Title:
Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid
Kind Code:
A1
Abstract:

Die Patentanmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid umfassend die Schritte
(i) Herstellung einer Mischung, die (a) Idarubicinhydrochlorid, (b) wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, und (c) Wasser enthält, und
(ii) Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid aus dieser Mischung.



Inventors:
Kunnari, Tero, Dr. (63739, Aschaffenburg, DE)
Application Number:
DE102011113652A
Publication Date:
03/21/2013
Filing Date:
09/19/2011
Assignee:
Heraeus Precious Metals GmbH & Co. KG, 63450 (DE)
International Classes:
Foreign References:
EP01433231985-06-05
PL195417B12007-09-28
40468781977-09-06
Other References:
J. Swenton beschrieben (Tettrahedron 40, 4625 (1984)
Attorney, Agent or Firm:
Brand, Normen, Dipl.-Chem. Univ. Dr. rer. nat., 63450, Hanau, DE
Claims:
1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid umfassend die Schritte
(i) Herstellung einer Mischung, die (a) Idarubicinhydrochlorid, (b) wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, und (c) Wasser enth?lt, und
(ii) Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid aus dieser Mischung.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine Alkohol (b) 1-Butanol ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (i) der Gehalt von Idarubicinhydrochlorid im Bereich von 3?100 g/l, vorzugsweise im Bereich von 3?50 g/l, mehr bevorzugt im Bereich von 3?30 g/l und noch mehr bevorzugt im Bereich von 3?20 g/l, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i), liegt.

4. Verfahren nach einem der Anspr?che 1?3, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (i) der Gehalt des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, im Bereich von 10?96 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), liegt.

5. Verfahren nach einem der Anspr?che 1?4, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Wasser bei wenigstens 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), liegt.

6. Verfahren nach einem der Anspr?che 1?5, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (i) der Gehalt von Wasser (c) im Bereich von 4,0?8,0 Volumenprozent, bezogen auf das. Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), liegt.

7. Verfahren nach einem der Anspr?che 1?6, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung aus Schritt (i) wenigstens einen weiteren Alkohol (d) enth?lt, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht.

8. Verfahren nach einem der Anspr?che 1?7, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung aus Schritt (i) ferner eine halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung (e), vorzugsweise eine halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung, die aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus Dichlormethan und Trichlormethan besteht, enth?lt.

9. Verfahren nach einem der Anspr?che 1?8, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Mischung aus Schritt (i) im Bereich von 2,5?4,5, vorzugsweise im Bereich von 3,0?4,0, liegt.

10. Verfahren nach einem der Anspr?che 1?9, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene kristalline Idarubicinhydrochlorid von der ?brigen Mischung abgetrennt wird.

11. Verfahren nach einem der Anspr?che 1?10, dadurch gekennzeichnet, dass zur Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorids wenigstens einer der folgenden Schritte durchgef?hrt wird:
(ii-1) Stehenlassen der Mischung aus Schritt (i) und
(ii-2) Reduzierung des Wassergehalts in der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, unter Erhalt von kristallinem Idarubicinhydrochlorid.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduzierung des Wassergehalts in der Mischung aus Schritt (i) durch Destillieren erfolgt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Destillieren bei einer Temperatur im Bereich von 60?80?C unter reduziertem Druck, vorzugsweise bei einem Druck von 50?200 mbar, erfolgt.

14. Kristallines Idarubicinhydrochlorid, gekennzeichnet durch ein Pulverr?ntgenbeugungsmuster, indem wenigstens Reflexe bei Beugungswinkeln in den folgenden Bereichen (in 2?) auftreten: 7,2?7,7; 11,7 ?12,2; 162?16,7; 16,7?172; 19,6?20,1; 19,8?20,3; 22,2?22,7 und 22,9?23,4.

15. Kristallines Idarubicinhydrochlorid nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen Peak im Differential Scanning Calorimetry (DSC)-Diagramm mit einer maximalen Intensit?t im Temperaturbereich von 180?205?C.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend kristallines Idarubicinhydrochlorid nach Anspruch 14 oder 15 als Feststoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Tr?ger.

Description:

Die vorliegende Erfindung betrifft kristallines Idarubicinhydrochlorid, ein Verfahren zu dessen Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend dieses kristalline Idarubicinhydrochlorid.

Idarubicin (4-Demethoxydaunomycin; (1S,3S)-3-acetyl-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahydrotetracen-1-yl3-amino-2,3,6-trideoxo-?-L-lyxo-hexopyranosid) und seine S?ureadditionssalze, wie zum Beispiel Idarubicinhydrochlorid, sind Verbindungen aus der Gruppe der Anthracycline, die seit den 1980er Jahren als Zytostatika f?r die Behandlung verschiedener Tumorarten eingesetzt werden.

Aus der US 4,046,878 geht ein Verfahren zur Herstellung von Idarubicinhydrochlorid hervor. Bei diesem Verfahren wird 4-Demethoxydaunomycinon mit 1-Chlor-2,3,6-trideoxy-3-trifluoroacetamido-4-trifluoroacetoxy-?-L-lyxopyranose in Gegenwart eines Quecksilberhalogenids kondensiert. Das Kondensationsprodukt wird zun?chst mit Methanol und danach mit Natriumhydroxid umgesetzt und anschlie?end in das S?ureadditionssalz mit Salzs?ure ?berf?hrt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Idarubicinhydrochlorid, das auf der Glykosylierung von Idarubicinonaglycon basiert, wurde von J. Swenton beschrieben (Tettrahedron 40, 4625 (1984)).

