Title:
Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid
Kind Code:
A1
Abstract:

Die Erfindung betrifft kristallines Epirubicinhydrochlorid und ein Verfahren zu dessen Herstellung, Das Verfahren zur Herstellung von kristallinem Epirubicinhydrochlorid umfasst die Schritte
(a) Bereitstellung von Epirubicinhydrochlorid,
(b) Herstellung einer Mischung, die das bereitgestellte Epirubicinhydrochlorid und wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, enthält, und
(c) Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid aus dieser Mischung.



Inventors:
Kunnari, Tero, Dr. (63739, Aschaffenburg, DE)
Application Number:
DE102011103751A
Publication Date:
12/06/2012
Filing Date:
05/31/2011
Assignee:
Heraeus Precious Metals GmbH & Co. KG, 63450 (DE)
International Classes:
Foreign References:
200600637262006-03-23
WO2010039159A12010-04-08
WO2011118929A22011-09-29
EP19904052008-11-12
58745501999-02-23
41120761978-09-05
50913731992-02-25
48618701989-08-29
74857072009-02-03
Claims:
1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Epirubicinhydrochlorid, umfassend die Schritte
(a) Bereitstellung von Epirubicinhydrochlorid,
(b) Herstellung einer Mischung, die das bereitgestellte Epirubicinhydrochlorid und wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, enthält, und
(c) Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid aus dieser Mischung.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (a) eine Lösung von Epirubicinhydrochlorid bereitgestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Lösung von Epirubicinhydrochlorid bereitgestellt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Epirubicinhydrochlorid 100–400 g/l und vorzugsweise 150–350 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Epirubicinhydrochlorid enthaltenden wässrigen Lösung, beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (a) Epirubicinhydrochlorid in kristalliner oder amorpher Form bereitgestellt wird.

6. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des wenigstens einen Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, im Bereich von 5–100 Volumenprozent, vorzugsweise im Bereich von 5–50 Volumenprozent und mehr bevorzugt im Bereich von 7–15 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (b), liegt.

7. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung in Schritt (b) wenigstens einen weiteren Alkohol enthält, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des wenigstens einen weiteren Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht, im Bereich von 5–95 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, liegt.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis des Volumens des weiteren Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht, zu dem Volumen des Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, im Bereich von 3:1 bis 20:1, mehr bevorzugt im Bereich von 5:1 bis 15:1 und noch mehr bevorzugt im Bereich von 7:1 bis 10:1 liegt.

10. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung in Schritt (b) ferner Wasser enthält.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Wasser in der Mischung im Bereich von 0,5–7 Volumenprozent und vorzugsweise im Bereich von 3–5 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, liegt.

12. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (b) der Anteil von Epirubicinhydrochlorid im Bereich von 5–100 g/l, vorzugsweise im Bereich von 10–50 g/l und mehr bevorzugt im Bereich von 25–35 g/l, bezogen auf das Volumen der Mischung, liegt.

13. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Mischung in Schritt (b) im Bereich von 2,5–4,5, vorzugsweise im Bereich von 3,0–4,5, mehr bevorzugt im Bereich von 3,5–4,5 und noch mehr bevorzugt im Bereich von 3,9–4,1, liegt.

14. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (c) die Mischung auf eine Temperatur im Bereich von 50–75°C, vorzugsweise im Bereich von 60–70°C, erwärmt wird.

15. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung bei einer Temperatur im Bereich von 50–75°C, vorzugsweise im Bereich von 60–70°C, für eine Zeitdauer von 2–8 Stunden, vorzugsweise für eine Zeitdauer von 4–6 Stunden, belassen wird.

16. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Kristalle von der übrigen Mischung abgetrennt werden.

17. Kristallines Epirubicinhydrochlorid erhältlich durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–16.

18. Kristallines Epirubicinhydrochlorid nach Anspruch 17, gekennzeichnet durch einen Peak im Differential Scanning Calorimetry(DSC)-Diagramm mit einer maximalen Intensität im Temperaturbereich von 195–205°C.

19. Kristallines Epirubicinhydrochlorid nach Anspruch 17 oder 18, gekennzeichnet durch einen Peak im Differential Scanning Calorimetry(DSC)-Diagramm mit einer maximalen Intensität im Temperaturbereich von 240–260°C.

