Title:
Verwendung von microRNAs oder Genen als Marker zur Identifizierung, Diagnose und Therapie einzelner nicht-ischämischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens
Kind Code:
A1
Abstract:

Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter microRNAs und/oder Gene sowohl einzeln als auch in Kombination mehrerer in Form von Profilen als Marker zur Identifizierung einzelner nicht-ischämischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens, und deren Verwendung in diagnostischen Systemen zur Identifizierung einzelner nicht-ischämischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens, das zumindest einen Teil dieser microRNAs und/oder Gene aufweist. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Identifizierung und Unterscheidung einzelner nicht-ischämischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens unter Verwendung zumindest einzelner dieser microRNAs und/oder Gene. Die Erfindung betrifft außerdem ein Medikament, das mindestens eine Nukleinsäure enthält, die eine Sequenz aufweist, die identisch oder komplementär zu der Sequenz einer dieser microRNAs ist.



Inventors:
Laßner, Dirk, Dr. (14532, Stahnsdorf, DE)
Rhode, Maria, Dr. (10115, Berlin, DE)
Kühl, Uwe, Dr. (12167, Berlin, DE)
Schultheiss, Heinz-Peter, Prof. Dr. med. (14163, Berlin, DE)
Application Number:
DE102012101557A
Publication Date:
08/29/2013
Filing Date:
02/27/2012
Assignee:
Charité Universitätsmedizin Berlin, 10117 (DE)
IKDT Institut Kardiale Diagnostik und Therapie GmbH, 12203 (DE)
International Classes:
Foreign References:
WO2008042231A22008-04-10
WO2009012468A22009-01-22
WO2010097471A22010-09-02
Other References:
Voellenkle et al. haben in der Publikation "MicroRNA signatures in peripheral blood mononuclear cells of chronic heart failure patients", Physiol. Genomics 42 (2010), Seiten 420-426, verschiedene microRNAs beschrieben
Ikeda et al. haben in der Publikation "Altered microRNA expression in human heart disease", Physiol. Genomics 31 (2007), Seiten 367-373
Prasad et al. haben in der Publikation "Unique microRNA profile in end-stage heart failure indicates alterations in specific cardiovascular signaling networks", J. Biol. Chem. 284 (2009), Seiten 27487-27499
http://www.mirbase.org
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene
Attorney, Agent or Firm:
Maikowski & Ninnemann Patentanwälte, 10707, Berlin, DE
Claims:
1. Nukleins?ure zur Verwendung als Marker zur Identifizierung einzelner nicht-isch?mischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens, wobei die Nukleins?ure eine Sequenz aufweist, die identisch oder komplement?r ist zu der Sequenz
a) einer microRNA, die ausgew?hlt ist aus der Gruppe bestehend aus hsa-let-7a-5p, hsa-let-7a-2-3p, hsa-let-7b-5p, hsa-let-7c, hsa-let-7d-5p, hsa-let-7d-3p, hsa-let-7e-5p, hsa-let-7e-3p, hsa-let-7f-5p, hsa-let-7g-5p, hsa-let-7i-3p, hsa-miR-1-1, hsa-miR-100-5p, hsa-miR-100-3p, hsa-miR-101-2, hsa-miR-103a-3p, hsa-miR-103a-2-5p, hsa-miR-105-5p, hsa-miR-105-3p, hsa-miR-106a-5p, hsa-miR-106b-5p, hsa-miR-106b-3p, hsa-miR-107, hsa-miR-10b-5p, hsa-miR-10b-3p, hsa-miR-1178, hsa-miR-1179, hsa-miR-1180, hsa-miR-1181, hsa-miR-1182, hsa-miR-1183, hsa-miR-1200, hsa-miR-1202, hsa-miR-1207-3p, hsa-miR-122-5p, hsa-miR-1224-3p, hsa-miR-1224-5p, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR-1225-5p, hsa-miR-1226-3p, hsa-miR-1227, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-1229, hsa-miR-1231, hsa-miR-1233-1, hsa-miR-1234, hsa-miR-1236, hsa-miR-1237, hsa-miR-1243, hsa-miR-1244-1, hsa-miR-1245a, hsa-miR-1246, hsa-miR-1247-5p, hsa-miR-1248, hsa-miR-1249, hsa-miR-1252, hsa-miR-1253, hsa-miR-1254-1, hsa-miR-1255a, hsa-miR-1255-1, hsa-miR-1256, 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hsa-miR-758, hsa-miR-759, hsa-miR-760, hsa-miR-765, hsa-miR-766-3p, hsa-miR-767-3p, hsa-miR-769-3p, hsa-miR-769-5p, hsa-miR-770-5p, hsa-miR-874, hsa-miR-876-5p, hsa-miR-877-5p, hsa-miR-877-3p, hsa-miR-885-3p, hsa-miR-885-5p, hsa-miR-886-3p, hsa-miR-886-5p, hsa-miR-888-5p, hsa-miR-888-3p, hsa-miR-889, hsa-miR-891a, hsa-miR-892b, hsa-miR-9-5p, hsa-miR-920, hsa-miR-921, hsa-miR-922, hsa-miR-92a-3p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-92b-3p, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-93-5p, hsa-miR-933, hsa-miR-935, hsa-miR-936, hsa-miR-938, hsa-miR-939, hsa-miR-93-3p, hsa-miR-940, hsa-miR-941-1, hsa-miR-942, hsa-miR-95, hsa-miR-96-5p, hsa-miR-98, hsa-miR-99a-5p, hsa-miR-99a-3p, hsa-miR-99b-5p und hsa-miR-99b-3p oder
b) eines menschlichen Gens, das ausgew?hlt ist aus der Gruppe bestehend aus den folgenden Genen: A4GALT, ADIPOR2, ATP5I, ATP6, BAX, BCL2, CCL20, CCR5, CCR6, CO1, CPT1, CYB, DHODH, FOXP3, IFNB1, IL10, IL17D, IL1B, IL23R, IL6, IL6R, KIAA1522, ND1, ND4, TGFB1, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8, TLR9, TNF und UQCR.

2. Nukleins?ure zur Verwendung gem?? Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nicht-isch?mischen Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens ausgew?hlt sind aus der Gruppe umfassend virusfreie dilatative Kardiomyopathie, virusbedingte oder virusfreie entz?ndungsinduzierte Kardiomyopathie, viralinduzierte Kardiomyopathie, Kardiomyopathie mit eingeschr?nkter linksventrikul?rer Ejektionsfraktion, entz?ndungsfreie Kardiomyopathie, Adenovirus-induzierte Kardiomyopathie, Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierte Kardiomyopathie, HHV6-Virus-induzierte Kardiomyopathie, Erythrovirus-induzierte Kardiomyopathie, Myokarditis mit hohem Aufkommen von Entz?ndungszellen, Riesenzellmyokarditis und Amyloidose.

3. Nukleins?ure zur Verwendung gem?? Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die virusfreie dilatative Kardiomyopathie eine virusfreie dilatative Kardiomyopathie ohne Entz?ndung des Myokards oder eine virusfreie dilatative Kardiomyopathie mit Entz?ndung des Myokards ist, dass die Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierte Kardiomyopathie eine Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierte Kardiomyopathie mit Spontanelimination des Virus durch das patienteneigene Immunsystem oder eine Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierte Kardiomyopathie ohne Spontanelimination des Virus durch das patienteneigene Immunsystem ist, dass die Erythrovirus-induzierte Kardiomyopathie eine Erythrovirus-induzierte Kardiomyopathie ohne Entz?ndung des Myokards und mit normaler Ejektionsfraktion oder eine Erythrovirus-induzierte Kardiomyopathie mit Entz?ndung des Myokards und einer eingeschr?nkten Ejektionsfraktion ist und/oder dass die Myokarditis mit hohem Aufkommen von Entz?ndungszellen eine akute/aktive Myokarditis oder eine Borderline-Myokarditis ist.

4. Nukleins?ure zur Verwendung gem?? einem der vorhergehenden Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass die microRNA ausgew?hlt ist aus der Gruppe bestehend aus hsa-let-7a-2-3p, hsa-let-7b-5p, hsa-let-7c, hsa-let-7d-3p, hsa-let-7d-5p, hsa-let-7e-3p, hsa-let-7e-5p, hsa-let-7f-5p, hsa-let-7g-5p, hsa-let-7i-3p, hsa-miR-100-3p, hsa-miR-101-2, hsa-miR-103a-2-5p, hsa-miR-103a-3p, hsa-mir-105-3p, hsa-mir-105-5p, hsa-miR-106a-5p, hsa-miR-106b-3p, hsa-mir-106b-5p, hsa-miR-107, hsa-mir-10b-3p, hsa-mir-10b-5p, hsa-miR-1-1, hsa-miR-1178, hsa-miR-1180, hsa-miR-1183, hsa-miR-1200, hsa-miR-1202, hsa-miR-1207-3p, hsa-miR-1224-3p, hsa-miR-1224-5p, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR-1225-5p, hsa-mir-122-5p, hsa-mir-1226-3p, hsa-miR-1227, hsa-mir-1228-3p, hsa-miR-1231, hsa-miR-1234, hsa-miR-1236, hsa-miR-1237, hsa-mir-1244-1, hsa-mir-1245a, hsa-miR-1246, hsa-mir-1247-5p, hsa-miR-1248, hsa-miR-1249, hsa-miR-1252, hsa-miR-1253, hsa-mir-1254-1, hsa-mir-1255-1, hsa-miR-1255a, hsa-miR-1256, hsa-miR-1257, hsa-miR-1258, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-125b-1-3p, hsa-miR-125b-2-3p, hsa-mir-125b-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-1261, hsa-miR-1262, hsa-miR-1263, hsa-mir-126-3p, hsa-miR-1265, hsa-mir-126-5p, hsa-miR-1266, hsa-mir-1268a, hsa-mir-1269a, hsa-mir-1270-1, hsa-miR-1271-5p, hsa-miR-1273c, hsa-miR-1275, hsa-miR-127-5p, hsa-miR-1276, hsa-miR-128, hsa-miR-1280, hsa-miR-1281, hsa-miR-1282, hsa-mir-1285-3p, hsa-miR-1288, hsa-miR-1290, hsa-miR-1291, hsa-mir-129-1-3p, hsa-miR-1293, hsa-miR-129-3p, hsa-miR-1294, hsa-miR-129-5p, hsa-miR-1296, hsa-miR-1299, hsa-miR-1301, hsa-mir-1302-1, hsa-miR-1303, hsa-miR-1305, hsa-mir-1306-3p, hsa-miR-1307-3p, hsa-mir-130b-3p, hsa-mir-130b-5p, hsa-miR-1321, hsa-miR-1322, hsa-miR-1323, hsa-mir-132-3p, hsa-miR-1324, hsa-miR-133a, hsa-miR-133b, hsa-miR-134, hsa-mir-135a-3p, hsa-mir-135a-5p, hsa-mir-135b-5p, hsa-miR-136-3p, hsa-mir-136-5p, hsa-miR-138-5p, hsa-miR-139-3p, hsa-miR-139-5p, hsa-miR-140-3p, hsa-miR-140-5p, hsa-miR-141-3p, hsa-mir-141-5p, hsa-miR-142-3p, hsa-mir-143-3p, hsa-mir-143-5p, hsa-mir-144-3p, hsa-miR-145-3p, hsa-mir-145-5p, hsa-miR-1469, hsa-mir-146a-5p, hsa-miR-146b-5p, hsa-miR-1470, hsa-miR-1471, hsa-mir-147a, hsa-mir-148a-3p, hsa-mir-148b-3p, hsa-mir-148b-5p, hsa-mir-149-3p, hsa-mir-149-5p, hsa-mir-150-3p, hsa-miR-150-5p, hsa-miR-151-3p, hsa-miR-151-5p, hsa-miR-152, hsa-miR-153, hsa-miR-1539, hsa-mir-155-3p, hsa-mir-155-5p, hsa-mir-15b-3p, hsa-miR-15b-5p, hsa-mir-16-1-3p, hsa-mir-16-5p, hsa-mir-17-3p, hsa-miR-17-5p, hsa-miR-181a-2-3p, hsa-miR-181a-3p, hsa-mir-181b-5p, hsa-mir-181c-5p, hsa-miR-181d, hsa-mir-182-3p, hsa-miR-1825, hsa-mir-182-5p, hsa-miR-183-5p, hsa-miR-184, hsa-mir-185-3p, hsa-mir-185-5p, hsa-mir-186-5p, hsa-miR-187-3p, hsa-mir-187-5p, hsa-miR-188-3p, hsa-miR-188-5p, hsa-mir-18a-3p, hsa-mir-18a-5p, hsa-miR-18b-5p, hsa-mir-1909-5p, hsa-miR-190b, hsa-mir-1911-3p, hsa-miR-1913, hsa-mir-191-3p, hsa-mir-1915-3p, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-191-5p, hsa-mir-192-3p, hsa-mir-192-5p, hsa-miR-193a-5p, hsa-mir-193b-3p, hsa-miR-193b-5p, hsa-mir-194-3p, hsa-mir-194-5p, hsa-mir-195-3p, hsa-mir-195-5p, hsa-mir-196b-3p, hsa-miR-196b-5p, hsa-mir-197-3p, hsa-miR-1976, hsa-miR-198, hsa-miR-199a-3p, hsa-miR-199b-3p, hsa-miR-199b-5p, hsa-mir-19a-3p, hsa-mir-19b-1-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-mir-200a-3p, hsa-miR-200b-3p, hsa-mir-200b-5p, hsa-miR-202-3p, hsa-miR-203, hsa-miR-204-5p, hsa-mir-205-3p, hsa-miR-2054, hsa-mir-205-5p, hsa-miR-208a, hsa-miR-20a-3p, hsa-mir-20a-5p, hsa-miR-210, hsa-miR-2113, hsa-mir-2114-5p, hsa-mir-2115-3p, hsa-mir-2116-3p, hsa-miR-212-3p, hsa-mir-21-3p, hsa-mir-214-3p, hsa-miR-214-5p, hsa-miR-215, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-216b, hsa-mir-218-5p, hsa-miR-219-2-3p, hsa-miR-219-5p, hsa-mir-221-3p, hsa-mir-221-5p, hsa-mir-222-3p, hsa-mir-223-3p, hsa-miR-22-3p, hsa-mir-224-5p, hsa-miR-22-5p, hsa-miR-2276, hsa-mir-2277-3p, hsa-miR-2278, hsa-mir-23a-3p, hsa-mir-23a-5p, hsa-mir-23b-3p, hsa-miR-24-2-5p, hsa-miR-24-3p, hsa-mir-25-3p, hsa-mir-25-5p, hsa-mir-26a-1-3p, hsa-mir-26a-5p, hsa-mir-26b-5p, hsa-miR-27a-5p, hsa-mir-27b-3p, hsa-miR-27b-5p, hsa-miR-28-3p, hsa-miR-28-5p, hsa-miR-2909, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-296-5p, hsa-miR-297, hsa-miR-298, hsa-miR-299-3p, hsa-miR-299-5p, hsa-mir-29a-3p, hsa-miR-29a-5p, hsa-miR-29b-2-5p, hsa-miR-29c-3p, hsa-mir-29c-5p, hsa-mir-301a-3p, hsa-mir-302a-3p, hsa-miR-302a-5p, hsa-miR-302b-3p, hsa-mir-302b-5p, hsa-mir-302c-3p, hsa-mir-302c-5p, hsa-mir-302d-3p, hsa-mir-302d-5p, hsa-miR-302f, hsa-miR-30-5p, hsa-miR-30a-3p, hsa-miR-30a-5p, hsa-mir-30b-3p, hsa-mir-30b-5p, hsa-mir-30c-1-3p, hsa-mir-30c-2-3p, hsa-mir-30c-5p, hsa-mir-30d-5p, hsa-miR-30e-3p, hsa-mir-30e-5p, hsa-miR-3122, hsa-mir-3124-5p, hsa-miR-3130-5p, hsa-miR-3131, hsa-mir-3135a, hsa-mir-3140-3p, hsa-miR-3142, hsa-miR-3147, hsa-mir-3150b-3p, hsa-miR-3151, hsa-miR-3154, hsa-mir-3157-5p, hsa-mir-31-5p, hsa-mir-3162-5p, hsa-miR-3163, hsa-miR-3169, hsa-miR-3182, hsa-mir-3184-5p, hsa-miR-3185, hsa-miR-3188, hsa-miR-3200-3p, hsa-miR-320a, hsa-miR-320b, hsa-miR-320c, hsa-miR-320d, hsa-miR-323-3p, hsa-miR-323b-3p, hsa-mir-323b-5p, hsa-mir-32-3p, hsa-miR-324-3p, hsa-miR-324-5p, hsa-miR-325, hsa-mir-32-5p, hsa-miR-326, hsa-miR-329, hsa-miR-330-3p, hsa-miR-331-3p, hsa-miR-331-5p, hsa-mir-335-3p, hsa-miR-337-5p, hsa-miR-338-3p, hsa-miR-338-5p, hsa-miR-339-3p, hsa-miR-339-5p, hsa-mir-33b-3p, hsa-mir-33b-5p, hsa-miR-340-3p, hsa-miR-340-5p, hsa-miR-342-3p, hsa-miR-342-5p, hsa-mir-345-5p, hsa-miR-346, hsa-mir-34a-3p, hsa-mir-34a-5p, hsa-miR-34b-3p, hsa-mir-34b-5p, hsa-miR-34c-3p, hsa-miR-34c-5p, hsa-miR-361-3p, hsa-miR-361-5p, hsa-miR-3616-5p, hsa-miR-362-3p, hsa-miR-362-5p, hsa-miR-363-3p, hsa-mir-363-5p, hsa-miR-3650, hsa-miR-3652, hsa-miR-365a-3p, hsa-mir-365a-5p, hsa-miR-3661, hsa-miR-3667-3p, hsa-miR-3673, hsa-mir-367-3p, hsa-miR-3675-5p, hsa-miR-3679-3p, hsa-miR-3686, hsa-miR-3689a-3p, hsa-miR-369-3p, hsa-miR-369-5p, hsa-miR-370, hsa-miR-371-3p, hsa-miR-371-5p, hsa-miR-372, hsa-miR-373-3p, hsa-mir-373-5p, hsa-mir-374a-3p, hsa-mir-374a-5p, hsa-mir-374b-3p, hsa-miR-375, hsa-miR-376a-3p, hsa-mir-376a-5p, hsa-miR-376b, hsa-mir-377-5p, hsa-miR-378a-3p, hsa-miR-378a-5p, hsa-mir-379-5p, hsa-mir-380-5p, hsa-miR-381, hsa-miR-383, hsa-mir-3913-5p, hsa-miR-3916, hsa-miR-3918, hsa-miR-3936, hsa-miR-3938, hsa-miR-3941, hsa-miR-409-3p, hsa-miR-409-5p, hsa-miR-410, hsa-mir-411-5p, hsa-miR-412, hsa-miR-421, hsa-miR-422a, hsa-miR-423-3p, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-424-3p, hsa-mir-425-3p, hsa-mir-425-5p, hsa-miR-4256, hsa-miR-4257, hsa-miR-4270, hsa-miR-4281, hsa-miR-4288, hsa-miR-4296, hsa-miR-4306, hsa-miR-4310, hsa-mir-431-5p, hsa-miR-4316, hsa-miR-4319, hsa-mir-432-5p, hsa-miR-433, hsa-miR-448, hsa-miR-449a, hsa-mir-449b-3p, hsa-mir-450a-5p, hsa-mir-451a, hsa-mir-452-3p, hsa-mir-452-5p, hsa-mir-454-3p, hsa-mir-454-5p, hsa-miR-455-3p, hsa-miR-483-3p, hsa-miR-483-5p, hsa-miR-484, hsa-miR-485-3p, hsa-miR-485-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-486-5p, hsa-miR-487a, hsa-miR-487b, hsa-mir-488-3p, hsa-mir-488-5p, hsa-miR-489, hsa-miR-490-3p, hsa-miR-490-5p, hsa-miR-491-3p, hsa-mir-493-3p, hsa-miR-494, hsa-miR-495, hsa-miR-496, hsa-mir-497-3p, hsa-miR-497-5p, hsa-miR-498, hsa-miR-499-3p, hsa-miR-499-5p, hsa-mir-500a-3p, hsa-mir-500a-5p, hsa-miR-501-3p, hsa-miR-501-5p, hsa-miR-502-3p, hsa-miR-502-5p, hsa-miR-503, hsa-miR-504, hsa-mir-505-3p, hsa-mir-506-3p, hsa-miR-509-3-5p, hsa-miR-510, hsa-miR-512-3p, hsa-miR-512-5p, hsa-miR-513a-5p, hsa-miR-513b, hsa-mir-513c-5p, hsa-mir-514a-3p, hsa-miR-515-3p, hsa-mir-516b-3p, hsa-mir-516b-5p, hsa-miR-517a-3p, hsa-mir-517b-3p, hsa-mir-517c-3p, hsa-miR-518a-3p, hsa-miR-518b, hsa-mir-518c-5p, hsa-miR-518d-3p, hsa-mir-518e-3p, hsa-mir-518f-3p, hsa-mir-519a-3p, hsa-miR-519c-3p, hsa-miR-519d, hsa-mir-519e-3p, hsa-miR-520a-3p, hsa-miR-520a-5p, hsa-miR-520c-3p, hsa-miR-520d- 3p, hsa-miR-520e, hsa-miR-520f, hsa-miR-521, hsa-mir-522-3p, hsa-mir-523-3p, hsa-miR-524-3p, hsa-miR-524-5p, hsa-miR-525-3p, hsa-miR-525-5p, hsa-miR-526a, hsa-miR-532-3p, hsa-miR-532-5p, hsa-mir-539-5p, hsa-mir-541-5p, hsa-miR-542-3p, hsa-miR-542-5p, hsa-miR-543, hsa-miR-548a-3p, hsa-miR-548a-5p, hsa-miR-548c-3p, hsa-miR-548d-3p, hsa-miR-548d-5p, hsa-miR-548e, hsa-miR-548k, hsa-miR-548n, hsa-mir-550a-3p, hsa-mir-550a-5p, hsa-miR-551a, hsa-miR-551b-3p, hsa-mir-551b-5p, hsa-miR-555, hsa-miR-557, hsa-miR-558, hsa-miR-566, hsa-miR-567, hsa-mir-570-3p, hsa-miR-572, hsa-miR-573, hsa-miR-574-3p, hsa-miR-574-5p, hsa-miR-576-3p, hsa-miR-576-5p, hsa-miR-578, hsa-miR-579, hsa-mir-584-5p, hsa-miR-585, hsa-mir-589-3p, hsa-mir-589-5p, hsa-miR-590-3p, hsa-miR-592, hsa-mir-593-3p, hsa-mir-593-5p, hsa-miR-595, hsa-miR-596, hsa-miR-597, hsa-miR-598, hsa-miR-603, hsa-miR-604, hsa-miR-606, hsa-miR-607, hsa-miR-608, hsa-miR-610, hsa-miR-613, hsa-miR-614, hsa-mir-616-3p, hsa-miR-616-5p, hsa-miR-617, hsa-miR-618, hsa-miR-619, hsa-miR-620, hsa-miR-621, hsa-mir-625-3p, hsa-miR-625-5p, hsa-miR-626, hsa-miR-627, hsa-miR-628-3p, hsa-mir-629-3p, hsa-miR-630, hsa-miR-631, hsa-miR-634, hsa-miR-636, hsa-miR-637, hsa-miR-638, hsa-miR-641, hsa-miR-642-5p, hsa-mir-642a-5p, hsa-mir-644a, hsa-miR-645, hsa-miR-649, hsa-miR-650, hsa-miR-651, hsa-miR-652-3p, hsa-miR-653, hsa-miR-654-5p, hsa-miR-657, hsa-miR-658, hsa-mir-659-3p, hsa-mir-660-5p, hsa-miR-662, hsa-miR-663b, hsa-miR-664-3p, hsa-mir-664-5p, hsa-miR-665, hsa-miR-668, hsa-miR-671-3p, hsa-miR-671-5p, hsa-mir-675-3p, hsa-miR-676-5p, hsa-mir-708-3p, hsa-mir-708-5p, hsa-miR-711, hsa-mir-7-1-3p, hsa-miR-720, hsa-mir-7-2-3p, hsa-miR-744-3p, hsa-mir-744-5p, hsa-miR-759, hsa-miR-760, hsa-miR-765, hsa-mir-766-3p, hsa-miR-767-3p, hsa-miR-769-3p, hsa-miR-769-5p, hsa-miR-770-5p, hsa-miR-876-5p, hsa-mir-877-3p, hsa-mir-877-5p, hsa-miR-885-3p, hsa-miR-885-5p, hsa-miR-886-3p, hsa-miR-886-5p, hsa-mir-888-3p, hsa-mir-888-5p, hsa-miR-889, hsa-miR-891a, hsa-miR-892b, hsa-miR-920, hsa-miR-921, hsa-miR-922, hsa-mir-92a-2-5p, hsa-mir-92a-3p, hsa-mir-92b-3p, hsa-mir-92b-5p, hsa-miR-933, hsa-mir-93-3p, hsa-miR-935, hsa-mir-93-5p, hsa-miR-936, hsa-miR-938, hsa-miR-939, hsa-miR-940, hsa-mir-941-1, hsa-miR-942, hsa-mir-9-5p, hsa-mir-96-5p, hsa-miR-99a-3p, hsa-mir-99a-5p, hsa-miR-99b-3p und hsa-mir-99b-5p.

