Title:
New dimethyl sulfoxide solvate hydrate of erythromycin useful for combating germs e.g. Bacillus anthracis and Streptococcus and treating lower respiratory tract disorder e.g. bronchitis, pneumonia and whooping cough
Kind Code:
A1
Abstract:
Dimethyl sulfoxide (DMSO) solvate hydrate of erythromycin (I) is new. Dimethyl sulfoxide (DMSO) solvate hydrate of erythromycin of formula (E.xDMSO.yH 2O) (I) is new. E : erythromycin; x : 1.5-2.5, preferably 1.9-2.1; and y : 0-3, preferably 1-2. Independent claims are included for: (1) a mixture comprising (I) with one or more another phase of erythromycin containing at least 10, preferably 75 wt.% of (I); and (2) the preparation of (I). ACTIVITY : Antibacterial; Auditory; Antiinflammatory; Respiratory-Gen.; Ophthalmological; Antiseborrheic; Dermatological; Fungicide; Antipyretic; Antirheumatic. MECHANISM OF ACTION : None given.


Inventors:
Schmidt, Martin U., Prof. Dr. (65931, Frankfurt, DE)
Brüning, Jürgen, Dr. (61118, Bad Vilbel, DE)
Trepte, Tanja K. (63477, Maintal, DE)
Bats, Jan W., Dr. (61449, Steinbach, DE)
Application Number:
DE102011117874A
Publication Date:
05/08/2013
Filing Date:
11/08/2011
Assignee:
Bats, Jan W., Dr., 61449 (DE)
Brühning, Jürgen, Dr., 61118 (DE)
Schmidt, Martin U., Prof. Dr., 65931 (DE)
Trepte, Tanja K., 63477 (DE)
International Classes:
Foreign References:
28648171958-12-16
WO1985000108A11985-01-17
46686641987-05-26
Other References:
Mirza et al., AAPS PharmSci, 2003, 5, art 12
Stephenson et al., J. Pharm. Sci., 1997, 86, 1239-1244
Henry & Zhang, J. Pharm. Sci., 2007, 96, 1251-1257
Woodward et al., JACS, 1981, 103, 3210-3217
Rose, Anal. Chem., 1954, 26, 938-939
Bauer et al., J. Pharm. Sci., 1999, 88, 1222-1227
Bauer et al., J. Pharm. Sci., 1985, 74, 899-900
Claims:
1. DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin mit einer chemischen Zusammensetzung von E?xDMSO?yH2O, wobei E f?r Erythromycin steht, x von 1.5 bis 2.5 und y von 0 bis 3 betragen kann, wobei insbesondere x von 1.9 bis 2.1 und y von 1.0 bis 2.0 betragen kann.

2. DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin gem?? Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende charakteristische Reflexe im R?ntgenpulverdiffraktogramm (2?-Werte in Grad, relative Intensit?t: ss = sehr stark, s = stark, m = mittelstark, mw = mittel bis schwach) 2? Intensit?t9.1 ss9.4 ss16.7 ss
wobei das R?ntgenpulverdiagramm mit Cu-K?1-Strahlung auf einem STOE-Stadi-P-Diffraktometer in Transmission gemessen wird, und die Linienlagen mit einer Unsicherheit von ?0.5? behaftet sind.

3. DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin gem?? Anspruch 2, gekennzeichnet durch folgende zus?tzliche Reflexe im R?ntgenpulverdiffraktogramm: 2?Intensit?t12.3s15.6s


4. DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin gem?? Anspruch 3, gekennzeichnet durch folgende zus?tzliche Reflexe im R?ntgenpulverdiffraktogramm 2?Intensit?t9.5m11.9m19.4m19.7m20.5m21.5m,
insbesondere dadurch gekennzeichnet, dass das R?ntgenpulverdiagramm au?erdem noch folgende zus?tzliche Reflexe zeigt 2?Intensit?t13.2mw13.5mw15.9mw18.2mw18.9mw19.9mw22.3mw22.7mw24.4mw


5. Mischung aus dem DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin gem?? mindestens einem der Anspr?che 1?4 mit einer oder mehreren anderen Phasen von Erythromycin, enthaltend mindestens 10 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 25 Gew.-%, insbesondere mindestens 50 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 75 Gew.-%, der in mindestens einem der Anspr?che 1?4 definierten Phase.