20. Kristallines Epirubicinhydrochlorid nach einem der Ansprüche 17–19, gekennzeichnet durch Peaks in einem Pulverröntgenbeugungsdiagramm bei mittleren Werten für den Brechungswinkel (2Θ) in den folgenden Bereichen: 5,04–5,14, 9,00–9,20, 13,50–13,80, 22,00–22,20, 22,40–22,50, 22,51–22,60, 23,90–24,10 und 25,70–25,90.

Description:

Die vorliegende Erfindung betrifft kristallines Epirubicinhydrochlorid und ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Epirubicin und seine Säureadditionssalze, wie zum Beispiel Epirubicinhydrochlorid, sind Verbindungen aus der Gruppe der Anthracycline, die seit den 1980er Jahren als Zytostatika für die Behandlung verschiedener solider Tumorarten eingesetzt werden. Die Struktur von Epirubicinhydrochlorid kann durch die folgende Formel wiedergegeben werden:

Der Einsatz von Epirubicin zur Behandlung von Tumoren ist zum Beispiel Gegenstand der US 5,091,373.

Die Herstellung von Epirubicin ist unter anderem in den Patenten US 4,112,076 und US 5,874,550 beschrieben. Beispielsweise können Epirubicin und seine Säureadditionssalze ausgehend von Daunorubicin auf chemischem Wege synthetisiert werden. Die Herstellung von Epirubicin durch Fermentation von Mikroorganismen ist jedoch ebenso möglich und zum Beispiel in der EP 1990405 offenbart. Bei der Herstellung von Epirubicin fallen üblicherweise organische und anorganische Verunreinigungen an, deren Anteil bis zu 25 Gewichtsprozent an der hergestellten Produktmischung ausmachen kann. Aus diesem Grund ist eine Aufreinigung von Epirubicin oder seiner entsprechenden Säureadditionssalze nach der Herstellung unabdingbar.

Ein geeignetes Verfahren zur Aufreinigung von Epirubicinhydrochlorid geht aus der US 4,861,870 hervor. Dabei wird Epirubicinhydrochlorid aus einer wässrigen Lösung mit Hilfe von Aceton präzipitiert und als amorpher Feststoff erhalten. Mit diesem Verfahren gelingt es, amorphes Epirubicinhydrochlorid in weitestgehend reiner Form zu erhalten.

In der US 7,485,707 und der WO 2010/039159 ist beschrieben, dass bestimmte kristalline Formen von Epirubicinhydrochlorid, die durch verschiedene Röntgenbeugungsmuster charakterisiert sind, gegenüber den bekannten Modifikationen von Epirubicinhydrochlorid verbesserte thermische Stabilitäten zeigen. Diese kristallinen Modifikationen sollen erhalten werden können, indem man Epirubicinhydrochlorid aus einer Lösung oder einem Gel durch Zugabe eines hydrophilen organischen Lösungsmittels ausfällt. Bei der Nacharbeitung der in diesen Patentdokumenten beschriebenen Verfahren wurde jedoch festgestellt, dass kristallines Epirubicinhydrochlorid mit den beschriebenen Röntgenbeugungsmustern unter den angegebenen Bedingungen nicht erhalten werden kann.

Weiterhin ist aus dem Stand der Technik das Problem bekannt, dass es bei der Herstellung bzw. der Kristallisation von Epirubicinhydrochlorid zu einer unerwünschten Bildung von Dimeren und von Zersetzungsprodukten, wie Doxorubicinon, kommt.

Es besteht daher weiterhin Bedarf an einer thermisch stabilen Modifikation von kristallinem Epirubicinhydrochlorid und einem einfachen und zuverlässigen Verfahren zur Herstellung einer solchen thermisch stabilen Modifikation von kristallinem Epirubicinhydrochlorid in hoher Reinheit.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine thermisch stabile Modifikation von kristallinem Epirubicinhydrochlorid zur Verfügung zu stellen.

Ferner liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und zuverlässiges Verfahren zur Herstellung einer solchen thermisch stabilen Modifikation von kristallinem Epirubicinhydrochlorid in hoher Reinheit bereitzustellen.

Diese Aufgaben werden gelöst durch die Gegenstände der unabhängigen Ansprüche.

Die Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Epirubicinhydrochlorid zur Verfügung, umfassend die Schritte

  • (a) Bereitstellung von Epirubicinhydrochlorid,
  • (b) Herstellung einer Mischung, die das bereitgestellte Epirubicinhydrochlorid und wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, enthält, und
  • (c) Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid aus dieser Mischung.

