4 = H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Silyl, Halogen,
R5 = H, Methyl, CH2OH, CH2O-Schutzgruppe;
sowie ein oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe.

10. Verbindung der allgemeinen Formel I gem?? Anspruch 9 zur Verwendung als Arzneimittel.

Description:

Die Erfindung betrifft eine einfache Synthese von C-Glycosamin-Derivaten mit wenigen Reaktionsstufen sowie dadurch hergestellte C-Glycosamin-Derivate.

Ein nat?rlich vorkommendes Kohlenhydrat-Derivat, welches bei vielen biochemischen Prozessen eine bedeutende Rolle spielt, ist N-Acetylglucosamin (O-GlcNAc)(1). Es ist beispielsweise ?ber Serin ?-glycosidisch an Proteine gebunden und stellt daher eine wichtige Verbindung bei der Herstellung von Glycoproteinen dar.

Glykoproteine haben zahlreiche Funktionen im Organismus. So geh?ren z.B. viele Struktur-, Serum- oder Plasmaproteine, Enzyme, Membran- oder Oberfl?chenproteine zu den Glykoproteinen. Daneben haben Glykoproteine auch hormonelle Wirkung. N-Acetylglucosamin wird mit Hilfe von O-GlcNAc-Transferasen an Proteine gebunden und kann mittels O-GlcNAc-Hydrolasen wieder von diesen entfernt werden. Dies erkl?rt das gro?e Interesse an Enzyminhibitoren f?r O-GlcNAc-Transferasen Hydrolasen, mit denen der Level von N-Acetylglucosamin in der Zelle kontrolliert werden kann, womit zahlreiche vielversprechende medizinische Anwendungen denkbar sind [1a, 1b].

Als Enzyminhibitoren f?r O-GlcNAc-Transferasen oder Hydrolasen haben sich bisher besonders Thiazoline (2) und Acstatin (3) bew?hrt, die bereits im nanomolaren Bereich aktiv sind. Entscheidend ist hier die konformationelle Fixierung des Kohlenhydratringes durch den benachbarten F?nfring. Ein Nachteil an diesen Verbindungen ist allerdings, dass die glycosidische Bindung (z.B. in Thiazolinen (2) wieder hydrolysiert werden kann, weshalb C-Glycoside der generellen Struktur (4), bei denen ein Kohlenstoffrest R am anomeren Zentrum gebunden ist, eine interessante Alternative bieten und gegenw?rtig auch intensiv untersucht werden [2].

Verfahren, in dem verschiedene 2-Amino-?-C-glykoside, unter anderem solche mit einem Kohlenstoffrest am anomeren Zentrum des Glykosides hergestellt werden, sind in [3] beschrieben. Unter anderem wird darin ein Verfahren zur Herstellung eines Lactams (5) offenbart, bei dem die Konformation des Kohlenhydratringes durch einen F?nfring fixiert ist, wobei das Lactam gleichzeitig Kohlenstoffreste am anomeren Zentrum tr?gt.

Die Herstellung dieses Lactams ist allerdings sehr aufwendig und erfordert eine Vielzahl einzelner Reaktionsschritte. Des Weiteren werden in dieser Druckschrift keine biochemischen Wirkungen der darin beschriebenen Substanzen offenbart und insbesondere wird eine enzyminhibierende Eigenschaft dieser Verbindung nicht erw?hnt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Verf?gung zu stellen, mit dem Kohlenhydrat-Analoga kosteng?nstig und einfach hergestellt werden k?nnen.

Die Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung von Kohlenhydrat-Analoga aus F?nf- oder Sechsringglycalen gel?st, wobei man

  • a) in einem ersten Schritt das Glycal durch Addition mit einem Keten zum entsprechenden Cycloketon umsetzt,
  • b) in einem zweiten Schritt das Cycloketon zum Ketoxim umsetzt, und
  • c) in einem dritten Schritt durch eine Umlagerung das Ketoxim in ein Lactam umwandelt.

Bevorzugt ist es, im ersten Schritt als Keten Dichlorketen zu verwenden.

Bevorzugt erfolgt im zweiten Schritt die Umsetzung mit Hydroxylamin.

Bevorzugt ist ferner ein Verfahren, wobei im dritten Schritt die Umlagerung unter Einwirkung von konzentrierten Minerals?uren (Salz-, Schwefel-, Salpeter- und Phosphors?ure) oder von S?urechloriden wie SOCl2 oder PCl5 erfolgt.