6. Verfahren zur Herstellung des DMSO-Solvat-Hydrats von Erythromycin gem?? mindestens einem der Anspr?che 1?5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine DMSO-haltige, wasserhaltige L?sung von Erythromycin einengt, bei einer Temperatur von vorzugsweise ?20?C bis +40?C, insbesondere von 0?C bis +30?C, besonders bevorzugt von +15?C bis +25?C.

7. Verfahren zur Herstellung des DMSO-Solvat-Hydrats von Erythromycin gem?? Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Einengen bis zur Trockne erfolgt.

8. Verfahren zur Herstellung des DMSO-Solvat-Hydrats von Erythromycin gem?? mindestens einem der Anspr?che 6?7, dadurch gekennzeichnet, dass das Einengen bei vermindertem Druck erfolgt.

9. Verfahren zur Herstellung des DMSO-Solvat-Hydrats von Erythromycin gem?? mindestens einem der Anspr?che 6?8, dadurch gekennzeichnet, dass das Einengen durch Spr?htrocknen erfolgt.

10. Verwendung des DMSO-Solvat-Hydrats von Erythromycin gem?? mindestens einem der Anspr?che 1?5 als pharmazeutischer Wirkstoff, insbesondere zur Bek?mpfung von Keimen ? beispielsweise Bacillus anthracis, Streptokokken, Bordetella, Legionellen und Chlamydien ?, sowie zur Behandlung von Infektionskrankheiten des Hals-, Nasen- und Ohrbereichs ? z. B. Mittelohrentz?ndung und Nasennebenh?hlenentz?ndung ?, der tiefen Atemwege ? z. B. Bronchitis, Lungenentz?ndung und Keuchhusten ?, der Bindehaut, bei Wundrose ? z. B. Erysipel ?, Diphtherie, Akne vulgaris, bei Entz?ndung der Haut, bei Harnr?hrenentz?ndung, Motilit?ts- und Entleerungsst?rungen und Entz?ndungen des Magens und des Darmtrakts, Entz?ndungen des Rachenraums ? z. B. Pharyngitis ? oder der Rachenmandeln ? z. B. Tonsillitis ?, Scharlach, Syphilis und Strahlenpilzerkrankungen, und als Prophylaxe gegen rheumatisches Fieber nach Infektionen ? insbesondere bei Penicillinallergie ?, sowie f?r vergleichbare Erkrankungen in der Tiermedizin.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff ein DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin nach mindestens einem der Anspr?che 1?5 optional zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Tr?gern und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, insbesondere in Form von Tablette, Dragee, Filmtablette, Komprette, Lotion, Tinktur, Gel, Paste, Suspension, Granulat, Spr?hverband, Schaum, Reservoirpflaster, Kapsel, Dosieraerosol oder Spray, besonders bevorzugt als Salbe oder Puder.

Description:

Als Erythromycin A, im folgenden Erythromycin genannt, wird die Verbindung der Formel (1) bezeichnet

Im festen Zustand kann die Verbindung der Formel (1) auch in einer anderen tautomeren oder cis/trans-isomeren Form vorliegen, und ggf. zus?tzlich Wassermolek?le enthalten.

Erythromycin ist ein bakteriostatisch-wirkendes Makrolid und wird gegen grampositive Keime (z. B. Bacillus anthracis), gegen wenige gramnegative Keime (z. B. Bordetella, Legionellen, Chlamydien) sowie gegen Mykoplasmen und einige Rickettsien verwendet. Es findet dabei Anwendung bei der Bek?mpfung von Infektionskrankheiten des Hals-, Nasen- und Ohrbereichs, der tiefen Atemwege, der Bindehaut, bei Wundrose, Diphtherie, schweren Formen der Akne vulgaris und bestimmten Formen der Harnr?hrenentz?ndung. Es wird alternativ zu Penicillin oder bei Versagen von anderen Antibiotika verwendet.