Es ist bekannt, dass viele pharmazeutische Wirkstoffe, wenn sie in amorpher Form oder als ein Gemisch aus mehreren unterschiedlichen kristallinen Modifikationen vorliegen, nicht hinreichend stabil, schlecht l?slich und nur schwer prozessierbar sind. Daher ist es erstrebenswert, pharmazeutische Wirkstoffe in einer stabilen kristailinen Modifikation bereitzustellen.

F?r das aus dem Stand der Technik bekannte Idarubicinhydrochlorid wurde festgestellt, dass es nicht in einer stabilen kristallinen Modifikation vorliegt. Dementsprechend wurde beim derzeit verf?gbaren Idarubicinhydrochlorid ein stetiger Abbau w?hrend der Lagerung unter ?blichen Lagerbedingungen beobachtet. Dieser Abbau ist auf die Hydrolyse der Zuckergruppe des Idarubicinhydrochlorids zur?ckzuf?hren, wodurch es zu einer entsprechenden Zunahme von 4-Demethoxydaunomycinon kommt. Ein dadurch in hohem Ma?e verunreinigtes Idarubicinhydrochlorid ist jedoch f?r pharmazeutische Zusammensetzungen nicht tolerierbar.

Eine kristalline Modifikation von Idarubicinhydrochlorid ist in der PL 195 417 B1 offenbart. Diese kristalline Modifikation von Idarubicinhydrochlorid wird dadurch hergestellt, dass Idarubicinhydrochlorid aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol kristallisiert wird, die erhaltenen Kristalle mit Isopropanol gewaschen werden und Idarubicinhydrochlorid anschlie?end aus einem Gemisch aus Wasser und Isopropanol nochmals auskristallisiert wird.

In der PL 195 417 B1 wird die Hypothese aufgestellt, dass Idarubicinhydrochlorid in verschiedenen Modifikationen auftritt und daher polymorph ist.

In Anbetracht des zitierten Standes der Technik w?re es w?nschenswert, neben der aus der PL 195 417 B1 bekannten kristallinen Modifikation eine weitere kristalline Modifikation von Idarubicinhydrochlorid zur Verf?gung zu haben. Dieses sollte vorzugsweise bei verschiedenen Lagerbedingungen, insbesondere unterschiedlichen Temperaturen, eine verbesserte Stabilit?t gegen?ber dem vorbekannten Idarubicinhydrochlorid aufweisen.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine alternative kristalline Form von Idarubicinhydrochlorid bereitzustellen. Diese kristalline Form von Idarubicinhydrochlorid soll dar?ber hinaus eine hohe Stabilit?t aufweisen, so dass sie f?r die Verwendung als pharmazeutischer Wirkstoff in besonderer Weise geeignet ist.

Weiterhin stellt sich die Erfindung die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen kristallinen Idarubicinhydrochlorids sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein solches kristallines Idarubicinhydrochlorid enth?lt, zur Verf?gung zu stellen.

Diese Aufgaben werden gel?st durch die Gegenst?nde der unabh?ngigen Anspr?che.

Die Erfindung stellt demnach ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid bereit, das die folgenden Schritte umfasst:

  • (i) Herstellung einer Mischung, die (a) Idarubicinhydrochlorid, (b) wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, und (c) Wasser enth?lt, und
  • (ii) Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid aus dieser Mischung.

Ferner wird kristallines Idarubicinhydrochlorid bereitgestellt, das ein R?ntgenbeugungsmuster aufweist, in dem wenigstens Reflexe bei Beugungswinkeln in den folgenden Bereichen (in 2?) auftreten (je angegebenem Bereich wenigstens ein Reflex): 7,2?7,7; 11,7?12,2; 16,2?16,7; 16,7?17,2; 19,6?20,1; 19,8?20,3; 22,2?22,7 und 22,9?23,4.

Zudem stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die das vorstehend beschriebene kristalline Idarubicinhydrochlorid sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Tr?ger enth?lt.

Erfindungsgem?? wird kristallines Idarubicinhydrochlorid hergestellt.

Dieses kristalline Idarubicinhydrochlorid ist wenigstens durch ein Pulverr?ntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe bei Beugungswinkeln in den folgenden Bereichen (in 2?) auftreten (je angegebenem Bereich wenigstens ein Reflex): 7,2?7,7; 11,7?12,2; 16,2?16,7; 16,7?17,2; 19,6?20,1; 19,8?20,3; 22,2?22,7 und 22,9?23,4.

Gem?? einer bevorzugten Ausf?hrungsform weist das kristalline Idarubicinhydrochlorid ein Pulverr?ntgenbeugungsmuster auf, in dem wenigstens Reflexe bei den folgenden Beugungswinkeln 20 auftreten: 7,54; 12,06; 16,52; 16,93; 19,86; 20,14; 22,47; 23,13.

Gem?? einer besonders bevorzugten Ausf?hrungsform ist das kristalline Idarubicinhydrochlorid durch ein Pulverr?ntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe mit relativen Intensit?ten P(%) bei Beugungswinkeln (2?) gem?? der nachstehenden Tabelle auftreten:

Beugungswinkel (2?)Relative Intensit?t P(%)Bevorzugte relative Intensit?t P(%)7,541612?2012,061512?2016,523025?3516,932218?2619,863227?3720,145144?5822,4710010023,131814?22

Gem?? einer weiteren bevorzugten Ausf?hrungsform ist das erfindungsgem??e kristalline Idarubicinhydrochlorid durch ein Pulverr?ntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe bei Beugungswinkeln in den folgenden Bereichen (in 2?) auftreten (je angegebenem Bereich wenigstens ein Reflex): 5,2?5,7; 7,2?7,7; 7,7?8,2; 11,7?12,2; 16,2?16,7; 16,7?17,2; 18,8?19,3; 19,6?20,1; 19,8?20,3; 22,2?22,7; 22,9?23,4; 23,3?23,8; 24,8?25,3; 26,8?27,3; 27,3?27,8 und 32,3?32,8.