Die Aufgabe wird ferner gel?st durch Verbindungen der allgemeinen Formel I wobei die Reste R1 bis R5 jeweils unabh?ngig voneinander ausgew?hlt sind aus
R1 = H, einer Schutzgruppe, einem Saccharid oder einem Polysaccharid
R2 = H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Silyl, Halogen
R3 = H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Silyl, Halogen
R4 = H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Silyl, Halogen
R5 = H, Methyl, CH2OH, CH2O-Schutzgruppe,
mit Ausnahme von Verbindungen, in denen R3 und/oder R4 = CO2CH3 ist.

Bevorzugt ist eine Schutzgruppe dabei ausgew?hlt aus Acetyl, Benzyl und Benzoyl.

Bevorzugt sind die Reste R1, R2, R3, R4 = H und R5 = CH2OH.

Bevorzugt ist Alkyl ausgew?hlt aus verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffverbindungen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Aryl ist bevorzugt ausgew?hlt aus Phenyl und Naphtyl. Cycloalkyl ist bevorzugt ausgew?hlt aus Kohlenwasserstoffverbindungen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen welche 1 bis 3 Heteroatome, ausgew?hlt aus Schwefel, Stickstoff und/oder Sauerstoff enthalten k?nnen.

Silyl ist bevorzugt ausgew?hlt aus Trimethylsilyl, Triethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl.

Die OH-Gruppen des Saccharids, bzw. des Polysaccharids k?nnen dabei mit Schutzgruppen, die bevorzugt ausgew?hlt sind aus Acetyl, Benzyl und Benzoyl, versehen sein.

Erfindungsgem?? besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, n?mlich:

Die Aufgabe wird ferner gel?st durch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enth?lt, wobei die Reste R1 bis R5 jeweils unabh?ngig voneinander ausgew?hlt sind aus
R1 = H, einer Schutzgruppe, einem Saccharid oder einem Polysaccharid
R2 = H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Silyl, Halogen
R3 = H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Silyl, Halogen
R4 = H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Silyl, Halogen
R5 = H, Methyl, CH2OH, CH2O-Schutzgruppe,
sowie ein oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe.

Die Aufgabe wird ferner durch die Verwendung der erfindungsgem??en Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels gel?st.

Die Herstellung der Arzneimittel und hierzu geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handb?chern beschrieben, beispielsweise Hager?s Handbuch (5.) 2, 622?1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann?s Enzyklop?die (5.) A 19, 241?271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.

Mit dem erfindungsgem??en Verfahren lassen sich bicyclische Kohlenhydrat-Lactame sehr einfach in wenigen Reaktionsschritten herstellen. Ausgehend von Glycalen, die kommerziell erh?ltlich sind, lassen sich die bicyclischen Kohlenhydrat-Lactame mit g?ngigen Reagenzien mit nur zwei Eintopfreaktionen in drei Reaktionsstufen herstellen.

Es ist bekannt, dass bei komplizierten Synthesen mit vielen Reaktionsstufen die Ausbeute in der Regel mit steigender Anzahl der Reaktionsstufen abnimmt, da bei jedem Umsetzungs- und Reinigungsschritt Verluste entstehen. Ein Vorteil des erfindungsgem??en Verfahrens besteht daher darin, dass sich wegen der geringen Stufenzahl vergleichsweise hohe Ausbeuten erzielen lassen. Neu an dem Verfahren ist hierbei die Beckmann-Umlagerung eines cyclischen Ketons an einem Kohlenhydratger?st.

Weitere Vorteile des erfindungsgem??en Verfahrens sind die generelle Anwendbarkeit in der Kohlenhydratchemie und die hohe Stereoselektivit?t der durch das Verfahren erhaltenen Produkte.

Ausgehend von Glycalen, die kommerziell erh?ltlich sind oder aus Hexosen, Pentosen oder Disacchariden relativ einfach im gro?en Ma?stab synthetisiert werden k?nnen, erfolgt erfindungsgem?? zun?chst mit Ketenen eine [2 + 2]-Cycloaddition zu den entsprechenden Cyclobutanonen. R1 steht hierbei f?r eine Schutzgruppe.

Die Ketene k?nnen beispielsweise in situ aus Trichloracetylchlorid und Zink generiert werden. Im darauffolgenden Schritt werden die Cyclobutanone dann in Oxime ?berf?hrt. Dies kann beispielsweise mit Hydroxylamin in Anwesenheit von S?uren durchgef?hrt werden.

In einer letzten Stufe wird das Ketoxim schlie?lich ?ber eine Umlagerung in ein Lactam ?berf?hrt.

Das Lactam kann durch Tautomerisierung auch in einer Lactim-Form vorliegen, wobei das Gleichgewicht jedoch auf der Seite der Edukte liegt.