Die meisten pharmazeutischen Wirkstoffe (API, active pharmaceutical ingredients) existieren in mehreren verschiedenen Kristallmodifikationen, auch Phasen genannt. Kristallmodifikationen (Phasen) enthalten denselben Wirkstoff, unterscheiden sich jedoch in der Anordnung der Bausteine (Molek?le) im Kristall. Kristallmodifikationen k?nnen sich dar?ber hinaus auch in der Anzahl von Wassermolek?len, sowie in Art und Zahl von in das Kristallgitter eingeschlossenen L?sungsmittelmolek?len unterscheiden. Phasen, bei denen L?sungsmittelmolek?le bzw. Wassermolek?le in das Kristallgitter eingeschlossen sind, werden als Solvate bzw. Hydrate bezeichnet. Phasen, bei denen sowohl L?sungsmittelmolek?le, als auch Wassermolek?le in das Kristallgitter eingeschlossen sind, werden als Solvat-Hydrate bezeichnet.

Die Kristallstruktur bestimmt die chemischen und physikalischen Eigenschaften. Daher unterscheiden sich die einzelnen Kristallmodifikationen oftmals in der Kristallmorphologie, im L?sungsverhalten und in den thermischen Eigenschaften. Die unterschiedlichen Kristallmodifikationen k?nnen durch R?ntgenpulverdiffraktometrie identifiziert werden.

Von Erythromycin sind bisher mehrere Kristallmodifikationen bekannt (Croley, Patent US 2864817 (1958); Jackson, Patent WO 8500108 (1984); Raugier et al., Patent US 4668664 (1987); Mirza et al., AAPS PharmSci, 2003, 5, art 12; Stephenson et al., J. Pharm. Sci., 1997, 86, 1239?1244; Henry & Zhang, J. Pharm. Sci., 2007, 96, 1251?1257; Woodward et al., JACS, 1981, 103, 3210?3217; Rose, Anal. Chem., 1954, 26, 938?939; Bauer et al., J. Pharm. Sci., 1999, 88, 1222?1227; Bauer et al., J. Pharm. Sci., 1985, 74, 899?900.). Ein Solvat oder Solvat-Hydrat mit DMSO (DMSO = Dimethylsulfoxid) ist jedoch noch nicht bekannt.

Es wurde ?berraschenderweise gefunden, dass sich ein DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin bildet, wenn man Erythromycin in DMSO aufl?st und die wasserhaltige L?sung eindampft.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin, gekennzeichnet durch ein R?ntgenpulverdiagramm, das sich durch folgende charakteristische Linien auszeichnet (Cu-K?1-Strahlung, 2?-Werte in Grad, relative Intensit?t: ss = sehr stark, s = stark, m = mittelstark, mw = mittel bis schwach, w = schwach):

2?Intensit?t7.6w9.1ss9.4ss9.5m11.9m12.3s13.2mw13.5mw15.3w15.6s15.9mw16.7ss17.1w17.8w18.2mw18.5w18.7w18.9mw19.1w19.4m19.7m19.9mw20.5m21.5m22.1w22.3mw22.7mw23.6w23.9w24.1w24.4mw24.8w26.1w26.2w26.6w26.9w27.2w27.6w28.1w28.4w28.9w29.6w30.0w30.1w31.3w31.6w32.1w33.7w34.3w36.2w36.4w37.6w37.8w38.9w39.3w
wobei das R?ntgenpulverdiagramm mit Cu-K?1-Strahlung in Transmission bei 20?C auf einem STOE-Stadi-P-Diffraktometer mit Ge(111)-Monochromator und linearem ortsempfindlichen Detektor gemessen wird. Alle Linienlagen sind mit einer Ungenauigkeit von ?0.5? behaftet.