5. Nukleins?ure zur Verwendung gem?? einem der Anspr?che 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gen ausgew?hlt ist aus der Gruppe bestehend aus: A4GALT, CCL20, CCR5, CCR6, CPT1, IFNB1, IL10, IL17D, IL6, ND1, TLR5, TLR7, ADIPOR2, ATP6 (x100), CYB, DHODH, FOXP3, IL1B, IL23 R, ND4 (x100), TLR8, TLR9, TNF, UQCR, IL6 R, TLR3, TLR4 und TGFB1.

6. Diagnostisches System zur Identifizierung einzelner nicht-isch?mischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens, mit mindestens einer Sonde, die eine Sequenz aufweist, welche einer Sequenz der microRNAs oder den Genen aus der Gruppe gem?? Anspruch 1 entspricht oder zu dieser komplement?r ist.

7. Diagnostisches System gem?? Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Mittel zur Detektion eines zus?tzlichen prognostischen Markers aufweist.

8. Diagnostisches System gem?? Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der prognostische Marker eine Deletion im CCR5-Gen ist.

9. Diagnostisches System gem?? Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der prognostische Marker indikativ f?r eine erh?hte 7-Jahresmortalit?t, das Auftreten von Diabetes und/oder das Auftreten von Einzel- oder Doppelinfektionen des Herzmuskels mit Enteroviren, Erythroviren und/oder HHV6 bei Kardiomyopathie-Patienten ist.

10. Diagnostisches System gem?? einem der Anspr?che 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das System ein Kit zur Durchf?hrung einer Polymerase-Kettenreaktion ist und die Sonden als Primer in L?sung vorliegen.

11. Diagnostisches System gem?? einem der Anspr?che 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das System einen microRNA-Chip aufweist, auf den die Sonden aufgetragen sind.

12. Verfahren zur Identifizierung und Unterscheidung einzelner nicht-isch?mischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens, umfassend die folgenden Schritte:
? Bereitstellung einer Probe, die von einem Patienten, bei dem ein Verdacht auf das Vorliegen einer nicht-isch?mischen Kardiomyopathie oder einer Speichererkrankung des Herzens vorliegt, gewonnen wurde,
? Inkontaktbringen der Probe mit mindestens einer Sonde, die eine Sequenz aufweist, welche den Sequenzen der microRNAs oder Genen aus der Gruppe gem?? Anspruch 1 entspricht oder zu diesen komplement?r ist, unter Bedingungen, die eine Hybridisierung zwischen in der Probe enthaltenen microRNAs und/oder Genen und der mindestens einen Sonde erlauben,
? Ermittlung einer erfolgten Hybridisierung zwischen microRNAs und/oder Genen der Probe und der mindestens einen Sonde und
? Bestimmung des Vorhandenseins einer microRNA und/oder eines Gens in der Probe anhand des Hybridisierungsergebnisses des vorherigen Schritts.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Ermittlung einer erfolgten Hybridisierung semi-quantitativ oder quantitativ erfolgt.

14. Medikament zur Behandlung von nicht-isch?mischen Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens, enthaltend mindestens eine Nukleins?ure, die eine Sequenz aufweist, die identisch oder komplement?r zu der Sequenz einer der microRNAs gem?? Anspruch 1 ist.

Description:

Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter microRNAs und spezifischer Gene als Marker zur Identifizierung einzelner nicht-isch?mischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens gem?? dem Oberbegriff des Anspruchs 1, ein diagnostisches System zur Identifizierung einzelner nicht-isch?mischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens gem?? dem Oberbegriff des Anspruchs 6, ein Verfahren zur Identifizierung und Unterscheidung einzelner nicht-isch?mischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens gem?? dem Oberbegriff des Anspruchs 12 und ein Medikament, welches microRNAs enth?lt, gem?? dem Oberbegriff des Anspruchs 14.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind heute in den westlichen L?ndern die mit Abstand h?ufigste Todesursache. Die Inzidenz f?r Herzinsuffizienzen in Europa und den USA liegt bei 15 bzw. 12 Mio. Erkrankten. Mit ca. 5 Mio. (30%) erkrankten Patienten in Europa ist die dilatative Kardiomyopathie (DCM) die h?ufigste Auspr?gung der nicht-isch?mischen Kardiomyopathie. Die 5-Jahres-?berlebensrate bei dieser viral-entz?ndlich-induzierten Herzerkrankung liegt ohne spezifische Behandlung bei 50 %. Weiterhin entwickelte sich diese schwere Herzsch?digung bei 45% aller transplantationspflichtigen Patienten auf der Grundlage einer vorliegenden DCM. Die hohe Inzidenz der nicht-isch?mischen Kardiomyopathie und die enormen gesundheits?konomischen Folgen dieser Erkrankungen erfordern eine fr?hzeitige und spezifische Diagnostik und eine darauf basierende zielf?hrende Therapie. Dies gilt in gleicher Weise f?r Speichererkrankungen des Herzens, wie etwa durch Amyloidose bedingte Kardiomyopathien.

Unter einer Kardiomyopathie versteht man Erkrankungen der Herzmuskulatur selbst, die prim?r nicht als Folge von anderen Erkrankungen des kardiovaskul?ren Systems entstanden sind. Diese Erkrankungen beruhen also weder auf einer mechanischen ?berlastung (z.B. durch zu hohen Blutdruck oder einem Klappenfehler), noch auf einer Mangeldurchblutung der Herzkranzgef??e (koronare Herzerkrankung).

Im Gegensatz zu den koronaren Herzerkrankungen mit vielf?ltigen Diagnosem?glichkeiten gibt es f?r die verschiedenen Formen der nicht-isch?mischen Kardiomyopathien und Speichererkrankungen des Herzens bisher keine spezifischen, nicht-invasiven Diagnoseparameter. Aufgrund ihrer vielf?ltigen Entstehungsursachen k?nnen nicht-isch?mische Kardiomyopathien und Speichererkrankungen des Herzens bisher nur mit invasiven Methoden (Myokardbiopsie) exakt diagnostiziert werden, mit dem Ziel, eine weitere Therapie-relevante Differenzierung der einzelnen Krankheitsbilder zu erreichen.

Derzeit geht man davon aus, dass neben den rein genetisch bedingten Formen Herzmuskelerkrankungen h?ufig durch eine Virusinfektion und/oder eine damit verbundene Entz?ndungsreaktion bedingt sind, wobei genetische Veranlagungen f?r den Verlauf der Erkrankung bedeutsam sein k?nnen. Diese sich ?berlappenden Krankheitsbilder sind bis heute pathogenetisch unzureichend aufgekl?rt. Aus diesem Grund ist es wichtig, eine diagnostische Methodik zu entwickeln, die fr?hzeitig die unterschiedlichen Formen der klinisch nicht zu unterscheidenden Gruppen nicht-isch?mischer Kardiomyopathien und Speichererkrankungen des Herzens diagnostizieren kann, um so fr?hestm?glich eine dem Patienten ad?quate Therapie einleiten zu k?nnen.

Der Goldstandard f?r die Kardiomyopathie-Diagnostik ist die Herzmuskelbiopsie, welche aber nur in einzelnen kardiologischen Zentren und in wenigen L?ndern und auch dort nur bei einer stark begrenzten Anzahl von Patienten durchgef?hrt wird. Zus?tzlich erfolgt gro?teils nur eine histologische Begutachtung des Herzmaterials, ohne die notwendigen immunhistochemische Entz?ndungsdifferenzierung und die molekularbiologischen Untersuchungen auf virale Infektionen.

Bei der H?ufigkeit der nicht-isch?mischen Kardiomyopathien und Speichererkrankungen des Herzens und den enormen gesundheits?konomischen Folgen w?re es aber w?nschenswert, durch weniger invasive Untersuchungsmethoden fr?hzeitig gute von schlechter Prognose f?r die entsprechenden Patienten zu differenzieren und sie bei Bedarf dann einer spezifischen Therapie zuf?hren und irreversible Myokardsch?den vermeiden zu k?nnen.

Weiterhin ist es wichtig zu wissen, welcher Patient auf welche Therapie anspricht. Erste Untersuchungen weisen darauf hin, dass das Vorliegen individueller Genexpressionsmuster m?glicherweise mit einer genetischen Pr?disposition assoziiert ist, welche die individuell erforderliche und wirksame Behandlung des Patienten beeinflussen kann.

Inzwischen sind microRNAs (miRNAs) als wichtige Regulatoren der genetischen Expression, auch in ihrer Bedeutung bei der Entstehung von Herzmuskelerkrankungen, erkannt worden. MicroRNAs sind einzelstr?ngige, kurze Ribonukleins?ure-Molek?le (RNA-Molek?le) mit 17 bis 24 Basen L?nge, welche direkt in die Genregulation eingreifen. Hierbei werden insbesondere der Abbau der Ziel-RNA oder die Translation gesteuert. MicroRNAs bilden einen neuen Regelkreislauf krankheitsbedingter und gewebespezifischer Genexpression. In zunehmendem Ma?e werden zirkulierende microRNAs im menschlichen Serum als stabile Biomarker f?r die Diagnostik verschiedener Krankheiten und f?r das Monitoring angewandter Therapien verwendet.

Voellenkle et al. haben in der Publikation ?MicroRNA signatures in peripheral blood mononuclear cells of chronic heart failure patients?, Physiol. Genomics 42 (2010), Seiten 420?426, verschiedene microRNAs beschrieben, mittels derer gesunde Individuen von Patienten mit isch?mischer Kardiomyopathie (ICM) oder mit nicht-isch?mischer dilatativer Kardiomyopathie (NIDCM) unterschieden werden konnten. Eine Unterscheidung zwischen Patienten mit isch?mischer Kardiomyopathie und Patienten mit nicht-isch?mischer dilatativer Kardiomyopathie war auf der Basis der identifizierten microRNAs jedoch nicht m?glich.