Ferner stellt die Erfindung kristallines Epirubicinhydrochlorid bereit, das durch dieses Verfahren erhältlich ist.

Erfindungsgemäß wird kristallines Epirubicinhydrochlorid hergestellt.

Dieses kristalline Epirubinhydrochlorid weist vorzugsweise einen Peak in einem Differential Scanning Calorimetry(DSC)-Diagramm mit einer maximalen Intensität im Temperaturbereich von 195–205°C, mehr bevorzugt mit einer maximalen Intensität in einem Temperaturbereich von 198–202°C und insbesondere mit einer maximalen Intensität bei einer Temperatur von 200°C auf. Bei diesem Peak handelt es sich vorzugsweise um einen exothermen Peak.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das kristalline Epirubicinhydrochlorid der Erfindung einen weiteren Peak im Differential Scanning Calorimetry(DSC)-Diagramm mit einer maximalen Intensität im Temperaturbereich von 240–260°C und insbesondere mit einer maximalen Intensität im Temperaturbereich von 245–255°C auf. Bei diesem weiteren Peak handelt es sich vorzugsweise um einen endothermen Peak.

Das Differential Scanning Calorimetry(DSC)-Diagramm kann im Rahmen der Erfindung beispielsweise erhalten werden durch das Aufheizen einer Probe des kristallinen Epirubicinhydrochlorids (zum Beispiel entsprechend einer Menge von 1–8 mg Epirubicinhydrochlorid) auf 30 bis 350°C mit einer Heizrate von 10–20 K/min, vorzugsweise von 10 K/min, in einem DSC-Kalorimeter.

Ein typisches DSC-Diagramm des erfindungsgemäßen kristallinen Epirubicinhydrochlorids ist in 1 gezeigt.

Das kristalline Epirubinhydrochlorid der Erfindung ist vorzugsweise wenigstens durch Peaks in einem Pulverröntgenbeugungsdiagramm bei mittleren Werten für den Brechungswinkel (2Θ) in den folgenden Bereichen gekennzeichnet: 5,04–5,14, 9,00–9,20, 13,50–13,80, 22,00–22,20, 22,40–22,50, 22,51–22,60, 23,90–24,10 und 25,70–25,90.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weist das kristalline Epirubicinhydrochlorid wenigstens Peaks bei den folgenden mittleren Werten für den Brechungswinkel (2Θ) in einem Pulverröntgenbeugungsdiagramm auf: 5,09, 9,10, 13,63, 22,10, 22,46, 22,52, 24,00 und 25,77.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das kristalline Epirubicinhydrochlorid durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit relativen Intensitäten P (%) bei mittleren Werten für den Brechungswinkel (2Θ) gemäß der nachstehenden Tabelle gekennzeichnet:

Brechungswinkel (2Θ)Relative Intensität P (%)Bevorzugte relative Intensität P (%)5,09100 – 801009,1080 – 607113,63100 – 809822,1055 – 455022,4695 – 758522,52100 – 8010024,00100 – 8010025,7765 – 5056

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist dieses kristalline Epirubinhydrochlorid vorzugsweise wenigstens durch Peaks bei den folgenden mittleren Werten für den Brechungswinkel (2Θ) in einem Pulverröntgenbeugungsdiagramm gekennzeichnet: 5,09, 9,10, 9,47, 11,51, 12,01, 12,34, 13,62, 14,59, 16,11, 16,37, 16,50, 18,02, 19,11, 19,36, 20,82, 21,02, 21,37, 22,10, 22,46, 22,52, 23,29, 24,00, 25,77, 27,67 und 29,69.

Gemäß einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist das kristalline Epirubicinhydrochlorid durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster mit relativen Intensitäten P (%) bei mittleren Werten für den Brechungswinkel (2Θ) gemäß der nachstehenden Tabelle gekennzeichnet, wobei nur relative Intensitäten P ≥ 10% angegeben sind:

Brechungswinkel (2Θ)Relative Intensität P (%)Bevorzugte relative Intensität P (%)5,09100 – 801009,1080 – 60719,4715 – 101311,5125 – 182212,0222 – 141812,3430 – 202613,63100 – 809814,5960 – 404916,1140 – 303416,5045 – 333718,0230 – 202419,1125 – 152119,3635 – 252920,8225 – 152021,0233 – 202721,3740 – 504622,1055 – 455022,4695 – 758522,52100 – 8010024,00100 – 8010025,7765 – 505627,6755 – 404729,6925 – 4032

Erfindungsgemäß kann es bevorzugt sein, dass unter dem Begriff „Peak” das Signal dieses Peaks mit der maximalen Intensität verstanden wird.