Zusammenfassend besteht der Vorteil der Erfindung in den neuartigen Strukturen konformationell fixierter C-Glycosamin-Analoga, die potentielle Enzyminhibitoren darstellen. Der Syntheseweg ist ausgehend von kommerziell erh?ltlichen Glycalen mit kosteng?nstigen Reagenzien sehr kurz (zwei Eintopfreaktionen). Beide Schritte verlaufen mit ausgezeichneten Stereoselektivit?ten und guten Ausbeuten. Die Produkte werden analysenrein im Gramma?stab erhalten, das Abspalten der Schutzgruppen liefert wasserl?sliche C-Glycosamin-Analoga.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Ausf?hrungsbeispiele n?her erl?utert.

Beispiel 1: Synthese eines gluco-Lactams([(3aR,5R,6S,7aS)-6,7- bis(acetoxy)-2-oxo-octahydropyrano[3,2-b]pyrrol-5-yl]methylacetat)a) Erste Stufe: Herstellung des Cyclobutanons

Eine Mischung aus Zink-Kupfer-Paar (3,87 g, 30 mmol) und Tri-O-acetyl-D-glucal (1,36 g, 5,0 mmol) der Formel 7a, bei der die freien OH-Gruppen mit Acetylgruppen gesch?tzt sind, wird in trockenem Diethylether (30 mL) bei Raumtemperatur unter Argonatmosph?re stark ger?hrt. Bei dieser Temperatur wird eine L?sung von Trichloracetylchlorid (2,18 g, 10,0 mmol) in trockenem Diethylether (12 mL) innerhalb von 30 min zugetropft. Das Zink reduziert das Trichloracetylchlorid unter Bildung von Zinkchlorid zum Dichlorketen, welches mit der Doppelbindung des Glucals in einer Cycloaddition zum Cycloketon der Formel 8 weiterreagiert. Nach 2 h ist die Reaktion beendet und das Glucal vollst?ndig umgesetzt.

Zur Entfernung der Chloridreste in Formel 8 wird die Mischung anschlie?end auf 0?C gek?hlt, mit Essigs?ure (13 mL) und Zinkstaub (3,27 g, 50 mmol) versetzt und noch 2 h bei 0?C ger?hrt.

Anschlie?end wird das Gemisch mit Diethylether (60 mL) verd?nnt, ?ber Celite filtriert und mit Diethylether (5 ? 50 mL) und Methanol (50 mL) nachgewaschen. Das Filtrat wird dann noch mal mit Wasser (3 ? 100 mL) gewaschen, die erhaltene organische Phase ?ber Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert (Kodestillation mit 25 mL Toluol). Das Rohprodukt wird ?ber Kieselgel 60 s?ulenchromatographisch (Hexan: Ethylacetat 5:1) gereinigt. Die Ausbeute an analysenreinem Cyclobutanon der Formel 9 betr?gt 89% in Form farbloser Kristalle (Schmp. 82?C).

b) Zweite Stufe: Bildung des Oxims

Zu einer L?sung von Natriumacetat (245 mg, 3.0 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (210 mg, 3.0 mmol) in Wasser (2 mL) wird eine Mischung von Cyclobutanon der Formel 9 aus der ersten Stufe (315 mg, 1.0 mmol) in Ethanol (2 mL) zugegeben. Die Mischung wird 2 h bei 54?C und 1 h bei Raumtemperatur ger?hrt. Danach wird Wasser (30 mL) hinzugef?gt und die Mischung mit Dichlormethan (3 ? 50 mL) extrahiert. Die organische Phase wird ?ber Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.

c) Dritte Stufe:

Das Rohprodukt 10 aus der zweiten Stufe wird direkt in 1,4-Dioxan (4 mL) gel?st, mit Thionylchlorid (215 ?L, 3,0 mmol) bei Raumtemperatur versetzt und noch 10 min bei dieser Temperatur ger?hrt. Nach Hydrolyse mit ges?ttigter Natriumhydrogencarbonat-L?sung (50 mL) wird die L?sung mit Ethylacetat (3 ? 100 mL) extrahiert, mit ges?ttigter Natriumchlorid-L?sung (50 mL) gewaschen und ?ber Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird ?ber Kieselgel 60 s?ulenchromatographisch gereinigt (Hexan:Ethylacetat 1:1) und liefert das Lactam 11 (Ausbeute 70%) als wei?e Kristalle (Schmp. 149?C) in analysenreiner Form.

d) Entfernung der Schutzgruppen

Die O-Acetyl-Schutzgruppen k?nnen durch L?sen des Lactams 11 in Methanol (20 mL) mit katalytischen Mengen Natriummethanolat (5 mg) und anschlie?endem Neutralisieren mit Ionenaustauscher IR-120 in quantitativer Ausbeute abgespalten werden.