Ikeda et al. haben in der Publikation ?Altered microRNA expression in human heart disease?, Physiol. Genomics 31 (2007), Seiten 367?373, ebenfalls verschiedene microRNAs beschrieben, mittels derer zwischen unterschiedlichen Herzerkrankungen, n?mlich der isch?mischen Kardiomyopathie (ICM), der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) und der Aortenstenose (AS; diese Erkrankung z?hlt als Klappenfehler nicht zu den Kardiomyopathien) differenziert werden konnte.

Prasad et al. haben in der Publikation ?Unique microRNA profile in end-stage heart failure indicates alterations in specific cardiovascular signaling networks?, J. Biol. Chem. 284 (2009), Seiten 27487?27499, acht microRNAs identifiziert, deren Konzentration im Gewebe im Falle eines Herzversagens ver?ndert ist. Dabei wurden jedoch nur Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie im Endstadium untersucht. Eine Unterscheidung verschiedener Herzmuskelerkrankungen untereinander war nicht Ziel dieser Publikation und wird entsprechend nicht beschrieben.

H?ufig treten auch Infektionen des Herzmuskels auf, die zun?chst noch nicht zu einer Kardiomyopathie f?hren. Im klinischen Befund zeigt sich also ein normal gro?es und normal leistungsf?higes Herz, das beispielsweise durch ein Virus infiziert ist. Diese Infektion kann nachfolgend zu einer Kardiomyopathie f?hren; sie stellt folglich eine Vorform der Kardiomyopathie dar. Fr?hzeitig erkannt und behandelt, l?sst sich der Ausbruch einer Kardiomyopathie jedoch vermeiden.

Bislang ist es noch nicht gelungen, miRNA-basierte Diagnosen zu erstellen, mittels derer unterschiedliche Typen nicht-isch?mischer Kardiomyopathien, Speichererkrankungen des Herzens und Infektionen des Herzmuskels ohne kardiomyopathische Auspr?gungen identifiziert und voneinander unterschieden werden k?nnen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete microRNAs und Gene f?r eine entsprechende Identifizierung und Unterscheidung nicht-isch?mischer Kardiomyopathien, Speichererkrankungen des Herzens oder Infektionen des Herzmuskels ohne kardiomyopathische Auspr?gungen anzugeben sowie ein darauf basierendes, entsprechendes Diagnostiksystem bereitzustellen.

Diese Aufgabe wird mit einer Verwendung bestimmter microRNAs gem?? dem Anspruch 1 gel?st. Demzufolge werden eine oder mehrere definierte microRNAs als Marker zur Identifizierung von nicht-isch?mischen Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens eingesetzt. Auf diese Weise ist eine Unterscheidung der einzelnen nicht-isch?mischen Kardiomyopathien voneinander oder von Speichererkrankungen des Herzens oder der einzelnen Speichererkrankungen des Herzens voneinander m?glich. Dabei ist die microRNA ausgew?hlt aus der Gruppe bestehend aus den folgenden microRNAs: hsa-let-7a-5p, hsa-let-7a-2-3p, hsa-let-7b-5p, hsa-let-7c, hsa-let-7d-5p, hsa-let-7d-3p, hsa-let-7e-5p, hsa-let-7e-3p, hsa-let-7f-5p, hsa-let-7g-5p, hsa-let-7i-3p, hsa-miR-1-1, hsa-miR-100-5p, hsa-miR-100-3p, hsa-miR-101-2, hsa-miR-103a-3p, hsa-miR-103a-2-5p, hsa-miR-105-5p, hsa-miR-105-3p, hsa-miR-106a-5p, hsa-miR-106b-5p, hsa-miR-106b-3p, hsa-miR-107, hsa-miR-10b-5p, hsa-miR-10b-3p, hsa-miR-1178, hsa-miR-1179, hsa-miR-1180, hsa-miR-1181, hsa-miR-1182, hsa-miR-1183, hsa-miR-1200, hsa-miR-1202, hsa-miR-1207-3p, hsa-miR-122-5p, hsa-miR-1224-3p, hsa-miR-1224-5p, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR-1225-5p, hsa-miR-1226-3p, hsa-miR-1227, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-1229, hsa-miR-1231, hsa-miR-1233-1, hsa-miR-1234, hsa-miR-1236, hsa-miR-1237, hsa-miR-1243, hsa-miR-1244-1, hsa-miR-1245a, hsa-miR-1246, hsa-miR-1247-5p, hsa-miR-1248, hsa-miR-1249, hsa-miR-1252, hsa-miR-1253, hsa-miR-1254-1, hsa-miR-1255a, hsa-miR-1255-1, hsa-miR-1256, hsa-miR-1257, hsa-miR-1258, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-125a-5p, hsa-miR-125b-5p, hsa-miR-125b-1-3p, hsa-miR-125b-2-3p, hsa-miR-126-3p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-1261, hsa-miR-1262, hsa-miR-1263, hsa-miR-1265, hsa-miR-1266, hsa-miR-1268a, hsa-miR-1269a, hsa-miR-126-5p, hsa-miR-1270-1, hsa-miR-1271-5p, hsa-miR-1273c, hsa-miR-1275, hsa-miR-127-5p, hsa-miR-1276, hsa-miR-128, hsa-miR-1280, hsa-miR-1281, hsa-miR-1282, hsa-miR-1285-3p, hsa-miR-1288, hsa-miR-1290, hsa-miR-1291, hsa-miR-1293, hsa-miR-129-3p, hsa-miR-1294, hsa-miR-129-5p, hsa-miR-1296, hsa-miR-1299, hsa-miR-129-1-3p, hsa-miR-1301, hsa-miR-1302-1, hsa-miR-1303, hsa-miR-1305, hsa-miR-1306-3p, hsa-miR-1307-3p, hsa-miR-130a-3p, hsa-miR-130b-3p, hsa-miR-130b-5p, hsa-miR-132-3p, hsa-miR-1321, hsa-miR-1322, hsa-miR-1323, hsa-miR-1324, hsa-miR-133a, hsa-miR-133b, hsa-miR-134, hsa-miR-135a-5p, hsa-miR-135a-3p, hsa-miR-135b-5p, hsa-miR-135b-3p, hsa-miR-136-5p, hsa-miR-136-3p, hsa-miR-138-5p, hsa-miR-139-3p, hsa-miR-139-5p, hsa-miR-140-3p, hsa-miR-140-5p, hsa-miR-141-3p, hsa-miR-141-5p, hsa-miR-142-3p, hsa-miR-143-3p, hsa-miR-143-5p, hsa-miR-144-3p, hsa-miR-144-5p, hsa-miR-145-5p, hsa-miR-145-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-146a-5p, hsa-miR-146b-5p, hsa-miR-147a, hsa-miR-1470, hsa-miR-1471, hsa-miR-148a-3p, hsa-miR-148b-3p, hsa-miR-148b-5p, hsa-miR-149-5p, hsa-miR-149-3p, hsa-miR-150-5p, hsa-miR-150-3p, hsa-miR-151-3p, hsa-miR-151-5p, hsa-miR-152, hsa-miR-153, hsa-miR-1539, hsa-miR-155-5p, hsa-miR-155-3p, hsa-miR-15a-5p, hsa-miR-15b-5p, hsa-miR-15b-3p, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-16-1-3p, hsa-miR-17-5p, hsa-miR-17-3p, hsa-miR-181a-2-3p, hsa-miR-181a-3p, hsa-miR-181b-5p, hsa-miR-181c-5p, hsa-miR-181c-3p, hsa-miR-181d, hsa-miR-182-5p, hsa-miR-1825, hsa-miR-182-3p, hsa-miR-183-5p, hsa-miR-184, hsa-miR-185-5p, hsa-miR-185-3p, hsa-miR-186-5p, hsa-miR-187-3p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-188-3p, hsa-miR-188-5p, hsa-miR-18a-5p, hsa-miR-18a-3p, hsa-miR-18b-5p, hsa-miR-190a, hsa-miR-1909-5p, hsa-miR-190b, hsa-miR-191-5p, hsa-miR-1910, hsa-miR-1911-3p, hsa-miR-1912, hsa-miR-1913, hsa-miR-1914-5p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-1915-5p, hsa-miR-191-3p, hsa-miR-192-5p, hsa-miR-192-3p, hsa-miR-193a-3p, hsa-miR-193a-5p, hsa-miR-193b-3p, hsa-miR-193b-5p, hsa-miR-194-5p, hsa-miR-194-3p, hsa-miR-195-5p, hsa-miR-195-3p, hsa-miR-196b-5p, hsa-miR-196b-3p, hsa-miR-197-3p, hsa-miR-1976, hsa-miR-198, hsa-miR-199a-3p, hsa-miR-199a-5p, hsa-miR-199b-3p, hsa-miR-199b-5p, hsa-miR-19a-3p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-19b-1-5p, hsa-miR-200a-3p, hsa-miR-200b-3p, hsa-miR-200b-5p, hsa-miR-200c-3p, hsa-miR-202-3p, hsa-miR-203, hsa-miR-204-5p, hsa-miR-205-5p, hsa-miR-2054, hsa-miR-205-3p, hsa-miR-206, hsa-miR-208a, hsa-miR-208b, hsa-miR-20a-5p, hsa-miR-20a-3p, hsa-miR-20b-5p, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-210, hsa-miR-2113, hsa-miR-2114-5p, hsa-miR-2115-3p, hsa-miR-2116-3p, hsa-miR-212-3p, hsa-miR-214-3p, hsa-miR-214-5p, hsa-miR-215, hsa-miR-216b, hsa-miR-218-5p, hsa-miR-219-2-3p, hsa-miR-219-5p, hsa-miR-21-3p, hsa-miR-22-3p, hsa-miR-221-3p, hsa-miR-221-5p, hsa-miR-222-3p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-224-5p, hsa-miR-2276, hsa-miR-2277-3p, hsa-miR-2278, hsa-miR-22-5p, hsa-miR-23a-3p, hsa-miR-23a-5p, hsa-miR-23b-3p, hsa-miR-24-3p, hsa-miR-24-2-5p, hsa-miR-25-3p, hsa-miR-25-5p, hsa-miR-26a-5p, hsa-miR-26a-1-3p, hsa-miR-26b-5p, hsa-miR-27a-3p, hsa-miR-27a-5p, hsa-miR-27b-3p, hsa-miR-27b-5p, hsa-miR-28-3p, hsa-miR-28-5p, hsa-miR-2909, hsa-miR-296-3p, hsa-miR-296-5p, hsa-miR-297, hsa-miR-298, hsa-miR-299-3p, hsa-miR-299-5p, hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-29a-5p, hsa-miR-29b-2-5p, hsa-miR-29c-3p, hsa-miR-29c-5p, hsa-miR-301a-3p, hsa-miR-301b, hsa-miR-302a-3p, hsa-miR-302a-5p, hsa-miR-302b-3p, hsa-miR-302b-5p, hsa-miR-302c-3p, hsa-miR-302c-5p, hsa-miR-302d-3p, hsa-miR-302d-5p, hsa-miR-302f, hsa-miR-30a-5p, hsa-miR-30a-3p, hsa-miR-30b-5p, hsa-miR-30b-3p, hsa-miR-30c-5p, hsa-miR-30c-1-3p, hsa-miR-30c-2-3p, hsa-miR-30d-5p, hsa-miR-30e-5p, hsa-miR-30e-3p, hsa-miR-31-5p, hsa-miR-3122, hsa-miR-3124-5p, hsa-miR-3130-5p, hsa-miR-3131, hsa-miR-3135a, hsa-miR-3140-3p, hsa-miR-3142, hsa-miR-3147, hsa-miR-3150b-3p, hsa-miR-3151, hsa-miR-3154, hsa-miR-3157-5p, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-3163, hsa-miR-3169, hsa-miR-3182, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-3185, hsa-miR-3188, hsa-miR-32-5p, hsa-miR-3200-3p, hsa-miR-320a, hsa-miR-320b, hsa-miR-320c, hsa-miR-320d, hsa-miR-323-3p, hsa-miR-323b-3p, hsa-miR-323b-5p, hsa-miR-324-3p, hsa-miR-324-5p, hsa-miR-325, hsa-miR-326, hsa-miR-328, hsa-miR-329, hsa-miR-32-3p, hsa-miR-330-3p, hsa-miR-331-3p, hsa-miR-331-5p, hsa-miR-335-3p, hsa-miR-337-5p, hsa-miR-338-3p, hsa-miR-338-5p, hsa-miR-339-3p, hsa-miR-339-5p, hsa-miR-33b-5p, hsa-miR-33b-3p, hsa-miR-340-5p, hsa-miR-340-3p, hsa-miR-342-3p, hsa-miR-342-5p, hsa-miR-345-5p, hsa-miR-346, hsa-miR-34a-5p, hsa-miR-34a-3p, hsa-miR-34b-3p, hsa-miR-34b-5p, hsa-miR-34c-3p, hsa-miR-34c-5p, hsa-miR-361-3p, hsa-miR-361-5p, hsa-miR-3616-5p, hsa-miR-362-3p, hsa-miR-362-5p, hsa-miR-363-3p, hsa-miR-363-5p, hsa-miR-365a-3p, hsa-miR-3650, hsa-miR-3652, hsa-miR-365a-5p, hsa-miR-3661, hsa-miR-3667-3p, hsa-miR-367-3p, hsa-miR-3673, hsa-miR-3675-5p, hsa-miR-3679-3p, hsa-miR-3686, hsa-miR-3689a-3p, hsa-miR-369-3p, hsa-miR-369-5p, hsa-miR-370, hsa-miR-371-3p, hsa-miR-371-5p, hsa-miR-372, hsa-miR-373-3p, hsa-miR-373-5p, hsa-miR-374a-5p, hsa-miR-374a-3p, hsa-miR-374b-3p, hsa-miR-375, hsa-miR-376a-3p, hsa-miR-376a-5p, hsa-miR-376b, hsa-miR-376c, hsa-miR-377-5p, hsa-miR-378a-3p, hsa-miR-378a-5p, hsa-miR-379-5p, hsa-miR-380-5p, hsa-miR-381, hsa-miR-382-5p, hsa-miR-383, hsa-miR-3913-5p, hsa-miR-3916, hsa-miR-3918, hsa-miR-3936, hsa-miR-3938, hsa-miR-3941, hsa-miR-409-3p, hsa-miR-409-5p, hsa-miR-410, hsa-miR-411-5p, hsa-miR-412, hsa-miR-421, hsa-miR-422a, hsa-miR-423-3p, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-424-3p, hsa-miR-425-5p, hsa-miR-4256, hsa-miR-4257, hsa-miR-425-3p, hsa-miR-4270, hsa-miR-4281, hsa-miR-4288, hsa-miR-4296, hsa-miR-4306, hsa-miR-431-5p, hsa-miR-4310, hsa-miR-4316, hsa-miR-4319, hsa-miR-432-5p, hsa-miR-433, hsa-miR-448, hsa-miR-449a, hsa-miR-449b-3p, hsa-miR-450a-5p, hsa-miR-451a, hsa-miR-452-5p, hsa-miR-452-3p, hsa-miR-323b-5p, hsa-miR-454-3p, hsa-miR-454-5p, hsa-miR-455-3p, hsa-miR-483-3p, hsa-miR-483-5p, hsa-miR-484, hsa-miR-485-3p, hsa-miR-485-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-486-5p, hsa-miR-487a, hsa-miR-487b, hsa-miR-488-3p, hsa-miR-488-5p, hsa-miR-489, hsa-miR-490-3p, hsa-miR-490-5p, hsa-miR-491-3p, hsa-miR-491-5p, hsa-miR-493-3p, hsa-miR-494, hsa-miR-495, hsa-miR-496, hsa-miR-497-5p, hsa-miR-497-3p, hsa-miR-498, hsa-miR-499-3p, hsa-miR-499-5p, hsa-miR-500a-5p, hsa-miR-500a-3p, hsa-miR-501-3p, hsa-miR-501-5p, hsa-miR-502-3p, hsa-miR-502-5p, hsa-miR-503, hsa-miR-504, hsa-miR-505-3p, hsa-miR-506-3p, hsa-miR-509-3-5p, hsa-miR-510, hsa-miR-511, hsa-miR-512-3p, hsa-miR-512-5p, hsa-miR-513a-5p, hsa-miR-513b, hsa-miR-513c-5p, hsa-miR-514a-3p, hsa-miR-515-3p, hsa-miR-516a-3p, hsa-miR-516b-5p, hsa-miR-516b-3p, hsa-miR-517a-3p, hsa-miR-517b-3p, hsa-miR-517c-3p, hsa-miR-518a-3p, hsa-miR-518b, hsa-miR-518c-5p, hsa-miR-518d-3p, hsa-miR-518e-3p, hsa-miR-518f-3p, hsa-miR-518f-5p, hsa-miR-519a-3p, hsa-miR-519b-3p, hsa-miR-519c-3p, hsa-miR-519d, hsa-miR-519e-3p, hsa-miR-520a-3p, hsa-miR-520a-5p, hsa-miR-520c-3p, hsa-miR-520d-3p, hsa-miR-520e, hsa-miR-520f, hsa-miR-521, hsa-miR-522-3p, hsa-miR-523-3p, hsa-miR-524-3p, hsa-miR-524-5p, hsa-miR-525-3p, hsa-miR-525-5p, hsa-miR-526a, hsa-miR-532-3p, hsa-miR-532-5p, hsa-miR-539-5p, hsa-miR-541-5p, hsa-miR-542-3p, hsa-miR-542-5p, hsa-miR-543, hsa-miR-545-5p, hsa-miR-548a-3p, hsa-miR-548a-5p, hsa-miR-548c-3p, hsa-miR-548d-3p, hsa-miR-548d-5p, hsa-miR-548e, hsa-miR-548k, hsa-miR-548n, hsa-miR-549, hsa-miR-550a-5p, hsa-miR-550a-3p, hsa-miR-551a, hsa-miR-551b-3p, hsa-miR-551b-5p, hsa-miR-555, hsa-miR-557, hsa-miR-558, hsa-miR-566, hsa-miR-567, hsa-miR-570-3p, hsa-miR-572, hsa-miR-573, hsa-miR-574-3p, hsa-miR-574-5p, hsa-miR-576-3p, hsa-miR-576-5p, hsa-miR-578, hsa-miR-579, hsa-miR-584-5p, hsa-miR-585, hsa-miR-589-5p, hsa-miR-589-3p, hsa-miR-590-3p, hsa-miR-590-5p, hsa-miR-592, hsa-miR-593-3p, hsa-miR-593-5p, hsa-miR-595, hsa-miR-596, hsa-miR-597, hsa-miR-598, hsa-miR-601, hsa-miR-602, hsa-miR-603, hsa-miR-604, hsa-miR-606, hsa-miR-607, hsa-miR-608, hsa-miR-610, hsa-miR-613, hsa-miR-614, hsa-miR-616-3p, hsa-miR-616-5p, hsa-miR-617, hsa-miR-618, hsa-miR-619, hsa-miR-620, hsa-miR-621, hsa-miR-625-5p, hsa-miR-625-3p, hsa-miR-626, hsa-miR-627, hsa-miR-628-3p, hsa-miR-628-5p, hsa-miR-629-3p, hsa-miR-630, hsa-miR-631, hsa-miR-634, hsa-miR-636, hsa-miR-637, hsa-miR-638, hsa-miR-641, hsa-miR-642a-5p, hsa-miR-644a, hsa-miR-645, hsa-miR-649, hsa-miR-650, hsa-miR-651, hsa-miR-652-3p, hsa-miR-653, hsa-miR-654-5p, hsa-miR-656, hsa-miR-657, hsa-miR-658, hsa-miR-659-3p, hsa-miR-660-5p, hsa-miR-662, hsa-miR-663b, hsa-miR-664-3p, hsa-miR-664-5p, hsa-miR-665, hsa-miR-668, hsa-miR-671-3p, hsa-miR-671-5p, hsa-miR-675-3p, hsa-miR-708-5p, hsa-miR-708-3p, hsa-miR-711, hsa-miR-718, hsa-miR-7-1-3p, hsa-miR-720, hsa-miR-7-2-3p, hsa-miR-744-5p, hsa-miR-744-3p, hsa-miR-758, hsa-miR-759, hsa-miR-760, hsa-miR-765, hsa-miR-766-3p, hsa-miR-767-3p, hsa-miR-769-3p, hsa-miR-769-5p, hsa-miR-770-5p, hsa-miR-874, hsa-miR-876-5p, hsa-miR-877-5p, hsa-miR-877-3p, hsa-miR-885-3p, hsa-miR-885-5p, hsa-miR-886-3p, hsa-miR-886-5p, hsa-miR-888-5p, hsa-miR-888-3p, hsa-miR-889, hsa-miR-891a, hsa-miR-892b, hsa-miR-9-5p, hsa-miR-920, hsa-miR-921, hsa-miR-922, hsa-miR-92a-3p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-92b-3p, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-93-5p, hsa-miR-933, hsa-miR-935, hsa-miR-936, hsa-miR-938, hsa-miR-939, hsa-miR-93-3p, hsa-miR-940, hsa-miR-941-1, hsa-miR-942, hsa-miR-95, hsa-miR-96-5p, hsa-miR-98, hsa-miR-99a-5p, hsa-miR-99a-3p, hsa-miR-99b-5p und hsa-miR-99b-3p.