Ein typisches Pulverröntgenbeugungsdiagramm des erfindungsgemäß hergestellten kristallinen Epirubicinhydrochlorids ist in 2 gezeigt.

Die vorstehenden Werte beziehen sich auf Röntgenbeugungsmessungen, die mit einem Pulverröntgendiffraktometer der Firma Stoe (Darmstadt) mittels eines IPPSD-Detektors (image-plate position-sensitive detector) unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung (λ = 1.5406 Å) gemessen wurden (Ge-Monochromator). Der Messbereich für 2Θ war 3 bis 79. Die Messgeräte wurden gegen Si 5N = 99,999% kalibriert. Die Genauigkeit der erhaltenen Werte beträgt 1,0%.

Zur Herstellung von kristallinem Epirubicinhydrochlorid wird in einem Schritt (a) zunächst Epirubicinhydrochlorid bereitgestellt.

Dieses Epirubicinhydrochlorid kann auf bekannte Weise, zum Beispiel fermentativ oder synthesechemisch, hergestellt worden sein.

Die Bereitstellung von Epirubicinhydrochlorid kann als Feststoff, in Suspension oder in Lösung erfolgen. Vorzugsweise wird Epirubicinhydrochlorid in fester Form oder in Lösung bereitgestellt.

Wird Epirubicinhydrochlorid als Feststoff bereitgestellt, so kann dieser als amorphes Epirubicinhydrochlorid oder als kristallines Epirubicinhydrochlorid vorliegen.

Wird Epirubicinhydrochlorid in Lösung bereitgestellt, so handelt es sich hierbei vorzugsweise um eine wässrige Lösung von Epirubicinhydrochlorid. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist diese wässrige Lösung eine konzentrierte wässrige Lösung von Epirubicinhydrochlorid. Unter wässriger Lösung von Epirubicinhydrochlorid wird erfindungsgemäß eine Lösung verstanden, die Epirubicinhydrochlorid und Wasser enthält. Der Anteil von Wasser in dieser Losung liegt vorzugsweise im Bereich von 30–70 Volumenprozent und mehr bevorzugt im Bereich von 40–60 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Epirubicinhydrochlorid enthaltenden wässrigen Lösung. Neben Epirubicinhydrochlorid und Wasser kann die wässrige Lösung jedoch gegebenenfalls noch weitere Bestandteile, insbesondere wenigstens ein weiteres Lösungsmittel, enthalten. Bei diesem wenigstens einen weiteren Lösungsmittel kann es sich beispielsweise um einen Alkohol handeln. Als Alkohol sind dabei Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol oder Mischungen davon bevorzugt. Der Anteil an dem wenigstens einen Alkohol liegt vorzugsweise im Bereich von 30–70 Volumenprozent und mehr bevorzugt im Bereich von 40–60 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Epirubicinhydrochlorid enthaltenden wässrigen Lösung. Der Gehalt an Epirubicinhydrochlorid in dieser wässrigen Lösung beträgt vorzugsweise 100–400 g/l und mehr bevorzugt 150–350 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Epirubicinhydrochlorid enthaltenden wässrigen Lösung. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt der pH-Wert der Epirubicinhydrochlorid enthaltenden wässrigen Losung im Bereich von 3,5–4,5.

Das in Schritt (a) bereitgestellte Epirubicinhydrochlorid wird in einem Schritt (b) zur Herstellung einer Mischung verwendet.

Hierzu wird das bereitgestellte Epirubicinhydrochlorid, das vorzugsweise als Feststoff oder in Lösung vorliegt, mit wenigstens einem Alkohol vereinigt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht.

Dementsprechend wird eine Mischung gebildet, die wenigstens Epirubicinhydrochlorid und wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, enthält. Als besonders vorteilhaft für die Kristallisation hat es sich erwiesen, eine Mischung herzustellen, die neben Epirubicinhydrochlorid wenigstens 1-Butanol enthält.