Gem?? noch einer weiteren bevorzugten Ausf?hrungsform ist dieses kristalline Idarubicinhydrochlorid vorzugsweise durch ein R?ntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe bei den folgenden Beugungswinkeln 20 auftreten: 5,36; 7,54; 7,66; 12,06; 16,52; 16,93; 19,12; 19,86; 20,14; 22,47; 23,13; 23,54; 24,96; 26,97; 27,66 und 32,64.

Gem?? einer weiteren besonders bevorzugten Ausf?hrungsform ist das kristalline Idarubicinhydrochlorid durch ein Pulverr?ntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe mit relativen Intensit?ten P(%) bei Beugungswinkeln (2?) gem?? der nachstehenden Tabelle auftreten:

Beugungswinkel (2?)Relative Intensit?t P(%)Bevorzugte relative Intensit?t P(%)5,362?647,5412?20167,6610?181412,0612?201516,5225?353016,9318?262219,125?151019,8627?373220,1444?585122,4710010023,1314?221823,544?14924,963?13826,978?181327,662?10632,642?127

Erfindungsgem?? kann es bevorzugt sein, dass unter dem Begriff ?Reflex? das Signal des jeweiligen Peaks im R?ntgenbeugungsdiagramm mit der maximalen Intensit?t verstanden wird.

Ein typisches Pulverr?ntgenbeugungsdiagramm des erfindungsgem?? hergestellten kristallinen Idarubicinhydrochlorids ist in 1 gezeigt.

Die vorstehenden Werte werden vorzugsweise aus R?ntgenbeugungsmessungen erhalten, die mit einem Pulverr?ntgendiffraktometer der Firma Stoe (Darmstadt) mittels eines IPPSD-Detektors (image-plate position-sensitive detector) unter Verwendung von Cu-K?-Strahlung (? = 1.5406 ?) durchgef?hrt werden (Ge-Monochromator). Der Messbereich f?r 2? ist 3 bis 79. Die Messger?te sind gegen Si 5 N = 99,999% kalibriert.

Das erfindungsgem??e kristalline Idarubicinhydrochlorid weist vorzugsweise einen Peak in einem Differential Scanning Calorimetry (DSC)-Diagramm mit einer maximalen Intensit?t im Temperaturbereich von 180?205?C, mehr bevorzugt mit einer maximalen Intensit?t im Temperaturbereich von 185?200?C und hoch mehr bevorzugt mit einer maximalen Intensit?t im Temperaturbereich von 190?200?C auf. Bei diesem Peak handelt es sich vorzugsweise um einen exothermen Peak.

Das Differential Scanning Calorimetry (DSC)-Diagramm kann im Rahmen der Erfindung beispielsweise erhalten werden durch das Aufheizen einer Probe des kristallinen Idarubicinhydrochlorids (zum Beispiel entsprechend einer Menge von 1?8 mg Idarubicinhydrochlorid) auf 30 bis 350?C mit einer Heizrate von 10?20 K/min, vorzugsweise mit einer Heizrate von 10 K/min, in einem DSC-Kalorimeter.

Ein typisches DSC-Diagramm des erfindungsgem??en kristallinen Idarubicinhydrochlorids ist in 2 gezeigt.

Das erfindungsgem??e Idarubicinhydrochlorid weist vorzugsweise eine Reinheit von wenigstens 95%, mehr bevorzugt eine Reinheit von wenigstens 99%, noch mehr bevorzugt eine Reinheit von wenigstens 99,5%, besonders bevorzugt eine Reinheit von wenigstens 99,8%, ganz besonders bevorzugt eine Reinheit von wenigstens 99,9% und insbesondere eine Reinheit von wenigstens 99,99% auf.

Zur Herstellung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid wird in einem Schritt (i) zun?chst eine Mischung bereitgestellt, die (a) Idarubicinhydrochlorid, (b) wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, und (c) Wasser enth?lt.

Die Mischung aus Schritt (i) kann beispielsweise eine L?sung oder eine Suspension sein.

Die Mischung aus Schritt (i) enth?lt Idarubicinhydrochlorid.

Das Idarubicinhydrochlorid kann auf bekannte Weise, zum Beispiel fermentativ, synthesechemisch oder eine Mischung davon (beispielsweise semisynthetisch), hergestellt worden sein.

Gem?? einer m?glichen Ausf?hrungsform der Erfindung wird Idarubicinhydrochlorid in der Mischung von Schritt (i) in situ hergestellt, in dem freie Idarubicinbase in Idarubicinhydrochlorid umgewandelt wird. Diese Umwandlung kann beispielsweise durch Zugabe von Chlorwasserstoff erfolgen. Chlorwasserstoff kann dabei zum Beispiel als Salzs?ure zugesetzt werden. Ferner ist es auch m?glich, f?r diesen Zweck eine chlorwasserstoffhaltige L?sung, zum Beispiel eine chlorwasserstoffhaltige alkoholische L?sung, zu verwenden.

Erfindungsgem?? kann es vorteilhaft sein, dass der Gehalt an Idarubicinhydrochlorid bei wenigstens 3 g/l und mehr bevorzugt bei wenigstens 5 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (i), liegt. Der Gehalt an Idarubicinhydrochlorid kann vorzugsweise bis zu 100 g/l, mehr bevorzugt bis zu 50 g/l, noch mehr bevorzugt bis zu 30 g/l und besonders bevorzugt bis zu 20 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (i), betragen. Vorzugsweise liegt der Gehalt an Idarubicinhydrochlorid im Bereich von 3?100 g/l, mehr bevorzugt im Bereich von 3?50 g/l, noch mehr bevorzugt im Bereich von 3?30 g/l und besonders bevorzugt im Bereich von 3?20 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (i). Eine Konzentration von Idarubicinhydrochlorid in diesem Bereich f?hrt zu einer ?berraschend hohen Ausbeute an kristallinem Idarubicinhydrochlorid.