Die erfindungsgem??e Phase hat eine chemische Zusammensetzung von E?xDMSO?yH2O, wobei E f?r Erythromycin steht, x zwischen 1.5 und 2.5 und y zwischen 0 und 3 liegt.

Die angegebenen Linienlagen beziehen sich auf eine chemische Zusammensetzung von E?2DMSO?1.4H2O. Je nach DMSO- und/oder Wasser-Gehalt ?ndern sich die Linienlagen und -intensit?ten.

Die neue Phase von Erythromycin unterscheidet sich hinsichtlich ihrer Eigenschaften von den bekannten Kristallmodifikationen. Sie zeichnet sich insbesondere durch eine gute L?slichkeit aus.

Man erh?lt die neue Phase von Erythromycin beispielsweise wenn man Erythromycin (als Anhydrat oder Hydrat) in DMSO aufl?st, und das L?sungsmittel bei Raumtemperatur an Luft verdampfen l?sst. Als Ausgangsmaterial kann auch ein anderes Solvat oder Solvat-Hydrat von Erythromycin verwendet werden. Die Kristallisation kann durch Variation des Druckes bzw. der Temperatur beschleunigt oder verlangsamt werden. Auch eine Kristallisation durch Temperaturerniedrigung ohne Verdampfung des L?sungsmittels ist m?glich.

Bei der Herstellung der neuen Phase k?nnen statt DMSO auch Gemische aus DMSO und Wasser und/oder einem anderen L?sungsmittel verwendet werden.

In allen F?llen kann es von den angewandten Temperaturen, Temperaturverl?ufen und Konzentrationen, sowie von dem etwaigen Vorhandensein von Kristallkeimen, von Verunreinigungen oder Fremdstoffen abh?ngen, ob sich die neue Kristallmodifikation, oder eine der bekannten Kristallmodifikationen bildet bzw. welche Mischungen verschiedener Kristallmodifikationen sich bilden.

Erythromycin in der erfindungsgem??en Modifikation kann man beispielsweise isolieren, indem man die L?sung zur Trockne eindampft, gegebenenfalls unter Vakuum, oder indem man das Erythromycin aus der DMSO-haltigen L?sung in der ?blichen Weise isoliert, z. B. durch Abfiltrieren oder durch Verspr?hen. Es kann zweckm??ig sein, den Presskuchen bzw. R?ckstand mit einem Wasser/DMSO-Gemisch oder mit einer organischen Fl?ssigkeit, z. B. niederen Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder mit Aceton zu waschen.

Je nach gew?nschtem Anwendungsbereich kann es sinnvoll sein, das erhaltene Erythromycin einer mechanischen Feinverteilung zu unterwerfen. Die Feinverteilung kann durch Nass- oder Trockenmahlung erfolgen.

Die Herstellung einer Mischung verschiedener Phasen von Erythromycin kann von Interesse sein, wenn bestimmte Eigenschaften gew?nscht werden, beispielsweise ein bestimmtes L?sungsprofil oder bestimmte mechanische Eigenschaften.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch eine Mischung aus verschiedenen Modifikationen von Erythromycin, die mindestens 10%, vorzugsweise mindestens 25%, insbesondere mindestens 50%, besonders bevorzugt mindestens 75%, des erfindungsgem??en DMSO-Solvat-Hydrates enth?lt.