Die vorgenannten microRNA-Bezeichnungen sind dem Fachmann allgemein bekannte eindeutige Bezeichnungen unterschiedlicher microRNA-Sequenzen. Die jeweils hinter diesen Bezeichnungen stehenden Sequenzen k?nnen beispielsweise in der frei zug?nglichen Datenbank miRBase (unter der Internet-Adresse http://www.mirbase.org erreichbar) abgefragt werden.

Sofern einzelne der vorgenannten Bezeichnungen sowohl f?r eine Stamm-Schlaufen-Struktur als auch f?r eine reife microRNA-Sequenz verwendet werden, ist jeweils die reife microRNA-Sequenz, die dem Fachmann auch unter der englischsprachigen Bezeichnung ?mature sequence? bekannt ist, als die hinter der jeweiligen Abk?rzung stehende Sequenz zu verstehen.

Die Aufgabe wird mit einer Verwendung bestimmter menschlicher Gene als Marker gem?? dem Anspruch 1 gleicherma?en gel?st. Wiederum werden ein oder mehrere definierte Gene als Marker zur Identifizierung einzelner nicht-isch?mischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens eingesetzt. Dabei sind die Gene ausgew?hlt aus der Gruppe bestehen aus den folgenden Genen: A4GALT, ADIPOR2, ATP5I, ATP6, BAX, BCL2, CCL20, CCR5, CCR6, CO1, CPT1, CYB, DHODH, FOXP3, IFNB1, IL10, IL17D, IL1B, IL23R, IL6, IL6R, KIAA1522, ND1, ND4, TGFB1, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8, TLR9, TNF und UQCR.

Diese Gene sind in der Literatur bereits hinl?nglich beschrieben. Ihre jeweilige Struktur und Funktion kann beispielsweise der frei zug?nglichen Datenbank ?Gene? des ?National Center for Biotechnology Information? (NCBI) entnommen werden, die unter der Internetadresse http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene erreicht werden kann. Bislang nicht bekannt war jedoch die vorliegend beanspruchte neuartige Verwendung dieser Gene zur Identifizierung von nicht-isch?mischen Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens.

Die beanspruchte Erfindung beruht auf dem Konzept, microRNAs und/oder Gene als Marker zu verwenden, um das Vorhandensein eines Subtyps einer nicht-isch?mischen Kardiomyopathie oder einer Speichererkrankungen des Herzens zu identifizieren. Es geht vorliegend also nicht darum, gesunde Patienten von kranken Patienten zu unterscheiden oder beliebige Herzmuskelerkrankungen voneinander zu unterscheiden, sondern darum, spezifische Untergruppen nicht-isch?mischer Kardiomyopathien und Untergruppen von Speichererkrankungen des Herzens sowie Untergruppen von Infektionen des Herzmuskels ohne kardiomyopathische Auspr?gungen zu identifizieren.

Werden die vorgenannten microRNAs oder Gene im Rahmen einer microRNA-Profil-Diagnostik oder Genexpressionsanalyse eingesetzt, ist es m?glich, Patienten mit einer nicht-isch?mischen Kardiomyopathie, einer Speichererkrankung des Herzens oder einer Infektion des Herzmuskels ohne kardiomyopathische Auspr?gungen fr?hzeitig zu identifizieren, in eine bestimmte Subgruppe zu klassifizieren und ebenfalls fr?hzeitig dem jeweiligen Krankheitsbild entsprechend gezielt zu behandeln. Dabei ist es m?glich, die Gene als erg?nzende Marker bei der microRNA-Profil-Diagnostik einzusetzen und umgekehrt.

Dazu werden vorzugsweise die Expressionsraten der vorgenannten microRNAs und Gene in quantitativer oder semi-quantitativer Weise bestimmt. Aus einer erh?hten Expression bestimmter microRNAs und/oder einer verminderten Expression anderer bestimmter microRNAs l?sst sich dann eine bestimmte nicht-isch?mische Kardiomyopathie oder eine Speichererkrankung des Herzens diagnostizieren.

Die vorgenannten Nukleins?uren (microRNAs oder Gene) haben sich dabei als besonders gut geeignet f?r die spezifische Diagnostik einzelner nicht-isch?mischer Kardiomyopathien und Speichererkrankungen des Herzens herausgestellt. Einige der Nukleins?uren sind f?r bestimmte zu diagnostizierende Erkrankungen derart spezifisch, dass sie bereits allein als spezifischer Marker eingesetzt werden k?nnen. Andere Nukleins?uren sind nicht f?r eine einzelne zu diagnostizierende Erkrankung spezifisch, sondern beispielsweise f?r zwei zu diagnostizierende Erkrankungen. Daher werden solche Nukleins?uren vorzugsweise nicht alleine, sondern in Kombination mit anderen Nukleins?uren aus der obigen Liste eingesetzt. Aber auch bei spezifischen Nukleins?uren bietet es sich zur Verfeinerung der Diagnostik an, diese nicht einzeln, sondern in Kombination mit anderen Nukleins?uren der obigen Liste einzusetzen. Auf diese Weise l?sst sich die Aussagekraft diagnostischer Tests stabilisieren.

Statt den microRNAs oder Genen k?nnen auch synthetische Nukleins?uremolek?le eingesetzt werden, die eine identische oder komplement?re Sequenz zu den vorgenannten microRNAs oder Genen aufweisen.

Vorzugsweise werden die microRNAs und/oder Gene der obigen Liste in Form diagnostisch relevanter Profile eingesetzt. Ein solches Profil kann beispielsweise aus mindestens oder genau 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600 oder aber allen microRNAs und/oder Genen der obigen Liste bestehen.

Dabei ist es m?glich, je nach zu diagnostizierender Erkrankung, unterschiedliche microRNAs als Einzel-Marker bzw. in diagnostischen Profilen verschiedener microRNAs einzusetzen. Es ist aber auch m?glich, ein komplexeres diagnostisches Profil unterschiedlicher microRNAs f?r die Diagnose der verschiedenen zu diagnostizierenden Erkrankungen einzusetzen. Dies hat den Vorteil, dass mit einem einzigen diagnostischen Profil unterschiedlichste Diagnosen erstellt werden k?nnen, ein derartiges Profil also universell innerhalb der gegebenen Fragestellung einsetzbar ist.

Gleiches gilt analog auch f?r den Nachweis spezifischer Genexpression und den Einsatz entsprechender Gene. Der Nachweis der obengenannten microRNAs und die Bestimmung der jeweiligen Genexpressionen k?nnen jeweils individuell erfolgen. Komplexe Diagnosesysteme bestehen aus Nachweiskomponenten f?r beide Nukleins?uregruppen.

In einer Variante sind die nicht-isch?mischen Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens ausgew?hlt aus der Gruppe umfassend virusfreie dilatative Kardiomyopathie, virusbedingte oder virusfreie entz?ndungsinduzierte Kardiomyopathie, viralinduzierte Kardiomyopathie, Kardiomyopathie mit eingeschr?nkter linksventrikul?rer Ejektionsfraktion, entz?ndungsfreie Kardiomyopathie, Adenovirus-induzierte Kardiomyopathie, Enterovirus-induzierte Kardiomyopathie, Coxsackievirus-induzierte Kardiomyopathie (diese stellt eine Sonderform der Enterovirus-induzierte Kardiomyopathie dar), HHV6-Virus-induzierte Kardiomyopathie, chromosomal-integriertes HHV6 (ciHHV6) Virus-induzierte Kardiomyopathie, Erythrovirus-induzierte Kardiomyopathie, Myokarditis mit hohem Aufkommen von Entz?ndungszellen, Riesenzellmyokarditis und Amyloidose.

In einer weiteren Variante lassen sich einige der vorgenannten Erkrankungen noch feiner unterteilen und entsprechend genauer diagnostizieren. So ist vorzugsweise eine Unterscheidung der virusfreien dilatativen Kardiomyopathie in eine virusfreie dilatative Kardiomyopathie ohne Entz?ndung des Myokards oder in eine virusfreie dilatative Kardiomyopathie mit Entz?ndung des Myokards m?glich. Ferner ist es vorzugsweise m?glich, die Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierte Kardiomyopathie in eine Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierte Kardiomyopathie mit Spontanelimination des Virus durch das patienteneigene Immunsystem oder in eine Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierte Kardiomyopathie ohne Spontanelimination des Virus durch das patienteneigene Immunsystem zu unterscheiden. Au?erdem ist es vorzugsweise m?glich, die Erythrovirus-induzierte Kardiomyopathie in eine Erythrovirus-induzierte Kardiomyopathie ohne Entz?ndung des Myokards und mit normaler Ejektionsfraktion oder in eine Erythrovirus-induzierte Kardiomyopathie mit Entz?ndung des Myokards und einer eingeschr?nkten Ejektionsfraktion m?glich. Vorzugsweise kann ferner die Myokarditis mit hohem Aufkommen von Entz?ndungszellen in eine akute Myokarditis oder in eine Borderline-Myokarditis unterschieden werden. Eine Borderline-Myokarditis zeichnet sich durch viele Entz?ndungszellen im Herzmuskel aus, wobei keine Myozytenunterg?nge nachweisbar sind. Die vorgenannten Aufgliederungen einzelner Erkrankungen in feinere Subklassen k?nnen in beliebiger Weise miteinander kombiniert werden.

Vorzugsweise werden nur Erkrankungen des Menschen ber?cksichtigt. So sind auch die microRNAs und Gene der obigen Liste durchweg als humane Sequenzen zu verstehen.

Vorzugsweise wird als eingeschr?nkte Ejektionsfraktion eine Ejektionsfraktion betrachtet, die weniger als 50 % der normalen Ejektionsfraktion betr?gt.

In einer Variante ist die als Marker einzusetzende microRNA ausgew?hlt aus der Gruppe bestehend aus all denjenigen microRNAs, denen f?r die Diagnose einer spezifischen nicht-isch?mischer Kardiomyopathie oder einer spezifischen Speichererkrankung des Herzens in den Untersuchungen, die in den unten dargestellten Beispielen erl?utert werden, die Punktzahl 1 oder 2 zugeordnet wurde. Hierbei handelt es sich um die folgenden microRNAs: hsa-let-7a-2-3p, hsa-let-7b-5p, hsa-let-7c, hsa-let-7d-3p, hsa-let-7d-5p, hsa-let-7e-3p, hsa-let-7e-5p, hsa-let-7f-5p, hsa-let-7g-5p, hsa-let-7i-3p, hsa-miR-100-3p, hsa-miR-101-2, hsa-miR-103a-2-5p, hsa-miR-103a-3p, hsa-mir-105-3p, hsa-mir-105-5p, hsa-miR-106a-5p, hsa-miR-106b-3p, hsa-mir-106b-5p, hsa-miR-107, hsa-mir-10b-3p, hsa-mir-10b-5p, hsa-miR-1-1, hsa-miR-1178, hsa-miR-1180, hsa-miR-1183, hsa-miR-1200, hsa-miR-1202, hsa-miR-1207-3p, hsa-miR-1224-3p, hsa-miR-1224-5p, hsa-miR-1225-3p, hsa-miR-1225-5p, hsa-mir-122-5p, hsa-mir-1226-3p, hsa-miR-1227, hsa-mir-1228-3p, hsa-miR-1231, hsa-miR-1234, hsa-miR-1236, hsa-miR-1237, hsa-mir-1244-1, hsa-mir-1245a, hsa-miR-1246, hsa-mir-1247-5p, hsa-miR-1248, hsa-miR-1249, hsa-miR-1252, hsa-miR-1253, hsa-mir-1254-1, hsa-mir-1255- 1, hsa-miR-1255a, hsa-miR-1256, hsa-miR-1257, hsa-miR-1258, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-125b-1-3p, hsa-miR-125b-2-3p, hsa-mir-125b-5p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-1261, hsa-miR-1262, hsa-miR-1263, hsa-mir-126-3p, hsa-miR-1265, hsa-mir-126-5p, hsa-miR-1266, hsa-mir-1268a, hsa-mir-1269a, hsa-mir-1270-1, hsa-miR-1271-5p, hsa-miR-1273c, hsa-miR-1275, hsa-miR-127-5p, hsa-miR-1276, hsa-miR-128, hsa-miR-1280, hsa-miR-1281, hsa-miR-1282, hsa-mir-1285-3p, hsa-miR-1288, hsa-miR-1290, hsa-miR-1291, hsa-mir-129-1-3p, hsa-miR-1293, hsa-miR-129-3p, hsa-miR-1294, hsa-miR-129-5p, hsa-miR-1296, hsa-miR-1299, hsa-miR-1301, hsa-mir-1302-1, hsa-miR-1303, hsa-miR-1305, hsa-mir-1306-3p, hsa-miR-1307-3p, hsa-mir-130b-3p, hsa-mir-130b-5p, hsa-miR-1321, hsa-miR-1322, hsa-miR-1323, hsa-mir-132-3p, hsa-miR-1324, hsa-miR-133a, hsa-miR-133b, hsa-miR-134, hsa-mir-135a-3p, hsa-mir-135a-5p, hsa-mir-135b-5p, hsa-miR-136-3p, hsa-mir-136-5p, hsa-miR-138-5p, hsa-miR-139-3p, hsa-miR-139-5p, hsa-miR-140-3p, hsa-miR-140-5p, hsa-miR-141-3p, hsa-mir-141-5p, hsa-miR-142-3p, hsa-mir-143-3p, hsa-mir-143-5p, hsa-mir-144-3p, hsa-miR-145-3p, hsa-mir-145-5p, hsa-miR-1469, hsa-mir-146a-5p, 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hsa-mir-379-5p, hsa-mir-380-5p, hsa-miR-381, hsa-miR-383, hsa-mir-3913-5p, hsa-miR-3916, hsa-miR-3918, hsa-miR-3936, hsa-miR-3938, hsa-miR-3941, hsa-miR-409-3p, hsa-miR-409-5p, hsa-miR-410, hsa-mir-411-5p, hsa-miR-412, hsa-miR-421, hsa-miR-422a, hsa-miR-423-3p, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-424-3p, hsa-mir-425-3p, hsa-mir-425-5p, hsa-miR-4256, hsa-miR-4257, hsa-miR-4270, hsa-miR-4281, hsa-miR-4288, hsa-miR-4296, hsa-miR-4306, hsa-miR-4310, hsa-mir-431-5p, hsa-miR-4316, hsa-miR-4319, hsa-mir-432-5p, hsa-miR-433, hsa-miR-448, hsa-miR-449a, hsa-mir-449b-3p, hsa-mir-450a-5p, hsa-mir-451a, hsa-mir-452-3p, hsa-mir-452-5p, hsa-mir-454-3p, hsa-mir-454-5p, hsa-miR-455-3p, hsa-miR-483-3p, hsa-miR-483-5p, hsa-miR-484, hsa-miR-485-3p, hsa-miR-485-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-486-5p, hsa-miR-487a, hsa-miR-487b, hsa-mir-488-3p, hsa-mir-488-5p, hsa-miR-489, hsa-miR-490-3p, hsa-miR-490-5p, hsa-miR-491-3p, hsa-mir-493-3p, hsa-miR-494, hsa-miR-495, hsa-miR-496, hsa-mir-497-3p, hsa-miR-497-5p, hsa-miR-498, 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hsa-miR-548e, hsa-miR-548k, hsa-miR-548n, hsa-mir-550a-3p, hsa-mir-550a-5p, hsa-miR-551a, hsa-miR-551b-3p, hsa-mir-551b-5p, hsa-miR-555, hsa-miR-557, hsa-miR-558, hsa-miR-566, hsa-miR-567, hsa-mir-570-3p, hsa-miR-572, hsa-miR-573, hsa-miR-574-3p, hsa-miR-574-5p, hsa-miR-576-3p, hsa-miR-576-5p, hsa-miR-578, hsa-miR-579, hsa-mir-584-5p, hsa-miR-585, hsa-mir-589-3p, hsa-mir-589-5p, hsa-miR-590-3p, hsa-miR-592, hsa-mir-593-3p, hsa-mir-593-5p, hsa-miR-595, hsa-miR-596, hsa-miR-597, hsa-miR-598, hsa-miR-603, hsa-miR-604, hsa-miR-606, hsa-miR-607, hsa-miR-608, hsa-miR-610, hsa-miR-613, hsa-miR-614, hsa-mir-616-3p, hsa-miR-616-5p, hsa-miR-617, hsa-miR-618, hsa-miR-619, hsa-miR-620, hsa-miR-621, hsa-mir-625-3p, hsa-miR-625-5p, hsa-miR-626, hsa-miR-627, hsa-miR-628-3p, hsa-mir-629-3p, hsa-miR-630, hsa-miR-631, hsa-miR-634, hsa-miR-636, hsa-miR-637, hsa-miR-638, hsa-miR-641, hsa-miR-642-5p, hsa-mir-642a-5p, hsa-mir-644a, hsa-miR-645, hsa-miR-649, hsa-miR-650, hsa-miR-651, hsa-miR-652-3p, hsa-miR-653, hsa-miR-654-5p, hsa-miR-657, hsa-miR-658, hsa-mir-659-3p, hsa-mir-660-5p, hsa-miR-662, hsa-miR-663b, hsa-miR-664-3p, hsa-mir-664-5p, hsa-miR-665, hsa-miR-668, hsa-miR-671-3p, hsa-miR-671-5p, hsa-mir-675-3p, hsa-miR-676-5p, hsa-mir-708-3p, hsa-mir-708-5p, hsa-miR-711, hsa-mir-7-1-3p, hsa-miR-720, hsa-mir-7-2-3p, hsa-miR-744-3p, hsa-mir-744-5p, hsa-miR-759, hsa-miR-760, hsa-miR-765, hsa-mir-766-3p, hsa-miR-767-3p, hsa-miR-769-3p, hsa-miR-769-5p, hsa-miR-770-5p, hsa-miR-876-5p, hsa-mir-877-3p, hsa-mir-877-5p, hsa-miR-885-3p, hsa-miR-885-5p, hsa-miR-886-3p, hsa-miR-886-5p, hsa-mir-888-3p, hsa-mir-888-5p, hsa-miR-889, hsa-miR-891a, hsa-miR-892b, hsa-miR-920, hsa-miR-921, hsa-miR-922, hsa-mir-92a-2-5p, hsa-mir-92a-3p, hsa-mir-92b-3p, hsa-mir-92b-5p, hsa-miR-933, hsa-mir-93-3p, hsa-miR-935, hsa-mir-93-5p, hsa-miR-936, hsa-miR-938, hsa-miR-939, hsa-miR-940, hsa-mir-941-1, hsa-miR-942, hsa-mir-9-5p, hsa-mir-96-5p, hsa-miR-99a-3p, hsa-mir-99a-5p, hsa-miR-99b-3p und hsa-mir-99b-5p.