Die Mischung von Schritt (i) enth?lt ferner wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht. Bei diesem Alkohol handelt es sich vorzugsweise um 1-Butanol.

Die Gegenwart eines Alkohols, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, insbesondere von 1-Butanol, tr?gt ?berraschenderweise dazu bei, die f?r Idarubicinhydrochlorid ansonsten typische Gelbildung, die einer Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid im Wege steht, zu verhindern. Dementsprechend f?rdert die Gegenwart von wenigstens einem Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, in besonderem Ma?e das Wachstum von Idarubicinhydrochlorid-Kristallen.

Gem?? einer bevorzugten Ausf?hrungsform liegt der Gehalt des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, bei wenigstens 7 Volumenprozent und mehr bevorzugt bei wenigstens 10 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an dem wenigstens einen Alkohol (b), der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, betr?gt vorzugsweise bis zu 96 Volumenprozent, mehr bevorzugt bis zu 92 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt bis zu 80 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, liegt demnach vorzugsweise im Bereich von 7?96 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 10?96 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt im Bereich von 10?92 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Bei einer Konzentration von weniger als 7 Volumenprozent an dem wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, hat sich gezeigt, dass die Tendenz zur Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid erheblich abnimmt.

Die Mischung in Schritt (i) enth?lt dar?ber hinaus auch Wasser.

Gem?? einer bevorzugten Ausf?hrungsform der Erfindung liegt der Gehalt an Wasser bei wenigstens 4,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt bei wenigstens 4,1 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt bei wenigstens 4,2 Volumenprozent, besonders bevorzugt bei wenigstens 4,3 Volumenprozent, ganz besonders bevorzugt bei wenigstens 4,4 Volumenprozent und insbesondere bei wenigstens 5 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an Wasser kann dabei vorzugsweise bis zu 12,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt bis zu 10,0 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt bis zu 8,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), betragen. Der Gehalt an Wasser kann daher vorzugsweise im Bereich von 4,0?12,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 4,0?10,0 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt im Bereich von 4,0?8,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), liegen.

Gem?? einer weiteren bevorzugten Ausf?hrungsform enth?lt die Mischung aus Schritt (i) wenigstens einen weiteren Alkohol (d). Dieser weitere Alkohol (d) ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgew?hlt, die aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht. Der Gehalt des wenigstens einen weiteren Alkohols (d), falls in der Mischung aus Schritt (i) enthalten, liegt vorzugsweise bei wenigstens 0,1 Volumenprozent, mehr bevorzugt bei wenigstens 1,0 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt bei wenigstens 5,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an dem weiteren Alkohol (d) betr?gt vorzugsweise bis zu 86,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt bis zu 80,0 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt bis zu 65,0 Volumenprozent, besonders bevorzugt bis zu 50,0 Volumenprozent und ganz besonders bevorzugt bis zu 40,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an dem wenigstens einen Alkohol (d) liegt daher vorzugsweise im Bereich von 0?86,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 0,1?86,0 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt im Bereich von 1,0?80,0 Volumenprozent, besonders bevorzugt im Bereich von 5,0?65,0 Volumenprozent, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 5,0?50,0 Volumenprozent und insbesondere im Bereich von 5,0?40,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i).

Ist in der Mischung ein weiterer Alkohol (d) enthalten, so kann es bevorzugt sein, dass das Verh?ltnis des Volumens dieses wenigstens einen weiteren Alkohols (d) zu dem Volumen des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, h?chstens 2:1, mehr bevorzugt h?chstens 1:1, noch mehr bevorzugt h?chstens 1:2, besonders bevorzugt h?chstens 1:3 und ganz besonders bevorzugt h?chstens 1:4 betr?gt. Zudem kann es bevorzugt sein, dass das Verh?ltnis des Volumens dieses wenigstens einen weiteren Alkohols (d) zu dem Volumen des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, im Bereich von 1:1 bis 1:20, mehr bevorzugt im Bereich von 1:1 bis 1:10 und noch mehr bevorzugt im Bereich von 1:1 bis 1:7 liegt.

Gem?? noch einer weiteren bevorzugten Ausf?hrungsform enth?lt die Mischung aus Schritt (i) wenigstens eine halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung (e). Bei dieser wenigstens einen halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung (e) handelt es sich vorzugsweise um wenigstens eine chlorierte Kohlenwasserstoffverbindung. Die halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung (e) ist dabei vorzugsweise aus der Gruppe ausgew?hlt, die aus Dichlormethan und Trichlormethan besteht. Der Gehalt der wenigstens einen halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung (e), falls in der Mischung aus Schritt (i) enthalten, liegt vorzugsweise bei wenigstens 0,1 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Vorzugsweise betr?gt der Gehalt an der wenigstens einen halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung (e) bis zu 86,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt bis zu 60,0 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt bis zu 40,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an der wenigstens einen halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung (e) liegt demnach vorzugsweise im Bereich von 0?86 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 0,1?86,0 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt im Bereich von 0,1?60,0 Volumenprozent und besonders bevorzugt im Bereich von 0,1?40,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i).

Eine Mischung, die sich in Schritt (i) als besonders vorteilhaft herausgestellt hat, weist folgende Zusammensetzung auf: (a) Idarubicinhydrochlorid, (b) 10?96 Volumenprozent wenigstens eines Alkohols, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, (c) 4,0?8,0 Volumenprozent Wasser, (d) 0?86 Volumenprozent wenigstens eines weiteren Alkohols, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht, und (e) 0?86 Volumenprozent wenigstens einer halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i).