Beispiel 2:Synthese eines N-methylierten gluco-Lactams

Eine Suspension aus NaH (80% in ?l, 0,6 mmol) in getrocknetem Tetrahydrofuran (THF) wird auf 0?C gek?hlt. Zu dieser Suspension wird 5 mL (0,2 mmol) des Lactams der Formel 11 tropfenweise zugegeben und die Mischung 20 Minuten ger?hrt. Anschlie?end wird Methyliodid (0,2 mmol) langsam unter R?hren zugegeben und die Mischung f?r 12 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Als Produkt erh?lt man ein N-methyliertes Lactam der Formel 13.

Anschlie?end wird die Suspension mit Celite, welches vorher mehrfach mit THF gewaschen wurde, gefiltert. Die Filtrate werden gesammelt und das L?sungsmittel abgezogen. Der R?ckstand wird anschlie?end in einem Sch?tteltrichter in einer Mischung aus Chloroform und Wasser getrennt. Nach Abtrennen der w?ssrigen Phase wird die Chloroformphase noch dreimal mit je 15 mL Wasser gewaschen, die Chloroformphasen vereinigt und mit MgSO4 getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das L?semittel unter Vakuum abgezogen. Die Schutzgruppen werden dann wie in Beispiel 1 in Schritt d) beschrieben entfernt. Die Ausbeute betr?gt 55%.

Beispiel 3:Synthese eines N-methylierten galacto-Lactams

Die Synthese erfolgt analog wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, nur wird als Ausgangsverbindung anstatt des Glucals ein Galactal 14 verwendet.

Als Endprodukt wird die Verbindung 15 erhalten. Die Ausbeute betr?gt 59%.

Beispiel 4:Synthese eines acetylierten N-methylierten malto-Lactams

Die Synthese erfolgt analog wie in Beispiel 2 beschrieben, nur wird als Ausgangsverbindung anstatt glyco-Lactam ein malto-Lactam verwendet. Als Produkt erh?lt man die Verbindung 16. Die Ausbeute betr?gt 56%.

Beispiel 5:Synthese von Lactim-Ethern mit Triethyloxoniumtetrafluoroborat.

Zu 75 mg des in Dichlormethan gel?sten Gluco-Lactams der Verbindung 12 wird ein ?berschuss an Triethyloxoniumtetrafluoroborat zugegeben. Die L?sung wird verschlossen und unter Argon-Atmosph?re 12 h ger?hrt. Die L?sung wird anschlie?end in eine Mischung aus Eis und ges?ttigtem K2CO3 gesch?ttet, der gebildete Lactim-Ether der Formel 17 mit Dichlormethan extrahiert und das L?sungsmittel schlie?lich unter Vakuum abgezogen.

Zitierte Literatur

  • [1a] R. Hutardo-Guerrero, H. C. Dorfmueller, D. M. F. van Aalten, Curr. Opin. Struct. Biol. 2008, 18, 551.
  • [1b] M. S. Macauley, D. J. Vocadlo, Biochim. Biophys. Acta 2010, 1800, 107.
  • [2a] E. von Moos, R. N. Ben, Curr. Top. Med. Chem. 2005, 5, 1351.
  • [2b] X. Juan, R. J. Linhardt, Curr. Top. Med. Chem. 2005, 5, 1393.
  • [2c] D. C. Koester, A. Holkenbrink, D. B. Werz, Synthesis 2010, 3217.
  • [3] K. Pachamuthu, A. Gupta, J. Das, R. R. Schmidt, Y. D. Vankar, Eur. J. Org. Chem. 2002, 1479.
  • [4a] R. J. Ferrier, Adv. Carbohydr. Chem. 1969, 24, 199;
  • [4b] L. Soms?k, Chem. Rev. 2001, 101, 81;
  • [4c] R. J. Ferrier, J. O. Hoberg, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 2003, 58, 55; d) B. Fraser-Reid, J. C. L?pez, Curr. org. Chem. 2009, 13, 532.
  • [5] a) J. Oh, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3249; b) J. Oh, C.-R. Lee, K. H. Chun, Synth. Commun. 2002, 32, 2349.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG

Diese Liste der vom Anmelder aufgef?hrten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschlie?lich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA ?bernimmt keinerlei Haftung f?r etwaige Fehler oder Auslassungen.

Zitierte Nicht-Patentliteratur

  • Hager?s Handbuch (5.) 2, 622?1045 [0022]
  • List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985 [0022]
  • Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991 [0022]
  • Ullmann?s Enzyklop?die (5.) A 19, 241?271 [0022]
  • Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995 [0022]