In einer Variante sind die als Marker einzusetzenden Gene ausgew?hlt aus der Gruppe bestehend aus all denjenigen Genen, denen f?r die Diagnose einer spezifischen nicht-isch?mischen Kardiomyopathie in den Untersuchungen, die in den unten dargestellten Beispielen erl?utert werden, die Punktzahl 1 oder 2 zugeordnet wurde. Hierbei handelt es sich um die folgenden Gene: A4GALT, CCL20, CCR5, CCR6, CPT1, IFNB1, IL10, IL17D, IL6, ND1, TLR5, TLR7, ADIPOR2, ATP6 (x100), CYB, DHODH, FOXP3, IL1B, IL23 R, ND4 (x100), TLR8, TLR9, TNF, UQCR, IL6 R, TLR3, TLR4 und TGFB1.

In einer Variante sind die als Marker einzusetzenden Nukleins?uren ausgew?hlt aus der Gruppe, die gerade nicht diejenigen microRNAs oder Gene umfasst, denen f?r die Diagnose einer spezifischen nicht-isch?mischen Kardiomyopathie oder einer Speichererkrankung des Herzens in den Untersuchungen, die in den unten dargestellten Beispielen erl?utert werden, die Punktzahl 3 oder 4 zugeordnet wurde. Dabei k?nnen sowohl einzelne, mehrere oder alle dieser mit den Punktzahlen 3 oder 4 versehenen microRNAs oder Gene vom Schutzbereich ausgeschlossen sein.

Die Erfindung betrifft auch ein diagnostisches System zur Identifizierung einzelner nicht-isch?mischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens. Ein solches System weist mindestens 1 Sonde auf, die eine Sequenz aufweist, welche den microRNAs oder Genen aus der Gruppe gem?? den obigen Erl?uterungen entspricht oder zu diesen komplement?r ist.

Vorzugsweise weist das diagnostische System mindestens oder genau 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500 oder 600 derartige Sonden auf. Ferner ist es m?glich, dass s?mtliche microRNAs/Gene der obigen Liste in identischer oder komplement?rer Sequenz im diagnostischen System als Sonde enthalten sind. Das diagnostische System weist also eine bestimmbare Anzahl diagnostisch relevanter microRNA-Sequenzen und/oder Gensequenzen auf, die im System ein diagnostisch relevantes microRNA-Profil und/oder Genprofil darstellen. MicroRNA-Sequenzen k?nnen in beliebiger Weise mit Gensequenzen gemeinsam verwendet werden.

In einer weiteren Variante weist das diagnostische System ein Mittel zur Detektion eines zus?tzlichen prognostischen Markers auf. Dadurch ist es nicht nur m?glich, Aussagen ?ber eine bei einem Patienten vorhandene Krankheit zu treffen, sondern auch Aussagen zum erwarteten Krankheitsverlauf zu treffen.

Vorzugsweise handelt es sich bei diesem prognostischen Marker um eine Deletion im CCR5-Gen, insbesondere um eine 32-Basenpaar-Deletion (CCR5-del-32-Marker). So konnten die Erfinder zeigen, dass eine solche Deletion ein positiver prognostischer Marker f?r das Auftreten von Diabetes bei Patienten mit Kardiomyopathie, ein positiver prognostischer Marker f?r Infektionen des Myokards mit Enterovirusinfektionen und Erythrovirus-HHV6-Einzel- und Doppelinfektionen (h?ufigste kardiotrope Viren) und ein positiver prognostischer Marker f?r die 7-Jahres-Mortalit?t von Patienten mit Kardiomyopathie ist. Das hei?t, der CCR5-del-32-Marker ist ein positiver prognostischer Marker (Pr?diktor) in Kardiomyopathie-Patienten f?r eine geringere Mortalit?t, f?r weniger Infektionen des Myokards und f?r weniger systemische Erkrankungen wie etwa Diabetes.

Vorzugsweise liegt das diagnostische System in Form eines Kits zur Durchf?hrung einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) vor, wobei die Sonden als Primer in L?sung bereitgestellt werden. Auf diese Weise ist es besonders einfach m?glich, in quantitativer Weise zu arbeiten, da mit Hilfe des Kits eine quantitative PCR durchgef?hrt werden kann. Durch den Einsatz von Tr?gerplatten mit einer gro?en Anzahl an Vertiefungen (beispielsweise 384 Vertiefungen) k?nnen mit einem derartigen System zahlreiche PCRs gleichzeitig durchgef?hrt werden, so dass sich dieses System auch f?r eine gro?e Anzahl an Sonden eignet.

In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung liegt das diagnostische System in Form eines Nukleins?ure-Chips vor. Dabei kann insbesondere vorgesehen sein, dass mindestens 5 Sonden f?r jede nachzuweisende Nukleins?ure auf den Chip aufgetragen sind. Auf diese Weise l?sst sich die Expression von microRNAs oder Genen bevorzugt semi-quantitativ messen. Ein Chip weist den Vorteil auf, dass das Vorhandensein zahlreicher verschiedener microRNAs in der untersuchten Probe gleichzeitig detektiert werden kann. Dabei ist die Anzahl gleichzeitig detektierbarer microRNAs noch weitaus gr??er als im Falle einer PCR. Insbesondere bei einer gr??eren Anzahl an Sonden (beispielsweise mehr als 25, insbesondere aber mehr als 100 oder mehr als 1000 Sonden), bietet sich die Verwendung eines Chips aus Effizienzgr?nden besonders an.

Die beanspruchte Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Identifizierung und Unterscheidung einzelner nicht-isch?mischer Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens, das die folgenden Schritte umfasst. Zun?chst wird eine Probe bereitgestellt, die von einem Patienten, bei dem ein Verdacht auf das Vorliegen einer nicht-isch?mischen Kardiomyopathie oder einer Speichererkrankung des Herzens vorliegt, gewonnen wurde. Anschlie?end wird die Probe direkt oder nach vorangegangener biochemischer Modifikation mit mindestens einer Sonde in Kontakt gebracht, wobei die Sonde eine Sequenz aufweist, welche den Sequenzen der microRNAs und/oder der Gene aus den obigen Listen entspricht oder zu diesen komplement?r ist. Dieses Inkontaktbringen erfolgt unter Bedingungen, die eine Hybridisierung zwischen in der Probe enthaltenen microRNAs und/oder Genen auf der einen Seite und der mindestens einen Sonde auf der anderen Seite erlauben. Danach wird ermittelt, ob eine Hybridisierung zwischen den microRNAs bzw. den Genen der Probe und der mindestens einen Sonde erfolgt ist. Anschlie?end wird anhand dieses Hybridisierungsergebnisses bestimmt, welche microRNA(s) bzw. Gene in der Probe vorhanden ist/sind.

Vorzugsweise geschieht die Ermittlung einer erfolgten Hybridisierung in semi-quantitativer oder in quantitativer Weise.

Bei der Probe handelt es sich vorzugsweise um einen Total-RNA-Extrakt, der aus einer Gewebeprobe des Patienten stammt, welche neben der mRNA einen Anteil an microRNAs aufweist. F?r den Nachweis der oben diskutierten Deletion im CCR5-Gen (CCR5-del-32) wird vorzugsweise genomische DNA als Probe verwendet. Die Gewebeprobe kann ein vollst?ndiges Gewebe des Patienten wie etwa Herzmuskelgewebe oder Blut umfassen. Alternativ kann die Gewebeprobe auch nur einen Teil eines Gewebes, wie etwa rote oder wei?e Blutk?rperchen oder Blutserum oder Blutplasma, umfassen. Die Gewebeprobe kann aber auch eine andere K?rperfl?ssigkeit des Patienten umfassen, die nicht notwendigerweise ein Gewebe zu sein braucht. Bei der Gewebeprobe handelt es sich also um eine behandelte oder unbehandelte dem Patienten entnommene Probe. Aus dieser Probe wird dann vor Beginn des Verfahrens ein RNA-Extrakt gewonnen, der als Probe im vorliegend beanspruchten Verfahren verwendet wird.

Die Erfindung betrifft auch ein Medikament zur Behandlung von nicht-isch?mischen Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens, das als pharmazeutisch aktive Substanz mindestens eine Nukleins?ure enth?lt, die eine Sequenz aufweist, die identisch oder komplement?r zu der Sequenz einer der microRNAs gem?? den obigen Erl?uterungen ist.

Ein solches Medikament kann dazu dienen, den Gehalt einer bestimmten microRNA im Blut bzw. in den Zellen eines Patienten zu erh?hen, um so die positiven Eigenschaften dieser microRNA in Bezug auf ein spezifisches Krankheitsbild zu verst?rken. Es kann auch dazu dienen, eine bestimmte microRNA, deren Gehalt bei einem bestimmten Krankheitsbild erh?ht ist, durch Hybridisierung oder eine vergleichbare Interaktion zu eliminieren, um dem negativen Effekt dieser microRNA auf das entsprechende Krankheitsbild entgegenzuwirken.

Vorzugsweise stellt die ausgew?hlte Nukleins?ure oder Gruppe von Nukleins?uren den einzigen pharmazeutisch aktiven Bestandteil des entsprechenden Medikaments dar.

Das Medikament eignet sich vorzugsweise nicht nur zur therapeutischen Zwecken, sondern auch zu diagnostischen Zwecken.

Bevorzugte Ausgestaltungen der oben dargestellten und nachfolgend in Zusammenhang mit den Beispielen erl?uterten Verwendung der microRNAs sind in analoger Weise auch auf das beanspruchte Medikament ?bertragbar. Dies betrifft insbesondere die Auswahl entsprechender Nukleins?ure-Sequenzen oder Untergruppen von Sequenzen anhand der microRNAs, die als bevorzugt einzusetzen dargestellt sind.

Die Erfindung betrifft auch die therapeutische Nutzung der dargestellten microRNAs oder Nukleins?ure-Sequenzen, die zu diesen microRNAs identisch oder komplement?r sind, insbesondere zu Behandlung bzw. Therapie von nicht-isch?mischen Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens.

Bevorzugte Ausgestaltungen der oben dargestellten und nachfolgend in Zusammenhang mit den Beispielen erl?uterten Verwendung der microRNAs sind in analoger Weise auch auf eine entsprechende therapeutische Anwendung ?bertragbar.

Bei alledem wird eine Sequenz, die zu mindestens 90 % identisch ist zu der Sequenz einer der genannten microRNAs oder Gene, als ?identisch? im Sinne der vorliegenden Erfindung angesehen.

Die vorliegende Erfindung soll anhand von Figuren und Beispielen n?her erl?utert werden.

Es zeigen:

1 eine graphische Darstellung der quantitativ bestimmten differentiellen Genexpression verschiedener Gene bei Kardiomyopathie-Patienten,

2 eine graphische Darstellung der prognostischen Relevanz der 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens auf Diabetes bei Kardiomypathiepatienten,

3 eine graphische Darstellung der prognostischen Relevanz der 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens auf eine Doppelinfektion mit Erythrovirus und HHV6 bei Kardiomypathiepatienten,

4 eine graphische Darstellung der prognostischen Relevanz der 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens auf eine Enterovirusinfektion bei Kardiomypathiepatienten,

5 eine graphische Darstellung der prognostischen Relevanz der 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens auf die 7-Jahres-Mortalit?t bei Kardiomypathiepatienten,

6 eine graphische Darstellung der quantitativ bestimmten differentiellen Genexpression verschiedener Gene bei Kardiomyopathie-Patienten in einer Erstuntersuchung,

7 eine graphische Darstellung der quantitativ bestimmten differentiellen Genexpression verschiedener Gene bei Kardiomyopathie-Patienten in einer Nachfolgeuntersuchung,

8 eine graphische Darstellung der quantitativ bestimmten differentiellen Genexpression verschiedener Gene bei Riesenzellenmyokarditis-Patienten mit Granulom in einer Erstuntersuchung und einer Nachfolgeuntersuchung und

9 eine graphische Darstellung der quantitativ bestimmten differentiellen Genexpression verschiedener Gene bei granulomfreien Riesenzellenmyokarditis-Patienten in einer Erstuntersuchung und einer Nachfolgeuntersuchung.

Die 1 bis 5 werden im Zusammenhang mit Beispiel 26 erl?utert. Die 6 bis 9 werden im Zusammenhang mit Beispiel 27 erl?utert.

Beispiel 1: Diagnose von Adenovirus-induzierten Kardiomyopathien mittels einer Biopsieprobe

Mehreren an einer Adenovirus-induzierten Kardiomyopathie erkrankten menschlichen Patienten wurden Herzmuskelbiopsien entnommen. Aus den einzelnen Biopsieproben wurde mittels dem Fachmann allgemein bekannter Standardverfahren jeweils ein Total-RNA-Extrakt (also ein Extrakt der gesamten RNA der jeweiligen Biopsie) gewonnen, der auch microRNA-Bestandteile enthielt. Dieser Total-RNA-Extrakt wurde anschlie?end mittels zweier Varianten auf das Vorhandensein bestimmter microRNAs untersucht.