Als besonders vorteilhaft f?r die Kristallisierung hat sich ein pH-Wert der Mischung aus Schritt (i) im Bereich von 2,5?4,5 erwiesen. Eine optimale Kristallisierung wird dabei erhalten, wenn der pH-Wert der Mischung aus Schritt (i) im Bereich von 2,8?4,5, mehr bevorzugt im Bereich von 3,0?4,5 und insbesondere im Bereich von 3,0?4,0 liegt. Wird die Mischung durch Zugabe des wenigstens einen Alkohols (b) und von Wasser (c) zu Idarubicinhydrochlorid als Feststoff hergestellt, so weist die Mischung ?blicherweise bereits einen pH-Wert in diesem Bereich auf. Wenn die Herstellung der Mischung durch Zugabe des wenigstens einen Alkohols (b) zu einer Idarubicinhydrochlorid enthaltenden L?sung erfolgt, so kann die Mischung einen h?heren pH-Wert aufweisen. In diesem Fall kann der pH-Wert auf den bevorzugten Bereich zum Beispiel durch Zugabe von Halogenwasserstoff eingestellt werden.

Die Mischung aus Schritt (i) kann auf fach?bliche Weise hergestellt werden.

F?r die Herstellung der Mischung kann beispielsweise Idarubicinhydrochlorid in bereits gel?ster Form oder als Feststoff eingesetzt werden.

Wird Idarubicinhydrochlorid in gel?ster Form in die Mischung eingebracht, so kann diese L?sung ein oder mehrere L?sungsmittel enthalten. Das wenigstens eine L?sungsmittel ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgew?hlt, die aus Wasser, Alkoholen und halogenierten Kohlenwasserstoffverbindungen besteht. Als Alkohol k?nnen Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol und Mischungen davon bevorzugt sein. Als halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung k?nnen Chloroform und Dichlormethan bevorzugt sein. Gem?? einer bevorzugten Ausf?hrungsform liegt der pH-Wert der Idarubicinhydrochlorid enthaltenden L?sung im Bereich von 2,5 bis 4,5 und mehr bevorzugt im Bereich von 3 bis 4.

Wird Idarubincinhydrochlorid als Festoff eingesetzt, so kann es sich hierbei um amorphes Idarubicinhydrochlorid, um kristallines Idarubicinhydrochlorid, um Mischungen verschiedener kristalliner Formen von Idarubicinhydrochlorid, oder um Mischungen hiervon handeln.

Ferner ist es m?glich, zur Herstellung der Mischung aus Schritt (i) Idarubicinbase zu verwenden und daraus Idarubicinhydrochlorid in situ herzustellen. Die Herstellung von Idarubicinhydrochlorid aus Idarubicinbase in situ kann beispielsweise durch die Zugabe von Salzs?ure oder einer halogenwasserstoffhaltigen L?sung, zum Beispiel einer halogenwasserstoffhaltigen isopropanolischen L?sung, zu einer L?sung oder einer Suspension von Idarubicinbase erfolgen.

Die Mischung aus Schritt (i) kann beispielsweise hergestellt werden, indem Idarubicinhydrochlorid (zum Beispiel als Feststoff, in Suspension oder in L?sung), wenigstens ein Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, und Wasser vereinigt werden, wobei der Gehalt an Wasser bei jeweils wenigstens 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung liegt.

Ebenso kann die Mischung aus Schritt (i) beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass Idarubicinbase, wenigstens ein Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, und Wasser vereinigt werden, und in dieser Mischung Idarubicinhydrochlorid in situ durch Zugabe von Chlorwasserstoff gebildet wird. Chlorwasserstoff kann dabei zum Beispiel als Salzs?ure oder in einer alkoholischen L?sung (wie einer isopropanolischen L?sung) der Mischung zugegeben werden.

Zur Herstellung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid wird in einem Schritt (ii) aus der Mischung aus Schritt (i) Idarubicinhydrochlorid kristallisiert.

Die Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid kann auf einfache Weise herbeigef?hrt werden:
Gem?? einer ersten bevorzugten, ?bergeordneten Ausf?hrungsform der Erfindung wird die Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid durch Reduktion des Wassergehalts in der Mischung aus Schritt (i) bewirkt.

Vorzugsweise betr?gt gem?? dieser Ausf?hrungsform der Gehalt an Wasser in der Mischung aus Schritt (i) wenigstens 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Die Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid wird in diesem Fall herbeigef?hrt, indem der Gehalt von Wasser in der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), reduziert wird. Vorzugsweise wird der Gehalt von Wasser in der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 3,9 Volumenprozent, mehr bevorzugt auf weniger als 3,8 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt auf weniger als 3,7 Volumenprozent, besonders bevorzugt auf weniger als 3,5 Volumenprozent, ganz besonders bevorzugt auf weniger als 3,2 Volumenprozent und insbesondere auf weniger als 3,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), reduziert.

Diese Reduzierung des Wassergehalts der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), kann auf verschiedene Weisen erfolgen.

Gem?? einer bevorzugten Ausf?hrungsform wird der Gehalt an Wasser in der Mischung aus Schritt (i) durch Destillation reduziert.

Die Destillation kann beispielsweise bei reduziertem Druck erfolgen. Vorzugsweise wird die Destillation bei einem Druck im Bereich von 10?800 mbar, mehr bevorzugt bei einem Druck im Bereich von 20?600 mbar, noch mehr bevorzugt bei einem Druck im Bereich von 30?400 mbar, besonders bevorzugt bei einem Druck im Bereich von 40?300 mbar und ganz besonders bevorzugt bei einem Druck im Bereich von 50?200 mbar durchgef?hrt.