Das erfindungsgem??e Erythromycin-DMSO-Solvat-Hydrat eignet sich beispielsweise zur Behandlung von Infektionskrankheiten des Hals-, Nasen- und Ohrbereichs (z. B. Mittelohr- und Nasennebenh?hlenentz?ndung), der tiefen Atemwege (z. B. Bronchitis, Lungenentz?ndung und Keuchhusten), der Bindehaut, bei Wundrose (z. B. Erysipel), Diphtherie, schweren Formen der Akne vulgaris, bei Entz?ndung der Haut und Harnr?hrenentz?ndung. Es kann beispielsweise auch f?r Motilit?ts- und Entleerungsst?rungen und Entz?ndung des Magens oder des Darmtrakts eingesetzt werden. Dar?ber hinaus kann es beispielsweise f?r die Behandlung von Entz?ndungen des Rachenraums (z. B. Pharyngitis) oder der Rachenmandeln (z. B. Tonsillitis), sowie bei Scharlach, Syphilis und Strahlenpilzerkrankungen verwendet werden. Es kann ebenfalls beispielsweise als Prophylaxe gegen rheumatisches Fieber nach Infektionen, insbesondere bei Penicillinallergie, eingesetzt werden. Das erfindungsgem??e Erythromycin-DMSO-Solvat-Hydrat eignet sich beispielsweise auch f?r die Verwendung f?r vergleichbare Erkrankungen in der Tiermedizin. Das erfindungsgem??e Erythromycin DMSO-Solvat-Hydrat kann beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Filmtabletten, Kompretten, Salben, Lotionen, Tinkturen, Gelen, Pasten, Pudern, Suspensionen, Granulaten, Spr?hverb?nden, Sch?umen, Reservoirpflastern, Kapseln, Dosieraerosole oder Sprays angewendet werden.

In den folgenden Beispielen sind Teile und Prozentangaben auf das Gewicht bezogen. Die Bestimmung der Kristallmodifikation der erhaltenen Produkte erfolgt durch R?ntgenpulverdiffraktometrie.

BeispieleBeispiel 1: Herstellung des Erythromycin-DMSO-Solvat-Hydrates durch langsames Eindampfen

29 mg Erythromycin-A werden auf einem Uhrglas bei Raumtemperatur in 2 mL technischem, wasserhaltigem DMSO gel?st. Das Uhrglas wird mit einer Kristallisationsschale abgedeckt und bei Raumtemperatur zwei Wochen stehen gelassen. Es bilden sich farblose, nadelf?rmige Kristalle.

Das R?ntgenpulverdiffraktogramm zeigt die oben angegebenen charakteristischen Linien des Erythromycin-DMSO-Solvat-Hydrates.

Die R?ntgen-Einkristallstrukturanalyse eines der Kristalle zeigt, dass das Kristallgitter je Erythromycin-Molek?l zwei Molek?le DMSO und etwa 1.4 Molek?le Wasser enth?lt.

Das Erythromycin DMSO-Solvat-Hydrat zeigt eine sehr gute und schnelle L?slichkeit in Wasser.

Beispiel 2: Eindampfen bei vermindertem Druck

Man verf?hrt wie in Beispiel 1, dampft aber bei 16?C und einem Druck von 600 mbar ein.

Das R?ntgenpulverdiagramm zeigt, dass das erfindungsgem??e Erythromycin DMSO-Solvat Hydrat entsteht.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG

Diese Liste der vom Anmelder aufgef?hrten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschlie?lich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA ?bernimmt keinerlei Haftung f?r etwaige Fehler oder Auslassungen.

Zitierte Patentliteratur

  • US 2864817 [0006]
  • WO 8500108 [0006]
  • US 4668664 [0006]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

  • Mirza et al., AAPS PharmSci, 2003, 5, art 12 [0006]
  • Stephenson et al., J. Pharm. Sci., 1997, 86, 1239?1244 [0006]
  • Henry & Zhang, J. Pharm. Sci., 2007, 96, 1251?1257 [0006]
  • Woodward et al., JACS, 1981, 103, 3210?3217 [0006]
  • Rose, Anal. Chem., 1954, 26, 938?939 [0006]
  • Bauer et al., J. Pharm. Sci., 1999, 88, 1222?1227 [0006]
  • Bauer et al., J. Pharm. Sci., 1985, 74, 899?900 [0006]