Variante 1 (RNA-Chip)

Die RNA des Total-RNA-Extrakts wurde mit Biotin markiert, auf einen RNA-Chip aufgebracht und 16 Stunden inkubiert. Ein solcher RNA-Chip wird mitunter auch als DNA-Chip bezeichnet, da er DNA-Sonden enth?lt. Diese sind jedoch zum RNA-Nachweis vorgesehen, weshalb vorliegend die Bezeichnung ?RNA-Chip? verwendet wird. W?hrend der Inkubation erfolgte eine Hybridisierung der in dem Total-RNA-Extrakt enthaltenen microRNA mit komplement?ren DNA-Sonden auf dem RNA-Chip. Hybridisierte micro-RNA-Molek?le wurden anschlie?end mit dem Fluoreszenzfarbstoff Streptavidin-Phycoerythrin, welcher an Biotin bindet, detektiert. Durch Bestimmung der Fluoreszenzintensit?t des gebundenen Streptavidin-Phycoerythrins konnte die Menge der hybridisierten microRNA in semi-quantitativer Weise bestimmt werden.

F?r die einzelnen Verfahrensschritte wurden vom jeweiligen Hersteller der RNA-Chips empfohlene Standardpuffer verwendet. Diese sind dem Fachmann allgemein gel?ufig. F?r den mRNA-Nachweis wurden ?Whole Genome Chips? der Fa. Affymetrix und f?r die microRNA unter anderem microRNA-Chips der Firma febit biomed verwendet.

Variante 2 (PCR-Genkarte)

Die im Total-RNA-Extrakt enthaltene microRNA wurde zur Synthese von cDNA verwendet. Je nach Menge der erhaltenen cDNA wurde diese bei Bedarf pr?amplifiziert. Anschlie?end wurde die cDNA auf eine Karte aufgetragen und eine quantitative PCR durchgef?hrt. Auf diese Weise konnte eine relative Quantifizierung der einzelnen cDNAs in Echtzeit ?ber die relative Fluoreszenz zu mitamplifizierten Haushaltsgenen (also zu konstitutiv exprimierten microRNAs) erfolgen.

F?r die einzelnen Verfahrensschritte wurden vom jeweiligen Anbieter der Genkarten empfohlene Standardpuffer verwendet. Diese sind dem Fachmann allgemein gel?ufig. Unter anderem wurden Genkarten der Firma Applied Biosystems verwendet.

Durch eine erg?nzende Anwendung der Verfahren nach Variante 1 und Variante 2 wurden zahlreiche microRNAs identifiziert, deren Expression im Vergleich zu Proben, die von Patienten mit anderen nicht-isch?mischen Kardiomyopathien oder einer Speichererkrankung des Herzens stammten, modifiziert war.

In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer Adenovirus-induzierten Kardiomyopathie modifiziert ist, aufgelistet. Ferner ist in dieser Tabelle angegeben, welcher Art diese Modifikation ist. Dazu wurde unter Ber?cksichtigung der in den nachfolgenden Beispielen erl?uterten Ergebnissen ein Punktwert berechnet und ermittelt, ob die Expression der jeweiligen microRNA hoch oder herunter reguliert war.

Ein Punktwert von 1 bedeutet, dass die beobachtete Expressionsmodifikation spezifisch f?r eine der betrachteten nicht-isch?mischen Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens ist und nur bei dieser deutlich ver?ndert auftritt. MicroRNAs, denen ein Punktwert von 1 zugeordnet ist, sind daher spezifische Marker f?r eine Adenovirus-induzierte Kardiomyopathie. Ihre Markerfunktion k?nnen diese microRNAs durch eine erh?hte Expression (Hochregulation) oder eine verminderte Expression (Herunterregulation) aus?ben. Ein Punktwert von 1 bezeichnet mit anderen Worten microRNAs, die eine eindeutige Identifizierung eines Krankheitsbildes erm?glichen, selbst wenn nicht bekannt ist, welcher Art die beobachtete Modifikation der Expression ist.

Ein Punktwert von 2 bedeutet, dass die beobachtete Expressionsmodifikation spezifisch f?r zwei der betrachteten nicht-isch?mischen Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens ist und nur bei diesen beiden Erkrankungen auftritt. Dabei ist die Expression im Falle der ersten dieser beiden Erkrankungen erh?ht und im Falle der zweiten dieser beiden Erkrankungen erniedrigt. MicroRNAs, denen ein Punktwert von 2 zugeordnet ist, sind daher spezifische Marker f?r eine Adenovirus-induzierte Kardiomyopathie, sofern zus?tzlich bekannt ist, ob ihre Expression hochreguliert oder aber herunterreguliert ist. Ein Punktwert von 2 bezeichnet mit anderen Worten microRNAs, die eine eindeutige Identifizierung eines Krankheitsbildes erm?glichen, sofern zus?tzlich bekannt ist, welcher Art die beobachtete Modifikation der Expression ist.

Ein Punktwert von 3 bedeutet, dass die beobachtete Expressionsmodifikation signifikant f?r mehrere der betrachteten nicht-isch?mischen Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens ist. Dabei ist die Expression im Falle zweier Erkrankungen gleichl?ufig modifiziert, also entweder erh?ht oder erniedrigt. Bei allen anderen Erkrankungen, bei denen die Expressionsmodifikation ebenfalls signifikant ist, ist die Expression gegenl?ufig modifiziert, also entweder erniedrigt oder erh?ht. MicroRNAs, denen ein Punktwert von 3 zugeordnet ist, sind daher f?r sich allein genommen unspezifische Marker f?r eine Adenovirus-induzierte Kardiomyopathie, da sie auch ein anderes Krankheitsbild anzeigen k?nnten. Zusammen mit einem weiteren microRNA-Marker, der entweder spezifisch oder aber ebenfalls unspezifisch ist, l?sst sich jedoch bereits eine eindeutige Bestimmung einer Adenovirus-induzierten Kardiomyopathie erm?glichen. Dies gilt im Falle eines weiteren unspezifischen Markers jedoch nur, sofern dessen Expression bei anderen weiteren Erkrankungen modifiziert ist als denjenigen weiteren Erkrankungen, bei denen die Expression des ersten unspezifischen Markers modifiziert ist.

Ein Punktwert von 4 bedeutet, dass die beobachtete Expressionsmodifikation signifikant f?r genau zwei der betrachteten nicht-isch?mischen Kardiomyopathien oder Speichererkrankungen des Herzens ist. Dabei ist die Expression in beiden F?llen gleichl?ufig modifiziert, also entweder erh?ht oder erniedrigt. MicroRNAs, denen ein Punktwert von 4 zugeordnet ist, sind daher f?r sich allein genommen unspezifische Marker f?r eine Adenovirus-induzierte Kardiomyopathie, da sie auch ein anderes Krankheitsbild anzeigen k?nnten. Zusammen mit einem weiteren microRNA-Marker, der entweder spezifisch oder aber ebenfalls unspezifisch ist, l?sst sich jedoch bereits eine eindeutige Bestimmung einer Adenovirus-induzierten Kardiomyopathie erm?glichen. Dies gilt im Falle eines weiteren unspezifischen Markers jedoch nur, sofern dessen Expression bei einer anderen weiteren Erkrankung modifiziert ist als derjenigen weiteren Erkrankung, bei der die Expression des ersten unspezifischen Markers gleicherma?en modifiziert ist. Tabelle 1: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Adenovirus-induzierten Kardiomyopathie.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 1 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Adenovirus-induzierten Kardiomyopathie.

Beispiel 2: Diagnose von Enterovirus-induzierten (Coxsackievirus-induzierten) Kardiomyopathien mittels einer Biopsieprobe

Es wurde analog zu Beispiel 1 vorgegangen, nur dass die Biopsieproben Patienten entnommen wurden, die an einer Enterovirus-induzierten Kardiomyopathie bzw. einer Coxsackievirus-induzierten Kardiomyopathie als Spezialfall der Enterovirus-induzierten Kardiomyopathie erkrankt waren. Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer solchen Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathie modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 2: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathie.

Beispiel 3: Diagnose von Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathien mit Spontanelimination des Virus durch das patienteneigene Immunsystem mittels einer Biopsieprobe

Es wurde analog zu Beispiel 1 vorgegangen, nur dass die Biopsieproben Patienten entnommen wurden, die an einer Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathie erkrankt waren, sp?ter aber eine Spontanelimination des Virus durch das patienteneigene Immunsystem erfolgte. Diese Patienten bed?rfen keiner medikament?sen Behandlung der Virusinfektion. Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer solchen Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathie modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 3: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathie mit Spontanelimination des Virus durch das patienteneigene Immunsystem.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabellen 2 oder 3 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathie, insbesondere einer Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathie mit Spontanelimination des Virus durch das patienteneigene Immunsystem.

Beispiel 4: Diagnose von Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathien ohne Spontanelimination des Virus durch das patienteneigene Immunsystem mittels einer Biopsieprobe

Es wurde analog zu Beispiel 1 vorgegangen, nur dass die Biopsieproben Patienten entnommen wurden, die an einer Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathie erkrankt waren, bei denen aber sp?ter keine Spontanelimination des Virus durch das patienteneigene Immunsystem erfolgte, so dass sich eine behandlungsbed?rftige Viruspersistenz entwickelte.

Eine Unterscheidung zwischen Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathie mit Spontanelimination des Virus durch das patienteneigene Immunsystem und solchen ohne Spontanelimination des Virus ist aus wirtschaftlichen Gr?nden besonders interessant. Denn bei derartigen Erkrankungen ohne Spontanelimination des Virus ist eine Beta-Interferon-Therapie zur Viruselimination erforderlich. Eine solche Therapie kostet rund 20.000 Euro pro Jahr. Wenn also fr?hzeitig auf einfachem Wege festgestellt werden kann, dass eine Spontanelimination des Enterovirus-(Coxsackievirus-) durch das patienteneigene Immunsystem erfolgt, k?nnen diese Kosten einer dann unn?tigen Beta-Interferon-Therapie eingespart werden.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer solchen Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathie modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 4 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 4: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathie ohne Spontanelimination des Virus durch das patienteneigene Immunsystem.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 4 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathie, insbesondere einer Enterovirus-(Coxsackievirus-)induzierten Kardiomyopathie ohne Spontanelimination des Virus durch das patienteneigene Immunsystem.

Beispiel 5: Diagnose einer Amyloidose des Herzens mittels einer Biopsieprobe

Es wurde analog zu Beispiel 1 vorgegangen, nur dass die Biopsieproben Patienten entnommen wurden, die an einer Amyloidose des Herzens erkrankt waren.

Eine Amyloidose ist eine typische Speichererkrankung des Herzens und ist durch Amyloidablagerungen im Herzmuskel gekennzeichnet.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer solchen Amyloidose modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 5 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 5: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Amyloidose des Herzens.

microRNA Punktzahl Expressionsmodifikation hsa-miR-1227 2 hoch hsa-miR-1229 3 hoch hsa-miR-1234 3 hoch hsa-miR-1237 2 hoch hsa-miR-1248 1 herunter hsa-miR-1469 4 hoch hsa-miR-152 4 herunter hsa-mir-192-3p 3 hoch hsa-miR-1976 3 hoch hsa-mir-205-5p 2 hoch hsa-miR-206 4 herunter hsa-miR-208b 3 herunter hsa-miR-28-5p 4 herunter hsa-miR-320c 2 herunter hsa-miR-328 3 hoch hsa-miR-34c-3p 3 hoch hsa-mir-376a-3p 1 herunter hsa-mir-378a-3p 4 herunter hsa-miR-423-5p 1 hoch hsa-miR-483-3p 4 hoch hsa-miR-485-3p 1 hoch hsa-miR-499-3p 4 herunter hsa-miR-542-5p 1 herunter hsa-miR-602 3 hoch hsa-miR-634 3 hoch hsa-miR-657 1 hoch hsa-mir-877-3p 3 hoch hsa-miR-885-3p 1 hoch

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 5 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Speichererkrankung des Herzens, insbesondere einer Amyloidose des Herzens.

Beispiel 6: Diagnose einer Myokarditis mit hohem Aufkommen von Entz?ndungszellen mittels einer Biopsieprobe

Es wurde analog zu Beispiel 1 vorgegangen, nur dass die Biopsieproben Patienten entnommen wurden, die an einer intramyokardialen Entz?ndung mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen erkrankt waren.

Ein erh?htes Aufkommen von Entz?ndungszellen liegt dann vor, wenn im entz?ndeten Gewebe mehr als 14 Entz?ndungszellen pro mm2 Gewebe vorhanden sind. Man spricht hierbei von einer Borderline-Myokarditis. Lassen sich zus?tzlich noch histologisch Myozytenunterg?nge nachweisen, spricht man von einer aktiven/akuten Myokarditis. Eine aktive Myokarditis liegt auch dann vor, wenn der histologische Nachweis eines Entz?ndungszellen-assoziierten Untergangs von Kardiomyozyten ohne ?berschreiten der oben genannten Zellanzahl vorliegt.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer solchen Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 6 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 6: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen.

microRNA Punktzahl Expressionsmodifikation hsa-let-7d-5p 1 herunter hsa-let-7e-5p 1 herunter hsa-miR-1202 4 hoch hsa-mir-1226-3p 3 herunter hsa-miR-1276 1 hoch hsa-mir-135b-3p 4 hoch hsa-miR-1469 4 hoch hsa-miR-152 4 herunter hsa-mir-187-5p 4 hoch hsa-mir-1915-3p 1 hoch hsa-miR-206 4 herunter hsa-miR-28-5p 4 herunter hsa-mir-30d-5p 1 herunter hsa-miR-320b 4 hoch hsa-miR-371-5p 1 hoch hsa-mir-378a-3p 4 herunter hsa-miR-423-3p 1 herunter hsa-miR-499-3p 4 herunter hsa-miR-499-5p 1 herunter hsa-mir-551b-5p 1 hoch hsa-miR-630 1 hoch hsa-miR-718 4 herunter hsa-miR-921 1 hoch hsa-mir-99a-5p 1 herunter

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 6 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen.

Beispiel 7: Diagnose einer Riesenzellmyokarditis mittels einer Biopsieprobe

Es wurde analog zu Beispiel 1 vorgegangen, nur dass die Biopsieproben Patienten entnommen wurden, die an einer Riesenzellmyokarditis erkrankt waren.

Eine Riesenzellmyokarditis ist durch das Auftreten von mehrkernigen Riesenzellen begleitend zu einer akuten Myokarditis im Herzmuskel gekennzeichnet. Da unbehandelte Riesenzellmyokarditiden meist einen fatalen Verlauf nehmen, muss diese Form der akuten Myokarditiden genau bestimmt werden, was bisher nur durch histologische Begutachtung von Paraffinschnitten m?glich ist. Allerdings gelingt der Nachweis der mehrkernigen Riesenzellen nur selten. In Verdachtsf?llen m?ssen oft 10 und mehr Herzmuskelbiopsien aufgeschnitten werden, damit ein histologischer Beleg gefunden werden kann, was fast kein kardiologisches Zentrum weltweit durchf?hrt.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer solchen Riesenzellmyokarditis modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 7 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 7: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Riesenzellmyokarditis.

microRNA Punktzahl Expressionsmodifikation hsa-miR-1224-3p 2 hoch hsa-mir-1226-3p 3 hoch hsa-mir-1228-3p 3 hoch hsa-miR-1229 3 hoch hsa-miR-1234 3 hoch hsa-miR-1249 3 hoch hsa-mir-1260a 3 hoch hsa-miR-1281 2 hoch hsa-mir-145-5p 1 herunter hsa-miR-146b-5p 1 hoch hsa-miR-1825 1 hoch hsa-miR-1913 3 hoch hsa-miR-1976 3 hoch hsa-miR-208b 3 herunter hsa-mir-2116-3p 3 hoch hsa-mir-21-3p 1 hoch hsa-mir-214-3p 4 hoch hsa-mir-26b-5p 2 herunter hsa-miR-296-3p 2 hoch hsa-mir-29c-3p 1 herunter hsa-mir-30a-5p 1 herunter hsa-mir-30e-5p 1 herunter hsa-miR-328 3 hoch hsa-miR-422a 1 herunter hsa-mir-449b-3p 2 hoch hsa-miR-483-3p 4 hoch hsa-miR-491-3p 2 herunter hsa-miR-521 1 hoch hsa-miR-532-3p 2 hoch hsa-miR-574-3p 2 hoch hsa-miR-634 3 hoch hsa-mir-642a-5p 1 hoch hsa-miR-663b 1 hoch hsa-mir-7-1-3p 1 hoch hsa-mir-7-2-3p 2 hoch hsa-mir-744-5p 1 herunter hsa-mir-766-3p 2 hoch hsa-mir-877-3p 3 hoch

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 7 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Riesenzellmyokarditis.

Beispiel 8: Diagnose einer virusfreien, dilatativen Kardiomyopathie mit oder ohne Entz?ndung des Myokards mittels einer Biopsieprobe

Es wurde analog zu Beispiel 1 vorgegangen, nur dass die Biopsieproben Patienten entnommen wurden, die an einer virusfreien, dilatativen Kardiomyopathie mit Entz?ndung des Myokards oder an einer virusfreien dilatativen Kardiomyopathie ohne Entz?ndung des Myokards erkrankt waren.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei solchen dilatativen Kardiomyopathien modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 8 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 8: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer dilatativen Kardiomyopathie mit oder ohne Entz?ndung des Myokards.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 8 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer virusfreien dilatativen Kardiomyopathie.

Beispiel 9: Diagnose einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie mittels einer Biopsieprobe

Es wurde analog zu Beispiel 1 vorgegangen, nur dass die Biopsieproben Patienten entnommen wurden, die an einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie erkrankt waren.

Das Erythrovirus, das eine derartige Kardiomyopathie verursacht, tritt in zwei Subtypen auf, wobei der Genotyp 1 als Parvovirus B19 bzw. Erythrovirus B19 bekannt ist. Bei Myokardinfektionen spielt das Parvovirus jedoch nur eine untergeordnete Rolle, so dass vorliegend keine Unterscheidung des Erythrovirus in seine Genotypen erfolgen soll.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei solchen Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathien modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 9 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 9: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie.

microRNA Punktzahl Expressionsmodifikation hsa-miR-1280 2 hoch hsa-mir-192-3p 3 herunter hsa-mir-195-5p 1 herunter hsa-miR-491-3p 2 hoch hsa-miR-671-3p 1 hoch hsa-miR-765 1 herunter hsa-miR-886-3p 4 hoch hsa-mir-96-5p 1 hoch

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 9 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie.