Die Gegenwart eines Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, insbesondere von 1-Butanol, trägt überraschenderweise dazu bei, die für Epirubicinhydrochlorid ansonsten typische Gelbildung, die einer Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid im Wege steht, zu verhindern. Dementsprechend wird erst durch die Gegenwart von wenigstens einem Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, das Wachstum von Epirubicinhydrochlorid-Kristallen ermöglicht.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Anteil des wenigstens einen Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, im Bereich von 5–100 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 5–50 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt im Bereich von 5–30 Volumenprozent, besonders bevorzugt im Bereich von 6–20 Volumenprozent und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 7–15 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (b). Bei einer Konzentration von weniger als 5 Volumenprozent an dem wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, hat sich gezeigt, dass die Tendenz zur Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid erheblich abnimmt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die Mischung in Schritt (b) neben Epirubicinhydrochlorid und wenigstens einem Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, wenigstens einen weiteren Alkohol.

Dieser weitere Alkohol ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem weiteren Alkohol um 2-Propanol.

Vorzugsweise liegt der Anteil des wenigstens einen weiteren Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht, im Bereich von 5–95 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 10–94 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt im Bereich von 50–93 Volumenprozent, besonders bevorzugt im Bereich von 75–92 Volumenprozent und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 80–90 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung.

Ist in der Mischung ein weiterer Alkohol enthalten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht, so kann es bevorzugt sein, dass das Verhältnis des Volumens dieses weiteren Alkohols zu dem Volumen des Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, im Bereich von 3:1 bis 20:1, mehr bevorzugt im Bereich von 5:1 bis 15:1 und noch mehr bevorzugt im Bereich von 7:1 bis 10:1 liegt.

Die in Schritt (b) hergestellte Mischung kann zusätzlich noch weitere Bestandteile aufweisen. Ein bevorzugter weiterer Bestandteil kann beispielsweise Wasser sein. Vorzugsweise liegt der Anteil an Wasser unter 7 Volumenprozent, bezogen auf des Gesamtvolumen der Mischung. Ein höherer Anteil von Wasser in der Mischung kann eine Reduzierung der Ausbeute zur Folge haben. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Anteil an Wasser im Bereich von 0,5–7 Volumenprozent und mehr bevorzugt im Bereich von 3–5 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung.

Als besonders vorteilhaft hat es sich herausgestellt, wenn in Schritt (b) eine Mischung hergestellt wird, die neben Epirubicinhydrochlorid 80–90 Volumenprozent 2-Propanol, 5–15 Volumenprozent 1-Butanol und 2–6 Volumenprozent Wasser, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, enthält.

Erfindungsgemäß kann es ferner vorteilhaft sein, dass der Anteil von Epirubicinhydrochlorid im Bereich von 5–100 g/l, vorzugsweise im Bereich von 10–50 g/l und mehr bevorzugt im Bereich von 25–35 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (b), liegt. Eine Konzentration von Epirubicinhydrochlorid in diesem Bereich führt zu einer überraschend hohen Ausbeute an kristallinem Epirubicinhydrochlorid, die in diesem Fall beispielsweise bei etwa 95 Gewichtsprozent liegen kann.

Die in Schritt (b) hergestellte Mischung kann eine Lösung oder eine Suspension sein. Eine Lösung von Epirubicinhydrochlorid wird üblicherweise erhalten, wenn vor der Zugabe des wenigstens einen Alkohols eine Lösung von Epirubicinhydrochlorid, beispielsweise eine wässrige Lösung von Epirubicinhydrochlorid, vorliegt. Dagegen liegt die Mischung in Schritt (b) üblicherweise als Suspension vor, wenn vor der Zugabe des wenigstens einen Alkohols Epirubicinhydrochlorid als Feststoff vorliegt.

Als besonders vorteilhaft für die Kristallisierung hat sich ein pH-Wert der Mischung in Schritt (b) im Bereich von 2,5–4,5 erwiesen. Eine optimale Kristallisierung wird dabei erhalten, wenn der pH-Wert der Mischung in Schritt (b) im Bereich von 3,0–4,5, mehr bevorzugt im Bereich von 3,5–4,5 und insbesondere im Bereich von 3,9–4,1 liegt. Wird die Mischung durch Zugabe des wenigstens einen Alkohols zu Epirubicinhydrochlorid als Feststoff hergestellt, so weist die Mischung üblicherweise bereits einen pH-Wert in diesem Bereich auf. Wenn die Herstellung der Mischung durch Zugabe des wenigstens einen Alkohols zu einer Epirubicinhydrochlorid enthaltenden Lösung erfolgt, so kann die Mischung einen höheren pH-Wert aufweisen. In diesem Fall kann der pH-Wert auf den bevorzugten Bereich zum Beispiel durch Zugabe von Salzsäure eingestellt werden.