Die Destillation erfolgt ?blicherweise bei einer Temperatur von mehr als 25?C. Vorzugsweise erfolgt die Destillation bei einer Temperatur im Bereich von 30?90?C, mehr bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 40?80?C, noch mehr bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 40?70?C und besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 60?70?C.

Falls die Mischung aus Schritt (i) zur Reduzierung des Wassergehalts auf weniger als 4,0 Volumenprozent erw?rmt wurde, so wird die erhaltene Mischung, die vorzugsweise als Suspension vorliegt, vorzugsweise abgek?hlt. Das Abk?hlen der erhaltenen Mischung kann beispielsweise stufenweise erfolgen. Zum Beispiel kann es angebracht sein, die erhaltene Mischung schrittweise auf Temperaturen im Bereich von 68?72?C, 63?67?C, 58?62?C, 53?57?C und 20?28?C, mehr bevorzugt auf Temperaturen von 70?C, 65?C, 60?C, 55?C und 22?C, abzuk?hlen, wobei die jeweiligen Temperaturen f?r eine bestimmte Zeitdauer, die vorzugsweise bei 1?120 Minuten, mehr bevorzugt bei 2?60 Minuten und noch mehr bevorzugt bei 5?30 Minuten liegt, gehalten werden.

Als vorteilhaft hat sich erwiesen, eine Reduzierung des Wassergehalts in der Mischung aus Schritt (i) durch eine Reduzierung des Gesamtvolumens der Mischung aus Schritt (i) auf 50?95%, mehr bevorzugt auf 50?90%, noch mehr bevorzugt auf 60?90%, besonders bevorzugt auf 65?90%, ganz besonders bevorzugt auf 70?90% und insbesondere auf 75?85%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), vorzunehmen.

Es hat sich herausgestellt, dass es bereits bei der Reduzierung des Gehalts an Wasser in der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), zum Beispiel w?hrend der Destillation, leicht zu einer Kristallisation von Idarubicinhydrochlorid in hoher Ausbeute kommt.

Ferner hat sich herausgestellt, dass das kristalline Idarubicinhydrochlorid der vorliegenden Erfindung ?berraschenderweise eine au?erordentlich hohe thermodynamische Stabilit?t aufweist. Insbesondere ist das kristalline Idarubicinhydrochlorid der vorliegenden Erfindung thermodynamisch stabiler ist als amorphes Idarubicinhydrochlorid. Bei einer Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid aus einer L?sung wird daher ?blicherweise unmittelbar das erfindungsgem??e kristalline Idarubicinhydrochlorid erhalten.

Gem?? einer alternativen ?bergeordneten Ausf?hrungsform der Erfindung wird die Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid bewirkt, indem die Mischung aus Schritt (i) stehen gelassen wird.

Nach dieser Ausf?hrungsform kann es vorteilhaft sein, wenn die Mischung aus Schritt (i) eine Suspension ist.

?berraschenderweise wurde festgestellt, dass es bereits beim Stehenlassen der Mischung aus Schritt (i) zur Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid kommt.

Dabei wird die Mischung aus Schritt (i) vorzugsweise ger?hrt.

Ferner ist es m?glich, zur Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid die Mischung aus Schritt (i) zu erw?rmen. Vorzugsweise wird die Mischung aus Schritt (i) dabei auf eine Temperatur von wenigstens 25?C, mehr bevorzugt auf eine Temperatur von wenigstens 30?C, noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur von wenigstens 40?C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von wenigstens 50?C, ganz besonders bevorzugt auf eine Temperatur von wenigstens 60?C und insbesondere auf eine Temperatur von wenigstens 65?C erw?rmt. Das Erw?rmen der Mischung aus Schritt (i) erfolgt vorzugsweise auf eine Temperatur von h?chstens 95?C, mehr bevorzugt auf eine Temperatur von h?chstens 90?C, noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur von h?chstens 85?C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von h?chstens 80?C und ganz besonders bevorzugt auf eine Temperatur von h?chstens 75?C. Demnach wird die Mischung aus Schritt (i) vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 25?C?95?C, mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 30?C?90?C, noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 40?C?85?C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 50?C?80?C und ganz besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 60?C?75?C erw?rmt.

Das Erw?rmen der Mischung aus Schritt (i) erfolgt vorzugsweise f?r eine Zeitdauer von wenigstens 10 Minuten, mehr bevorzugt f?r eine Zeitdauer von wenigstens 30 Minuten, noch mehr bevorzugt f?r eine Zeitdauer von wenigstens 60 Minuten, besonders bevorzugt f?r eine Zeitdauer von wenigstens 2 Stunden und ganz besonders bevorzugt f?r eine Zeitdauer von wenigstens 3 Stunden. Das Erw?rmen der Mischung aus Schritt (i) erfolgt vorzugsweise f?r eine Zeitdauer von h?chstens 24 Stunden, mehr bevorzugt f?r eine Zeitdauer von h?chstens 12 Stunden, noch mehr bevorzugt f?r eine Zeitdauer von h?chstens 10 Stunden, besonders bevorzugt f?r eine Zeitdauer von h?chstens 8 Stunden und ganz besonders bevorzugt f?r eine Zeitdauer von h?chstens 7 Stunden. Demnach erfolgt das Erw?rmen der Mischung aus Schritt (i) Vorzugsweise f?r eine Zeitdauer im Bereich von 10 Minuten?48 Stunden, mehr bevorzugt f?r eine Zeitdauer im Bereich von 30 Minuten?12 Stunden, noch mehr bevorzugt f?r eine Zeitdauer im Bereich von 60 Minuten?10 Stunden, besonders bevorzugt f?r eine Zeitdauer im Bereich von 2?8 Stunden, ganz besonders bevorzugt f?r eine Zeitdauer im Bereich von 3?7 Stunden und insbesondere f?r eine Zeitdauer im Bereich von 4?6 Stunden.