Beispiel 10: Diagnose einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie ohne Entz?ndung des Myokards und mit normaler Ejektionsfraktion mittels einer Biopsieprobe

Es wurde analog zu Beispiel 1 vorgegangen, nur dass die Biopsieproben Patienten entnommen wurden, die an einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie ohne Entz?ndung des Myokards und mit normaler Ejektionsfraktion erkrankt waren.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei solchen Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathien modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 10 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 10: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie ohne Entz?ndung des Myokards und mit normaler Ejektionsfraktion.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 10 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie, insbesondere einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie ohne Entz?ndung des Myokards und mit normaler Ejektionsfraktion.

Beispiel 11: Diagnose einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie mit Entz?ndung des Myokards und mit eingeschr?nkter Ejektionsfraktion mittels einer Biopsieprobe

Es wurde analog zu Beispiel 1 vorgegangen, nur dass die Biopsieproben Patienten entnommen wurden, die an einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie mit Entz?ndung des Myokards und mit eingeschr?nkter Ejektionsfraktion erkrankt waren.

Die bei den Patienten beobachtete Ejektionsfraktion betrug weniger als 50 % einer normalen Ejektionsfraktion.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei solchen Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathien modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 11 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 11: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie mit Entz?ndung des Myokards und mit eingeschr?nkter Ejektionsfraktion.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 11 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie, insbesondere einer Erythrovirus-induzierten Kardiomyopathie mit Entz?ndung des Myokards und mit eingeschr?nkter Ejektionsfraktion.

Beispiel 12: Diagnose einer entz?ndungsinduzierten Kardiomyopathie mittels einer Biopsieprobe

Es wurde analog zu Beispiel 1 vorgegangen, nur dass die Biopsieproben Patienten entnommen wurden, die an einer entz?ndungsinduzierten Kardiomyopathie erkrankt waren.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei solchen entz?ndungsinduzierten Kardiomyopathien modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 12 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 12: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer entz?ndungsinduzierten Kardiomyopathie.

microRNA Punktzahl Expressionsmodifikation hsa-miR-1-1 3 herunter hsa-miR-103a-3p 3 herunter hsa-mir-106b-5p 3 herunter hsa-mir-126-3p 3 herunter hsa-mir-146a-5p 1 herunter hsa-mir-149-5p 1 herunter hsa-miR-152 3 herunter hsa-mir-15b-5p 3 herunter hsa-mir-16-5p 3 herunter hsa-mir-17-3p 1 herunter hsa-mir-181b-5p 3 herunter hsa-mir-195-5p 3 herunter hsa-mir-19a-3p 2 herunter hsa-mir-23b-3p 3 herunter hsa-mir-26b-5p 3 herunter hsa-mir-27b-3p 3 herunter hsa-miR-296-5p 4 herunter hsa-miR-328 3 herunter hsa-miR-372 2 herunter hsa-mir-374a-5p 3 herunter

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 12 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer entz?ndungsinduzierten Kardiomyopathie.

Beispiel 13: Diagnose einer viralinduzierten Kardiomyopathie mittels einer Biopsieprobe

Es wurde analog zu Beispiel 1 vorgegangen, nur dass die Biopsieproben Patienten entnommen wurden, die an einer viralinduzierten Kardiomyopathie (hervorgerufen durch ein Erythrovirus oder ein Enterovirus) erkrankt waren.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei solchen viralinduzierten Kardiomyopathien modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 13 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 13: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer viralinduzierten Kardiomyopathie.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 13 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer viralinduzierten Kardiomyopathie.

Beispiel 14: Diagnose einer Myokarditis mit hohem Aufkommen von Entz?ndungszellen mittels einer Blutzellenprobe

Der Nachweis spezifischer Genexpression oder microRNAs f?r verschiedene Formen der nicht-isch?mischen Kardiomyopathie kann auch in Blutzellen erfolgen. Das entsprechende Muster der exprimierten Nukleins?uren in Blutzellen unterscheidet sich deutlich von dem in Herzmuskelbiopsien.

Patienten, die an einer Myokarditis mit histologischem Nachweis von Myozytenunterg?ngen neben einem entz?ndlichen Infiltrat oder einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen erkrankt waren, wurde eine Blutprobe entnommen. Das Blut wird in speziellen R?hrchen abgenommen (PAXgene). Dabei erfolgt schon die Lyse der Erythrozyten, und die restlichen zellul?ren Bestandteile werden RNA-schonend stabilisiert. Anschlie?end werden die zellul?ren Bestandteile abzentrifugiert und gewaschen. Danach wird die RNA aus diesen zellul?ren Bestandteilen nach Protokoll isoliert, so dass ein Total-RNA-Extrakt analog zu Beispiel 1 gewonnen und nach den dort erl?uterten Verfahren weiterverarbeitet und analysiert wird. Diese Verfahrensschritte wurden wiederum nach Standardmethoden durchgef?hrt, die dem Fachmann allgemein bekannt sind.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer solchen Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 14 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen.

Tabelle 14: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 14 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen.

Beispiel 15: Diagnose einer Myokarditis mit hohem Aufkommen von Entz?ndungszellen ohne Myozytenunterg?nge (Borderline-Myokarditis) mittels einer Blutzellenprobe

Es wurde analog zu Beispiel 14 vorgegangen, nur dass die Blutzellenproben Patienten entnommen wurden, die erh?hte Entz?ndungszellen ohne einen histologischen Nachweis von Myozytenunterg?ngen (Borderline-Myokarditis) im Herzmuskel aufwiesen.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer solchen Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 15 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 15: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen ohne Myozytenunterg?nge.

Beispiel 16: Diagnose einer Myokarditis mit hohem Aufkommen von Entz?ndungszellen mit nachweisbaren Myozytenunterg?ngen (aktive/akute Myokarditis) mittels einer Blutzellenprobe

Es wurde analog zu Beispiel 14 vorgegangen, nur dass die Blutzellenproben Patienten entnommen wurden, die eine erh?hte Anzahl von Entz?ndungszellen mit einen histologischen Nachweis von Myozytenunterg?ngen im Herzmuskel aufwiesen.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer solchen Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 16 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 16: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen mit Myozytenunterg?ngen.

microRNA Punktzahl Expressionsmodifikation hsa-miR-1202 2 herunter hsa-mir-1247-5p 1 hoch hsa-mir-125b-2-3p 1 hoch hsa-miR-1275 1 herunter hsa-miR-1280 2 hoch hsa-miR-1322 1 hoch hsa-miR-1470 1 hoch hsa-mir-187-5p 1 hoch hsa-miR-1913 2 hoch hsa-mir-196b-3p 1 hoch hsa-mir-214-3p 1 hoch hsa-miR-296-5p 2 hoch hsa-miR-410 1 hoch hsa-mir-454-5p 1 hoch hsa-miR-491-3p 1 herunter hsa-miR-494 2 herunter hsa-mir-497-5p 1 hoch hsa-miR-518b 2 hoch hsa-mir-642a-5p 2 hoch hsa-miR-665 1 herunter hsa-miR-767-3p 2 hoch hsa-miR-922 1 hoch hsa-miR-939 2 herunter hsa-mir-99b-5p 1 hoch

Beispiel 17: Diagnose eines entz?ndungsfreien Herzmuskels mittels einer Blutzellenprobe

Es wurde analog zu Beispiel 14 vorgegangen, nur dass die Blutzellenproben Patienten entnommen wurden, die kein erh?htes Aufkommen von Entz?ndungszellen im Herzen aufwiesen.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einem entz?ndungsfreien Herzmuskel vorliegen, sind in der nachfolgenden Tabelle 17 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 17: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einem entz?ndungsfreien Herzmuskel.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 17 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung eines entz?ndungsfreien Herzmuskels.

Beispiel 18: Diagnose einer Amyloidose des Herzens mittels einer Blutzellenprobe

Es wurde analog zu Beispiel 14 vorgegangen, nur dass die Blutzellenproben Patienten entnommen wurden, die an einer Amyloidose des Herzens erkrankt waren.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer solchen Amyloidose modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 18 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 18: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Amyloidose des Herzens.

microRNA Punktzahl Expressionsmodifikation hsa-miR-1182 3 hoch hsa-miR-1246 3 hoch hsa-miR-1282 1 hoch hsa-miR-1293 4 hoch hsa-mir-16-5p 1 hoch hsa-mir-181c-3p 3 herunter hsa-miR-1912 3 herunter hsa-mir-194-5p 2 herunter hsa-miR-296-3p 3 hoch hsa-miR-383 4 hoch hsa-miR-501-3p 2 herunter hsa-mir-593-3p 4 hoch hsa-miR-618 1 hoch hsa-miR-760 4 hoch hsa-mir-99b-3p 4 hoch

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 18 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Speichererkrankung des Herzens, insbesondere einer Amyloidose des Herzens.

Beispiel 19: Diagnose einer virusfreien dilatativen Kardiomyopathie mit oder ohne Entz?ndung des Myokards mittels einer Blutzellenprobe

Es wurde analog zu Beispiel 14 vorgegangen, nur dass die Blutzellenproben Patienten entnommen wurden, die an einer virusfreien dilatativen Kardiomyopathie mit Entz?ndung des Myokards oder an einer virusfreien dilatativen Kardiomyopathie ohne Entz?ndung des Myokards erkrankt waren.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei solchen dilatativen Kardiomyopathien modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 19 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 19: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer dilatativen Kardiomyopathie mit oder ohne Entz?ndung des Myokards in Blutzellen.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 19 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer virusfreien dilatativen Kardiomyopathie.

Beispiel 20: Diagnose einer ciHHV6-induzierten Kardiomyopathie mittels einer Blutzellenprobe

Es wurde analog zu Beispiel 14 vorgegangen, nur dass die Blutzellenproben Patienten entnommen wurden, die an einer ciHHV6-induzierten Kardiomyopathie erkrankt waren.

ciHHV6 bezeichnet eine Sonderform des humanen Herpesvirus 6. Dieses Virus hat die Eigenschaft, sich in die Chromosomen des Wirts einzulagern; man spricht hier von chromosomaler Integration des HHV6 (ciHHV6).

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei solchen ciHHV6-induzierten Kardiomyopathien modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 20 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 20: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer HHV6-induzierten Kardiomyopathie in Blutzellen.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 20 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer HHV6-induzierten Kardiomyopathie, insbesondere einer Kardiomyopathie mit ciHHV6-Auspr?gung.

Beispiel 21: Diagnose einer virusfreien dilatativen Kardiomyopathie ohne Entz?ndung des Myokards mittels einer Blutserumprobe

Der Nachweis spezifischer microRNAs f?r verschiedene Formen der nicht-isch?mischen Kardiomyopathie kann auch in Serum erfolgen. Das entsprechende Muster der exprimierten Nukleins?uren im Serum unterscheidet sich von dem in Herzmuskelbiopsien oder in Blutzellen.

Patienten, die an einer virusfreien dilatativen Kardiomyopathie ohne Entz?ndung des Myokards erkrankt waren, wurde eine Blutprobe entnommen. Diese Blutprobe wurde zur Gerinnung gebracht und durch eine Zentrifugation in Blutserum und zellul?re Bestandteile aufgetrennt. Diese Verfahrensschritte wurden wiederum nach Standardmethoden durchgef?hrt, die dem Fachmann allgemein bekannt sind.

Aus dem Blutserum wurde dann ein Total-RNA-Extrakt analog zu Beispiel 1 gewonnen und nach den dort erl?uterten Verfahren weiterverarbeitet und analysiert.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei solchen dilatativen Kardiomyopathien modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 21 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 21: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer dilatativen Kardiomyopathie mit oder ohne Entz?ndung des Myokards.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 21 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer virusfreien dilatativen Kardiomyopathie.

Beispiel 22: Diagnose einer Myokarditis mit hohem Aufkommen von Entz?ndungszellen mittels einer Blutserumprobe

Es wurde analog zu Beispiel 21 vorgegangen, nur dass die Blutserumproben Patienten entnommen wurden, die an einer Myokarditis mit hohem Aufkommen von Entz?ndungszellen erkrankt waren. Analog z?hlt hierzu der histologische Nachweis von entz?ndungszell-assoziiertem Untergang von Kardiomyozyten ohne ?berschreiten der oben genannten Zellanzahl.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer solchen Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 22 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 22: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 22 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen.

Beispiel 23: Diagnose einer Myokarditis mit hohem Aufkommen von Entz?ndungszellen ohne Myozytenunterg?nge mittels einer Blutserumprobe

Es wurde analog zu Beispiel 21 vorgegangen, nur dass die Blutserumproben Patienten entnommen wurden, die an einer Myokarditis mit hohem Aufkommen von Entz?ndungszellen erkrankt waren.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer solchen Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 23 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 23: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen ohne Myozytenunterg?nge im Blutserum.

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 23 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen, jedoch ohne Myozytenunterg?nge.

Beispiel 24: Diagnose einer Myokarditis mit hohem Aufkommen von Entz?ndungszellen und Zellunterg?ngen im Herzmuskel mittels einer Blutserumprobe

Es wurde analog zu Beispiel 21 vorgegangen, nur dass die Blutserumproben Patienten entnommen wurden, die an einer Myokarditis mit histologischem Nachweis von entz?ndungszell-assoziiertem Untergang von Kardiomyozyten, auch ohne ?berschreiten der oben genannten Zellanzahl erkrankt waren.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei einer solchen Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen modifiziert sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 24 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 24: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen und Myozytenunterg?ngen.

MicroRNA Punktzahl Expressionsmodifikation hsa-miR-1252 1 herunter hsa-mir-125b-1-3p 3 herunter hsa-miR-1273c 1 herunter hsa-mir-129-1-3p 1 herunter hsa-mir-1302-1 1 herunter hsa-mir-1306-3p 1 herunter hsa-miR-1321 1 herunter hsa-miR-184 1 herunter hsa-miR-188-5p 1 hoch hsa-mir-194-3p 1 herunter hsa-mir-224-5p 1 herunter hsa-miR-3122 2 herunter hsa-miR-3142 1 herunter hsa-miR-3182 2 herunter hsa-miR-3661 1 herunter hsa-miR-3675-5p 1 herunter hsa-mir-377-5p 1 herunter hsa-mir-379-5p 1 herunter hsa-miR-3916 1 herunter hsa-miR-4288 1 herunter hsa-miR-498 1 herunter hsa-mir-517c-3p 1 herunter hsa-miR-519c-3p 1 herunter hsa-miR-548a-5p 3 herunter hsa-miR-548d-5p 1 hoch hsa-miR-573 1 hoch hsa-miR-590-3p 2 herunter hsa-miR-876-5p 1 herunter hsa-mir-877-3p 1 herunter hsa-miR-891a 1 herunter hsa-mir-96-5p 2 hoch hsa-mir-99a-5p 1 herunter

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 24 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Myokarditis mit einem hohen Aufkommen an Entz?ndungszellen und gleichzeitigen Zellunterg?ngen im Herzmuskel.

Beispiel 25: Diagnose eines entz?ndungsfreien Herzmuskels mittels einer Blutserumprobe

Es wurde analog zu Beispiel 21 vorgegangen, nur dass die Blutserumproben Patienten entnommen wurden, die kein erh?htes Aufkommen an Entz?ndungszellen des Herzens aufwiesen.

Die identifizierten microRNAs, deren Expression bei entz?ndungsfreiem Herzmuskel vorliegen, sind in der nachfolgenden Tabelle 25 aufgelistet. Hinsichtlich der Punktwerte wird auf die Erl?uterungen zu Beispiel 1 verwiesen. Tabelle 25: Expressionsmodifikationen von microRNAs bei einer Amyloidose des Herzens.

microRNA Punktzahl Expressionsmodifikation hsa-miR-103a-2-5p 1 herunter hsa-mir-125b-1-3p 3 herunter hsa-miR-1323 1 herunter hsa-mir-135b-5p 1 herunter hsa-mir-18a-5p 1 herunter hsa-mir-200a-3p 1 herunter hsa-mir-200b-5p 2 herunter hsa-miR-203 1 hoch hsa-miR-2054 1 herunter hsa-miR-2909 1 herunter hsa-miR-302f 1 herunter hsa-miR-3122 2 hoch hsa-miR-323b-3p 1 herunter hsa-mir-32-5p 1 herunter hsa-miR-326 1 herunter hsa-mir-363-3p 1 hoch hsa-mir-365a-3p 1 herunter hsa-miR-3667-3p 1 hoch hsa-mir-3913-5p 1 herunter hsa-miR-3938 1 herunter hsa-miR-4296 1 herunter hsa-miR-4306 1 hoch hsa-miR-448 1 herunter hsa-miR-484 1 hoch hsa-mir-516b-3p 1 herunter hsa-mir-539-5p 1 herunter hsa-miR-548n 1 hoch hsa-miR-567 1 herunter hsa-mir-644a 1 herunter hsa-mir-92b-5p 1 hoch hsa-miR-938 1 herunter

In einer Variante bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der in der Tabelle 25 mit einem Punktwert von 1 und/oder 2 versehenen microRNAs einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander als Marker zur Identifizierung einer Myokarditis ohne erh?htes Aufkommen an Entz?ndungszellen.