In Schritt (c) erfolgt die Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid.

Dazu kann die in Schritt (b) erhaltene Mischung beispielsweise stehen gelassen werden, bis sich kristallines Epirubicinhydrochlorid bildet. Falls erforderlich, kann die Mischung dabei gerührt werden.

Die Mischung kann zur Beschleunigung der Kristallisierung jedoch auch enwärmt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Mischung auf eine Temperatur im Bereich von 40–80°C, mehr bevorzugt im Bereich von 50–75°C und noch mehr bevorzugt im Bereich von 60–70°C erwärmt. Bei Temperaturen von unter 40°C erfolgt die Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid aus der Mischung nur langsam, während bei Temperaturen von über 80°C das in der Mischung erhaltene Epirubicinhydrochlorid langsam zersetzt wird. Das Erwärmen der Mischung erfolgt vorzugsweise unter Rühren.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Mischung bei einer Temperatur im vorstehend angegebenen Bereich für einen Zeitraum von wenigstens zwei Stunden, beispielsweise für einen Zeitraum im Bereich von 2–8 Stunden, 4–8 Stunden oder 4–6 Stunden, belassen. Auch dabei kann die Mischung gegebenenfalls gerührt werden.

Im Anschluss kann die erwärmte Mischung abgekühlt werden. Das Abkühlen kann beispielsweise auf eine Temperatur im Bereich von 20–30°C, insbesondere auf eine Temperatur von 25°C, erfolgen.

Es hat sich herausgestellt, dass kristallines Epirubicinhydrochlorid thermodynamisch stabiler ist als amorphes Epirubicinhydrochlorid. Bei einer Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid aus einer Lösung wird üblicherweise unmittelbar kristallines Epirubicinhydrochlorid erhalten. Erfolgt die Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid aus einer Suspension, die amorphes Epirubicinhydrochlorid enthält, so wird üblicherweise das als Feststoff in der Suspension zunächst vorliegende amorphe Epirubicinhydrochlorid allmählich in das thermodynamisch stabilere kristalline Epirubicinhydrochlorid umgewandelt.

Nach der Kristallisierung können die erhaltenen Kristalle von der übrigen Mischung abgetrennt werden. Das Abtrennen erfolgt dabei vorzugsweise durch Filtrieren oder Destillieren.

Falls erforderlich oder gewünscht, können die Kristalle danach gewaschen werden. Das Waschen kann beispielsweise mit einem Keton, wie zum Beispiel Aceton, erfolgen.

Nach der optionalen Waschung der Kristalle können die Kristalle von der Waschlösung wiederum abgetrennt werden. Auch hier erfolgt das Abtrennen üblicherweise durch Filtration oder Destillation.

Der isolierte Feststoff kann schließlich getrocknet werden. Das Trocknen erfolgt vorzugsweise bis zur Gewichtskonstanz und ebenfalls vorzugsweise unter Vakuum.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen beschrieben, die jedoch den Schutzbereich nicht beschränken sollen.

BEISPIELEBEISPIEL 1:

9,0 g amorphes Epirubicinhydrochlorid wurden in einer Mischung aus 12 ml Wasser, 258 ml 2-Propanol und 30 ml 1-Butanol suspendiert. Diese Suspension wurde unter Rühren auf 65°C erhitzt und bei dieser Temperatur für vier Stunden belassen. Dabei wurde der in der Suspension enthaltene Feststoff nicht vollständig gelöst, sondern wandelte sich allmählich von einer amorphen Modifikation in eine kristalline Modifikation um. Die Suspension wurde stufenweise auf eine Temperatur von 22°C abgekühlt, Nach der Entfernung der in der Suspension enthaltenen Lösungsmittel durch Filtration wurden die Kristalle mit Aceton gewaschen und nach der Entfernung von Aceton für 24 Stunden im Vakuum getrocknet.

Anschließend wurde die Reinheit des erhaltenen Epirubicinhydrochlorids überprüft. Die Gegenwart von Dimeren oder Zersetzungsprodukten wurde nicht festgestellt. Die Ausbeute betrug 95%.