Es kann vorteilhaft sein, die erhaltene Mischung anschlie?end abk?hlen zu lassen. Das Abk?hlen kann dabei zum Beispiel auf eine Temperatur erfolgen, die vorzugsweise wenigstens 5?C, mehr bevorzugt wenigstens 10?C, noch mehr bevorzugt wenigstens 20?C, besonders bevorzugt wenigstens 30?C, ganz besonders bevorzugt wenigstens 40?C und insbesondere wenigstens 50?C unterhalb der Temperatur liegt, auf die die Mischung aus Schritt (i) vorher erw?rmt worden. ist. Demnach kann das Abk?hlen der erhaltenen Mischung vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 5?40?C, mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 10?C?30?C und noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 15?C?25?C erfolgen.

Nach dem Abk?hlen kann die erhaltene Mischung gegebenenfalls weiterger?hrt werden. Das R?hren kann vorzugsweise f?r wenigstens weitere 10 Minuten, mehr bevorzugt f?r wenigstens weitere 60 Minuten, noch mehr bevorzugt f?r wenigstens weitere 2 Stunden, besonders bevorzugt f?r wenigstens weitere 4 Stunden, ganz besonders bevorzugt f?r wenigstens weitere 8 Stunden uns insbesondere f?r wenigstens weitere 12 Stunden erfolgen.

Gem?? dieser ?bergeordneten Ausf?hrungsform der Erfindung wird das in der als Feststoff in der Suspension enthaltene Idarubicinhydrochlorid allm?hlich in das thermodynamisch stabilere kristalline Idarubicinhydrochlorid der vorliegenden Erfindung umgewandelt.

Die Isolation des kristallinen Idarubicinhydrochlorids aus der Mischung aus Schritt (ii) kann auf fach?bliche Weise erfolgen.

Gem?? einer bevorzugten Ausf?hrungsform werden die Kristalle von Idarubicinhydrochlorid aus der Mischung aus Schritt (ii) durch Filtration isoliert.

Das nach der Isolation von der Mischung aus Schritt (ii) erhaltene kristalline Idarubicinhydrochlorid kann, falls erforderlich, gewaschen werden. Die Waschung kann mit einem hierf?r geeigneten L?sungsmittel erfolgen, in dem Idarubicinhydrochlorid vorzugsweise eine geringere L?slichkeit aufweist als in wenigstens einer der Verbindungen (b) und (c), die in der Mischung aus Schritt (i) enthalten sind. Als besonders geeignete L?sungsmittel f?r die Waschung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid haben sich Ketone, wie Aceton, sowie Ether, wie tert-Butylmethylether, erwiesen.

Das von der ?brigen Mischung aus Schritt (ii) isolierte und gegebenenfalls gewaschene kristalline Idarubicinhydrochlorid kann anschlie?end getrocknet werden. Die Trocknung kann beispielsweise bei reduziertem Druck erfolgen.

Das erfindungsgem?? erhaltene kristalline Idarubicinhydrochlorid kann zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden.

Diese pharmazeutische Zusammensetzung kann vorzugsweise zur oralen Verabreichung, zur enteralen Verabreichung oder zur parenteralen Verabreichung bereitgestellt werden. Demnach liegt die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise in der Form von Tabletten (zum Beispiel beschichteten oder unbeschichteten Tabletten), Kapseln, L?sungen, Suspensionen oder Lyophilisaten zur Aufl?sung vor einer Injektion vor.

Diese pharmazeutische Zusammensetzung kann vorzugsweise eine bei einer Temperatur von 25?C und einem Druck von 1,013 bar fl?ssige oder feste Konsistenz aufweisen.

Gem?? einer bevorzugten Ausf?hrungsform enth?lt die pharmazeutische Zusammensetzung das erfindungsgem??e kristalline Idarubicinhydrochlorid als Feststoff.

Die pharmazeutische Zusammensetzung enth?lt neben dem erfindungsgem??en kristallinen Idarubicinhydrochlorid als Feststoff noch einen pharmazeutisch annehmbaren Tr?ger. Als pharmazeutisch annehmbare Tr?ger k?nnen die f?r pharmazeutische Zusammensetzungen ?blicherweise eingesetzten pharmazeutisch annehmbaren Tr?ger verwendet werden. Die Wahl des pharmazeutisch annehmbaren Tr?gers ist in bekannter Weise unter anderem abh?ngig von der Darreichungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Tr?ger sind daher beispielsweise Polypeptide (zum Beispiel Gelatine), Polysaccharide (zum Beispiel Cellulose, Dextran oder Dextrin), Disaccharide, (zum Beispiel Lactose), Alginate (zum Beispiel Natriumalginat), Wasser und Mischungen davon. F?r die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werden als Tr?ger vorzugsweise Polypeptide (zum Beispiel Gelatine), Polysaccharide (zum Beispiel Cellulose, Dextran oder Dextrin), Alginate (zum Beispiel Natriumalginat) und Mischungen davon verwendet.