Beispiel 26: CCR5 del 32 als unabh?ngiger prognostischer Marker bei Patienten mit Kardiomyopathien

Neben einer genetischen Mitverursachung von Kardiomyopathien werden Kardiomyopathien auch durch virale Infektionen des Herzens oder Entz?ndungs-assoziierte Prozesse im betroffenen Myokard entwickelt. Ein bekannter Polymorphismus im Gen des CC-Chemokin-Rezeptors 5 (CCR5), der eine Deletion von 32 Basenpaaren L?nge in diesem Gen betrifft, f?hrt zu einem in seiner Funktion beeintr?chtigten Korezeptor f?r Makrophagen. Dadurch ergibt sich ein Schutz gegen virale Infektionen. Ferner wird die Entz?ndungsantwort bei systemischen Erkrankungen dadurch moduliert.

Die 1 zeigt eine graphische Darstellung der quantitativ bestimmten differentiellen Genexpression verschiedener Gene bei Kardiomyopathie-Patienten. Die Namen der untersuchten Gene sind auf der x-Achse angegeben. Die Genexpression der betrachteten Gene bei Patienten, deren CCR5-Gen dem Wildtyp entsprach (in beiden Allelen des Gens lag keine Deletion vor), wurde auf 100 % gesetzt. Zahlreiche der vorliegend betrachteten Gene wurden bei Patienten, die heterozygot f?r die 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens waren, st?rker als bei Wildtyp-Patienten exprimiert. Einige Gene wurden bei den heterozygoten Patienten aber auch schw?cher als bei Wildtyp-Patienten exprimiert.

Es ist davon auszugehen, dass die in der 1 angegebenen Gene, deren Expression bei den heterozygoten Patienten modifiziert ist, einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf bei Kardiomyopathiepatienten haben. Sie eignen sich daher als prognostische Marker zur Bestimmung des Krankheitsverlaufs.

Die 2 zeigt eine graphische Darstellung der prognostischen Relevanz der 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens auf Diabetes bei Kardiomypathiepatienten. Von 427 untersuchten Patienten waren 46 Diabetiker. 41 dieser Diabetiker zeigten den Wildtyp im CCR-Gen. 5 Diabetiker waren heterozygot f?r die 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens. Kein Diabetiker war homozygot f?r die 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens. Demgegen?ber standen 296 Wildtyp-Patienten ohne Diabetes, 80 f?r die 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens heterozygote Patienten ohne Diabetes und 5 f?r die 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens homozygote Patienten ohne Diabetes.

Damit waren 12,2 % der Wildtyppatienten Diabetiker, aber nur 5,9 % der heterozygoten Patienten. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kardiomyopathiepatient zus?tzlich an Diabetes erkrankt ist, ist also im Falle heterozygoter Patienten signifikant niedriger.

Die 3 zeigt eine graphische Darstellung der prognostischen Relevanz der 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens auf eine Doppelinfektion mit Erythrovirus und HHV6 (den beiden am h?ufigsten im Myokard nachgewiesenen Viren) bei Patienten mit einer klinisch manifesten dilatativen Kardiomyopathie (DCM). Bei 84 Patienten wurde eine Doppelinfektion des Myokards nachgewiesen. 52 Wildtyp-Patienten zeigten keine Doppelinfektion, w?hrend 16 Wildtyppatienten eine Doppelinfektion aufwiesen. Von 16 f?r die 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens heterozygote Patienten wies keiner eine Doppelinfektion auf.

Damit waren 23,5 % der Wildtyppatienten zus?tzlich von einer Doppelinfektion betroffen, w?hrend keine heterozygoten Patienten Doppelinfektionen aufwiesen. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kardiomyopathiepatient zus?tzlich an einer Doppelinfektion erkrankt ist, ist also im Falle heterozygoter Patienten signifikant niedriger.

Die 4 zeigt eine graphische Darstellung der prognostischen Relevanz der 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens auf eine Enterovirusinfektion bei Kardiomypathiepatienten. Bei 84 Patienten mit einer klinisch manifesten dilatativen Kardiomyopathie (DCM) wurde eine Untersuchung auf eine Enterovirusinfektion im Myokard vorgenommen. 60 Wildtyp-Patienten zeigten keine Enterovirusinfektion, w?hrend 7 Wildtyppatienten eine Enterovirusinfektion aufwiesen. Von 16 f?r die 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens heterozygote Patienten wies keiner eine Enterovirusinfektion auf. 1 f?r die 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens homozygoter Patient wies eine Enterovirusinfektion auf.

Damit waren 10,4 % der Wildtyppatienten zus?tzlich von einer Enterovirusinfektion betroffen, w?hrend keine heterozygoten Patienten Enterovirusinfektionen aufwiesen. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kardiomyopathiepatient zus?tzlich an einer Enterovirusinfektion erkrankt ist, ist also im Falle heterozygoter Patienten signifikant niedriger.

Die 5 zeigt eine graphische Darstellung der prognostischen Relevanz der 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens auf die 7-Jahres-Mortalit?t bei Kardiomyopathiepatienten. Bei 268 Patienten lagen Mortalit?tsdaten vor. 195 Wildtyp-Patienten lebten auch noch innerhalb von 7 Jahren, w?hrend 19 Wildtyppatienten w?hrend dieses Zeitraums starben. Bei insgesamt 50 f?r die 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens heterozygoten Patienten und insgesamt 4 f?r die 32-Basenpaar-Deletion des CCR5-Gens homozygoten Patienten traten ?berhaupt keine Todesf?lle innerhalb von 7 Jahren auf.

Damit verstarben 8,9 % der Wildtyppatienten innerhalb von 7 Jahren, w?hrend keine heterozygoten Patienten und keine homozygoten Patienten verstarben. Die Wahrscheinlichkeit, eine Kardiomyopathie zumindest w?hrend eines Zeitraums von 7 Jahren zu ?berleben, ist also im Falle heterozygoter oder homozygoter Patienten signifikant gr??er als bei Wildtyppatienten.

Beispiel 27: Differentielle Regulation von Genen in Biopsien bei aktiver Myokarditis, Riesenzellmyokarditis und granulomat?ser Riesenzellmyokarditis

Eine Riesenzellmyokarditis ist durch das Auftreten von mehrkernigen Riesenzellen begleitend zu einer akuten Myokarditis im Herzmuskel gekennzeichnet. Da unbehandelte Riesenzellmyokarditiden meist einen fatalen Verlauf nehmen, muss diese Form der akuten Myokarditiden genau bestimmt werden, was bisher nur durch histologische Begutachtung von Paraffinschnitten m?glich ist. Allerdings gelingt der Nachweis der mehrkernigen Riesenzellen nur selten. In Verdachtsf?llen m?ssten 10 und mehr Herzmuskelbiopsien aufgeschnitten werden, damit ein histologischer Beleg gefunden werden kann, was fast kein kardiologisches Zentrum weltweit durchf?hrt.

Die 6 zeigt eine graphische Darstellung der im Rahmen einer Erstuntersuchung quantitativ bestimmten differentiellen Genexpression verschiedener Gene bei Kardiomyopathie-Patienten. Dabei wurden Patienten mit einer akuten Myokarditis (MCA), Patienten mit einer Riesenzellmyokarditis ohne Granulom (RZ ohne Granulom), Patienten mit einer Riesenzellmyokarditis mit Granulom (granulomat?se Riesenzellmyokarditis) und Patienten, die weder an einer akuten Myokarditis noch an einer Riesenzellmyokarditis noch an einer granulomat?sen Riesenzellmyokarditis erkrankt waren und zudem virusnegativ waren (Vneg), untersucht. Die Untersuchung erfolgte an aus Myokardbiopsien gewonnener RNA. In der 6 sind unter der Bezeichnung RZ zudem die Gruppen der Patienten mit einer Riesenzellmyokarditis ohne Granulom sowie der Patienten mit einer Riesenzellmyokarditis mit Granulom zusammengefasst.

Es zeigte sich, dass auf der Basis unterschiedlicher Gene eine Unterscheidung zwischen der einfachen Riesenzellmyokarditis und der granulomat?sen Riesenzellmyokarditis getroffen werden konnte. Setzt man beispielsweise einen Grenzwert bei ca. 800 % der gew?hnlichen Genexpression, ist nur bei der Riesenzellmyokarditis ohne Granulom eine h?here Expression der Gene CCR5, CCR6, FOXP3, IFNB1, IL10, IL23R und IL6 zu beobachten, nicht jedoch bei der granulomat?sen Riesenzellmyokarditis. Die vorgenannten Gene k?nnen daher einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander zur Diagnose der einfachen Riesenzellmyokarditis und/oder zur Unterscheidung zwischen der einfachen und der granulomat?sen Riesenzellmyokarditis eingesetzt werden. Auffallend ist ferner, dass die Expression einiger TLR-Gene gegen?ber der Kontrollgruppe Vneg herunterreguliert ist. Ferner sind aus der 6 einige Gene ersichtlich, deren Expression bei der granulomat?sen Riesenzellmyokarditis erh?ht ist, bei der Riesenzellmyokarditis ohne Granulom jedoch nicht. Auch diese Gene eignen sich zur Unterscheidung beider Erkrankungen. Dabei kann die Schwelle, ab der eine Erh?hung der Genexpression ber?cksichtigt werden soll, weitgehend beliebig festgelegt werden, sofern sich bei Anwendung dieser Schwelle noch statistisch signifikante Ergebnisse erhalten lassen.

Die 7 zeigt eine graphische Darstellung der im Rahmen einer Nachfolgeuntersuchung quantitativ bestimmten differentiellen Genexpression verschiedener Gene bei Kardiomyopathie-Patienten. Die Nachfolgeuntersuchung erfolgte zwischen 1 Monat und 2 Jahren nach der Erstuntersuchung. Die verwendeten Abk?rzungen entsprechen den in der 6 verwendeten Bezeichnungen. Um im Rahmen einer Nachfolgeuntersuchung Unterscheidungen zwischen einer gew?hnlichen Riesenzellmyokarditis und einer granulomat?sen Riesenzellmyokarditis treffen zu k?nnen, sollte die Schwelle vorzugsweise auf weniger als 800 % der gew?hnlichen Genexpression festgesetzt werden. Dann eignen sich f?r eine entsprechende Unterscheidung beispielsweise die Gene CCL20, IL17D, IL23R, TLR8, TNF, ND4, CPT1 und CYB.

Die 8 zeigt eine graphische Darstellung der quantitativ bestimmten differentiellen Genexpression verschiedener Gene bei Kardiomyopathie-Patienten mit Riesenzellen mit Granulom in einer Erstuntersuchung und einer Nachfolgeuntersuchung. Die Nachfolgeuntersuchung erfolgte zwischen 1 Monat und 2 Jahren nach der Erstuntersuchung. Das Vorgehen erfolgte analog zu dem in Bezug auf die 6 erl?uterten Vorgehen. Es zeigte sich, dass unter anderem die Gene CCR5, FOXP3, IFNB1, IL23R, TLR5, TLR7, ND4, ATP6, CYB und ND1 bei der Nachfolgeuntersuchung signifikant st?rker oder schw?cher exprimiert wurden als dies noch bei der Erstuntersuchung der Patienten der Fall war. Daher eignen sich auch diese Gene einzeln oder in Kombination miteinander zur Diagnose und ?berwachung von Riesenzellenmyokarditiden mit Granulom.

Die 9 zeigt eine weitere graphische Darstellung der quantitativ bestimmten differentiellen Genexpression verschiedener Gene bei Kardiomyopathie-Patienten mit Riesenzellen ohne Granulom in einer Erstuntersuchung und einer Nachfolgeuntersuchung. Die Nachfolgeuntersuchung erfolgte zwischen 1 Monat und 2 Jahren nach der Erstuntersuchung. Das Vorgehen erfolgte analog zu dem in Bezug auf die 6 erl?uterten Vorgehen. Es zeigte sich, dass unter anderem die Gene CCL20, CCR5, CCR6, FOXP3, IFNB1, IL10, IL17D, IL23 R, IL6, IL6 R, TGFB1, TLR3, TLR7, TLR8, TNF, ND4, ATP6, CPT1, TLR9, IL1B, ND1 und UQCR bei der Nachfolgeuntersuchung signifikant st?rker oder schw?cher exprimiert wurden als dies noch bei der Erstuntersuchung der Patienten der Fall war. Daher eignen sich auch diese Gene einzeln oder in Kombination miteinander zur Diagnose und ?berwachung von Riesenzellenmyokarditiden ohne Granulom.

Die nachfolgenden Tabellen 26 und 27 zeigen eine Auflistung der quantitativ bestimmten differentiellen Genexpression verschiedener Gene bei Kardiomyopathie-Patienten (analog zu den in den 6, 7 und 8 dargestellten Ergebnissen). Dabei wurden Patienten mit einer akuten/aktiven Myokarditis (MCA), Patienten mit einer Riesenzellmyokarditis (RZ) ohne Granulom und Patienten mit einer Riesenzellmyokarditis mit Granulom (granulomat?se Riesenzellmyokarditis) untersucht. Die Auflistung betrifft Gene, welche zur differentiellen Prim?rdiagnose der Myokarditiden (Tabelle 26) und f?r die anschlie?enden Nachfolgediagnosen zum Monitoring von akuten/aktiven Myokarditiden, bei Riesenzellmyokarditen mit und ohne Granulom (Tabelle 27) genutzt werden k?nnen. Die Untersuchung erfolgte an aus Myokardbiopsien gewonnener RNA.

In einer Variante werden nur solche Gene einzeln oder in beliebiger Kombination als Marker verwendet, denen in der Tabelle 26 und/oder der Tabelle 27 eine Punktzahl von 1 und/oder 2 zugeordnet wurde. Tabelle 26: Zur diagnostischen Unterscheidung von akuten Myokarditiden und Riesenzellenmyokarditiden mit und ohne Granulom geeignete Gene f?r die Prim?rdiagnose.

Gen Vneg Granulom MCA RZ Granulom MCA RZ Punktzahl A4GALT 100,0% 293,0% 146,9% 136,9% hoch 1 ADIPOR2 100,0% 648,5% 83,1% 206,4% hoch hoch 2 ATP6 (x100) 100,0% 290,0% 49,0% 1000,0% herunter herunter herunter 2 CCL20 100,0% 174,6% 172,2% 18645,6% hoch 1 CCR5 100,0% 98,3% 226,7% 2938,4% hoch hoch 1 CCR6 100,0% 82,9% 95,2% 953,4% hoch 1 CPT1 100,0% 656,5% 139,2% 27,8% hoch herunter 1 CYB 100,0% 2439,1% 689,6% 8370,3% hoch hoch hoch 2 DHODH 100,0% 1282,6% 619,5% 497,8% hoch hoch hoch 2 FOXP3 100,0% 291,7% 109,7% 8440,9% hoch hoch 2 IFNB1 100,0% 11,7% 203,0% 12100,2% herunter hoch 1 IL10 100,0% 320,8% 166,8% 4413,4% hoch 1 IL17D 100,0% 69,0% 65,5% 11,3% herunter 1 IL1B 100,0% 718,0% 368,5% 685,2% hoch hoch hoch 2 IL23 R 100,0% 581,2% 311,7% 3487,5% hoch hoch hoch 2 IL6 100,0% 187,8% 349,2% 1858,0% hoch 1 IL6 R 100,0% 162,9% 54,7% 162,2% hoch hoch 3 ND1 100,0% 1139,0% 257,5% 897,0% hoch hoch 1 ND4 (x100) 100,0% 149,0% 24,0% 473,0% herunter herunter herunter 2 TGFB1 100,0% 393,0% 133,5% 760,5% hoch hoch 3 TLR3 100,0% 35,4% 28,8% 47,3% herunter herunter herunter 3 TLR4 100,0% 20,4% 7,5% 32,9% herunter herunter herunter 3 TLR5 100,0% 190,2% 318,2% 1118,0% hoch 1 TLR7 100,0% 115,5% 86,6% 526,2% hoch 1 TLR8 100,0% 4077,7% 1359,8% 38457,3% hoch hoch hoch 2 TLR9 100,0% 11,3% 6,9% 4,0% herunter herunter herunter 2 TNF 100,0% 93,3% 95,9% 305,8% hoch 2 UQCR 100,0% 352,4% 496,4% 143,7% hoch hoch 2
Tabelle 27: Zur diagnostischen Unterscheidung von akuten Myokarditiden und Riesenzellenmyokarditiden mit und ohne Granulom geeignete Gene (Nachfolgediagnose).Gen RZGranulomMCARZGranulomMCAPunktzahlA4GALT 103.47%46.45%79.26%herunter1ADIPOR2 115.76%50.56%116.62%herunter1ATP6 (x100) 326.07%437.79%538.11%hochhochhoch2CCL20 30779.95%42.34%hochherunter1CCR5 3.40%459.53%65.89%herunterhoch1CCR6 916.99%37.17%hochherunter1CPT1 939.06%46.54%237.03%hochherunterhoch1CYB 526.17%242.46%hochhoch2DHODH 144.58%130.12%136.60%3FOXP3 2.32%444.08%18.72%herunterhochherunter1IFNB1 375.07%338.84%134.99%hochhoch2IL10 11.20%134.05%61.79%herunter1 IL17D 119.21%123.65%91.24%3 IL1B 16.12%109.26%82.31%herunter1IL23 R 2.17%1326.84%23.97%herunterhochherunter1 IL6 1155.02%40.28%hochherunter2IL6 R 21.50%98.06%237.29%herunterhoch1 ND1 107.05%52.39%3 ND4 (x100) 495.01%548.59%393.22%hochhochhoch 2TGFB1 40.81%94.29%31.28%herunterherunter2TLR3 465.64%61.39%hoch1 TLR4 173.99%9.10%hochherunter1 TLR5 1151.79%55.72%hoch1TLR7 1396.71%28.42%hochherunter1 TLR8 1004.15%27.54%hochherunter1 TLR9 21.97%80.44%herunter2 TNF 258.13%69.33%hoch2 UQCR 169.88%107.79%167.87%hoch3

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG

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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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