Das erhaltene kristalline Epirubicinhydrochlorid wurde einem Test auf thermische Stabilität unterzogen. Dazu wurden die erhaltenen Kristalle bei einer Temperatur von 40°C für einen Zeitraum von einer Woche, zwei Wochen bzw. drei Wochen gelagert. Innerhalb dieser Zeitfenster konnte kein Abbau des kristallinen Epirubicinhydrochlorids festgestellt werden. Vielmehr blieben die Kristalle in unveränderter Form erhalten.

BEISPIEL 2:

10,0 g amorphes Epirubicinhydrochlorid wurden in einer Mischung aus 13 ml Wasser und 13 ml 2-Propanol gelöst, um eine Epirubicinhydrochlorid enthaltende Lösung bereitzustellen. Diese Lösung wurde anschließend mit 33 ml 1-Butanol und 274 ml 2-Propanol versetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf 65°C erwärmt und bei dieser Temperatur für vier Stunden stehen gelassen, wobei sich Epirubicinhydrochlorid-Kristalle bildeten. Danach wurde die erhaltene Suspension stufenweise auf eine Temperatur von 22°C abgekühlt. Die in der Suspension enthaltenen Lösungsmittel wurden durch Filtration entfernt und die als Filterrückstand übrig gebliebenen Kristalle mit Aceton gewaschen. Nach der Entfernung des Acetons wurden die Kristalle für 24 Stunden unter Vakuum getrocknet.

Anschließend wurde die Reinheit des erhaltenen Epirubicinhydrochlorids überprüft. Die Gegenwart von Dimeren oder Zersetzungsprodukten wurde nicht festgestellt. Die Ausbeute betrug 95%.

Das erhaltene kristalline Epirubicinhydrochlorid wurde einem Test auf thermische Stabilität unterzogen. Dazu wurden die erhaltenen Kristalle bei einer Temperatur von 40°C für einen Zeitraum von einer Woche, zwei Wochen bzw. drei Wochen gelagert. innerhalb dieser Zeitfenster konnte kein Abbau des kristallinen Epirubicinhydrochlorids festgestellt werden. Vielmehr blieben die Kristalle in unveränderter Form erhalten.

VERGLEICHSBEISPIEL 1:

Es wurde eine Lösung von Epirubicinhydrochlorid (10.0 g) in Wasser (pH 3,5) hergestellt, die einer Trocknung unter Vakuum bei einer Temperatur von 40°C unterzogen wurde, bis ein gelähnlicher Zustand erreicht war. Die so erhaltene Lösung wurde mit 300 ml Aceton versetzt, um Epirubicinhydrochlorid aus dieser Lösung zu präzipitieren. Das erhaltene Präzipitat wurde aus der Lösung durch Filtration gewonnen und mit 50 ml Aceton gewaschen.

Anschließend wurde die Reinheit des erhaltenen Epirubicinhydrochlorids überprüft. Die Ausbeute betrug zunächst 95%. Es wurde die Gegenwart von Dimeren festgestellt.

Das erhaltene Epirubicinhydrochlorid wurde einem Test auf thermische Stabilität unterzogen. Dazu wurde das Epirubicinhydrochlorid bei einer Temperatur von 40°C für einen Zeitraum von einer Woche, zwei Wochen bzw. drei Wochen gelagert. Innerhalb dieser Zeitfenster wurde ein sich mit zunehmender Lagerdauer verstärkender thermisch bedingter Abbau von Epirubicinhydrochlorid um jeweils zwei Prozent beobachtet.

VERGLEICHSBEISPIEL 2:

Es wurde Beispiel 1 der US 7,485,707 gefolgt und zunächst eine Lösung von Epirubicinhydrochlorid (10.0 g) in Wasser (pH 3,5) hergestellt, die einer Trocknung unter Vakuum bei einer Temperatur von 40°C unterzogen wurde, bis ein gelähnlicher Zustand erreicht war. Die so erhaltene Lösung wurde mit dem zwölffachen Volumen an 1-Propanol versetzt und für drei Stunden bei einer Temperatur von 60°C gerührt. Es wurde kein kristallines Epirubicinhydrochlorid gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG

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Zitierte Patentliteratur

  • US 5091373 [0003]
  • US 4112076 [0004]
  • US 5874550 [0004]
  • EP 1990405 [0004]
  • US 4861870 [0005]
  • US 7485707 [0006, 0066]
  • WO 2010/039159 [0006]