Die pharmazeutische Zusammensetzung kann neben dem kristallinen Idarubicinhydrochlorid und dem pharmazeutisch annehmbaren Tr?ger weitere Stoffe enthalten, die vorzugsweise unbedenklich und bez?glich des kristallinen Idarubicinhydrochlorids kompatibel sind. Zu diesen weiteren Stoffen geh?ren insbesondere Emulgatoren, Hilfsstoffe und Zusatzstoffe. Als Hilfsstoffe k?nnen beispielsweise F?llstoffe (zum Beispiel Monoglyceride, Diglyceride, Triglyceride und Mischungen davon), Streckstoffe, Bindemittel (zum Beispiel Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicium, Mannitol, Sorbitol, Glycerin und Mischungen davon), Stabilisierungsmittel, F?rbemittel (zum Beispiel Eisen-III-oxid, Titandioxid und Mischungen davon), Puffermittel, Geschmacksmittel und Riechstoffe zum Einsatz kommen.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung kann auf fach?bliche Weise erfolgen. Beispielsweise kann der pharmazeutisch annehmbare Tr?ger mit dem kristallinen Idarubicinhydrochlorid in einer geeigneten Konzentration vermischt oder bef?llt werden, oder das kristalline Idarubicinhydrochlorid wird in dem pharmazeutisch annehmbaren Tr?ger gel?st.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen beschrieben, die jedoch den Schutzbereich nicht beschr?nken.

BEISPIELEBEISPIEL 1:

Es wurde 1 g Idarubicinhydrochlorid in einer Mischung aus 8 ml Wasser und 92 ml 1-Butanol gelost. Dabei wurde die Mischung auf 80?C erw?rmt, um den Feststoff vollst?ndig in L?sung zu bringen. 20 ml dieser Mischung wurden durch Destillation im Vakuum langsam entfernt, um den Wassergehalt auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, zu reduzieren. Dabei bildete sich eine Suspension, die innerhalb von 6 Stunden auf 20?C gek?hlt wurde. Bei dieser Temperatur wurde die Suspension f?r weitere 12 Stunden ger?hrt. Die in der Suspension als Feststoff enthaltenen Kristalle wurden filtriert und mit 20 ml Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden im Anschluss f?r 12 Stunden unter Vakuum getrocknet. Es ergab sich eine Ausbeute an Idarubicinhydrochlorid von 92%.

BEISPIEL 2:

In 100 ml einer Mischung aus 80 ml Chloroform und 20 ml Methanol wurde 1 g freie Idarubicin-Base eingebracht. Der pH-Wert dieser Mischung wurde anschlie?end durch Zugabe von 0,1 M isopropanolischer HCl-Losung auf einen Wert im Bereich von 3,5?4,0 eingestellt. Diese Mischung wurde mit 100 ml 1-Butanol 10 ml Wasserversetzt. Im Anschluss wurde aus der Mischung das Chloroform langsam bei 60?C destillativ entfernt. Danach wurden 20 ml dieser Mischung durch Destillation im Vakuum bei 80?C langsam entfernt, um den Wassergehalt auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, zu reduzieren. Dabei bildete sich eine Suspension, die innerhalb von 6 Stunden auf 20?C gek?hlt wurde. Bei dieser Temperatur wurde die Suspension f?r weitere 12 Stunden ger?hrt. Die in der Suspension als Feststoff enthaltenen Kristalle wurden filtriert und mit 20 ml Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden im Anschluss f?r 12 Stunden unter Vakuum getrocknet. Es ergab sich eine Ausbeute an Idarubicinhydrochlorid von 95%.

BEISPIEL 3:

Es wurde eine Suspension aus 1 g amorphem Idarubicinhydrochlorid in 80 ml 1-Butanol und 4 ml Wasser hergestellt. Diese Suspension wurde auf eine Temperatur von 70?C erw?rmt und bei dieser Temperatur f?r 4?6 Stunden ger?hrt. Die Suspension wurde anschlie?end langsam auf 20?C abgek?hlt und f?r weitere 12 Stunden ger?hrt. Die erhaltenen Kristalle wurden filtriert und kurz mit 20 ml Aceton gewaschen. Danach wurden die Kristalle f?r 12 Stunden unter Vakuum getrocknet. Es ergab sich eine Ausbeute an Idarubicinhydrochlorid von 95%.

BEISPIEL 4:

Das in Beispiel 1 erhaltene kristalline Idarubicinhydrochlorid wurde auf seine Stabilit?t gegen?ber Lagerung bei Temperaturen von 25?C und 40?C f?r verschiedene Zeitr?ume untersucht.

Dazu wurden Aliquots des erhaltenen kristallinen Idarubicinhydrochlorids einzeln eingeschwei?t. Eine H?lfte der Aliquots wurde in einem Brutschrank bei 25?C, die andere H?lfte in einem anderen Brutschrank bei 40?C gelagert. Nach den nachstehend angegebenen Zeiten wurden einzelne Proben aus den Brutschr?nken entnommen und der Gehalt an Idarubicinhydrochlorid mittels Hochleistungsfl?ssigkeitschromatographie (high performance liquid chromatography HPLC) analysiert.

Die Ergebnisse der Untersuchung auf Stabilit?t bei einer Lagertemperatur von 25?C sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Lagerdauer in Wochen bei 25?CReinheit an Idarubicinhydrochlorid099,95199,90299,87499,93899,842499,91

Die Ergebnisse der Untersuchung auf Stabilit?t bei einer Lagertemperatur von 40?C sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Lagerdauer in Wochen bei 40?CReinheit an Idarubicinhydrochlorid099,95199,87299,87499,92899,832499,91

Die Ergebnisse der Stabilit?tsuntersuchungen sind in 3 zusammengefasst.

Es zeigt sich, dass das erfindungsgem??e kristalline Idarubicinhydrochlorid selbst bei langer Lagerung unter erh?hten Temperaturen eine au?erordentlich hohe Stabilit?t aufweist.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG

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Zitierte Patentliteratur

  • US 4046878 [0003]
  • PL 195417 B1 [0007, 0008, 0009]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

  • J. Swenton beschrieben (Tettrahedron 40, 4625 (1984) [0004]