Title:
Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid
Kind Code:
A1
Abstract:

Die Erfindung betrifft kristallines Epirubicinhydrochlorid und ein Verfahren zu dessen Herstellung, Das Verfahren zur Herstellung von kristallinem Epirubicinhydrochlorid umfasst die Schritte
(a) Bereitstellung von Epirubicinhydrochlorid,
(b) Herstellung einer Mischung, die das bereitgestellte Epirubicinhydrochlorid und wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, enthält, und
(c) Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid aus dieser Mischung.



Inventors:
Kunnari, Tero, Dr. (63739, Aschaffenburg, DE)
Application Number:
DE102011103751A
Publication Date:
12/06/2012
Filing Date:
05/31/2011
Assignee:
Heraeus Precious Metals GmbH & Co. KG, 63450 (DE)
International Classes:
Foreign References:
200600637262006-03-23
WO2010039159A12010-04-08
WO2011118929A22011-09-29
EP19904052008-11-12
58745501999-02-23
41120761978-09-05
50913731992-02-25
48618701989-08-29
74857072009-02-03
Claims:
1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Epirubicinhydrochlorid, umfassend die Schritte
(a) Bereitstellung von Epirubicinhydrochlorid,
(b) Herstellung einer Mischung, die das bereitgestellte Epirubicinhydrochlorid und wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, enth?lt, und
(c) Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid aus dieser Mischung.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (a) eine L?sung von Epirubicinhydrochlorid bereitgestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine w?ssrige L?sung von Epirubicinhydrochlorid bereitgestellt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Epirubicinhydrochlorid 100?400 g/l und vorzugsweise 150?350 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Epirubicinhydrochlorid enthaltenden w?ssrigen L?sung, betr?gt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (a) Epirubicinhydrochlorid in kristalliner oder amorpher Form bereitgestellt wird.

6. Verfahren nach einem der vorangegangenen Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des wenigstens einen Alkohols, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, im Bereich von 5?100 Volumenprozent, vorzugsweise im Bereich von 5?50 Volumenprozent und mehr bevorzugt im Bereich von 7?15 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (b), liegt.

7. Verfahren nach einem der vorangegangenen Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung in Schritt (b) wenigstens einen weiteren Alkohol enth?lt, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des wenigstens einen weiteren Alkohols, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht, im Bereich von 5?95 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, liegt.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Verh?ltnis des Volumens des weiteren Alkohols, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht, zu dem Volumen des Alkohols, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, im Bereich von 3:1 bis 20:1, mehr bevorzugt im Bereich von 5:1 bis 15:1 und noch mehr bevorzugt im Bereich von 7:1 bis 10:1 liegt.

10. Verfahren nach einem der vorangegangenen Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung in Schritt (b) ferner Wasser enth?lt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Wasser in der Mischung im Bereich von 0,5?7 Volumenprozent und vorzugsweise im Bereich von 3?5 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, liegt.

12. Verfahren nach einem der vorangegangenen Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (b) der Anteil von Epirubicinhydrochlorid im Bereich von 5?100 g/l, vorzugsweise im Bereich von 10?50 g/l und mehr bevorzugt im Bereich von 25?35 g/l, bezogen auf das Volumen der Mischung, liegt.

13. Verfahren nach einem der vorangegangenen Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Mischung in Schritt (b) im Bereich von 2,5?4,5, vorzugsweise im Bereich von 3,0?4,5, mehr bevorzugt im Bereich von 3,5?4,5 und noch mehr bevorzugt im Bereich von 3,9?4,1, liegt.

14. Verfahren nach einem der vorangegangenen Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (c) die Mischung auf eine Temperatur im Bereich von 50?75?C, vorzugsweise im Bereich von 60?70?C, erw?rmt wird.

15. Verfahren nach einem der vorangegangenen Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung bei einer Temperatur im Bereich von 50?75?C, vorzugsweise im Bereich von 60?70?C, f?r eine Zeitdauer von 2?8 Stunden, vorzugsweise f?r eine Zeitdauer von 4?6 Stunden, belassen wird.

16. Verfahren nach einem der vorangegangenen Anspr?che, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Kristalle von der ?brigen Mischung abgetrennt werden.

17. Kristallines Epirubicinhydrochlorid erh?ltlich durch ein Verfahren gem?? einem der Anspr?che 1?16.

18. Kristallines Epirubicinhydrochlorid nach Anspruch 17, gekennzeichnet durch einen Peak im Differential Scanning Calorimetry(DSC)-Diagramm mit einer maximalen Intensit?t im Temperaturbereich von 195?205?C.

19. Kristallines Epirubicinhydrochlorid nach Anspruch 17 oder 18, gekennzeichnet durch einen Peak im Differential Scanning Calorimetry(DSC)-Diagramm mit einer maximalen Intensit?t im Temperaturbereich von 240?260?C.

20. Kristallines Epirubicinhydrochlorid nach einem der Anspr?che 17?19, gekennzeichnet durch Peaks in einem Pulverr?ntgenbeugungsdiagramm bei mittleren Werten f?r den Brechungswinkel (2?) in den folgenden Bereichen: 5,04?5,14, 9,00?9,20, 13,50?13,80, 22,00?22,20, 22,40?22,50, 22,51?22,60, 23,90?24,10 und 25,70?25,90.

Description:

Die vorliegende Erfindung betrifft kristallines Epirubicinhydrochlorid und ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Epirubicin und seine S?ureadditionssalze, wie zum Beispiel Epirubicinhydrochlorid, sind Verbindungen aus der Gruppe der Anthracycline, die seit den 1980er Jahren als Zytostatika f?r die Behandlung verschiedener solider Tumorarten eingesetzt werden. Die Struktur von Epirubicinhydrochlorid kann durch die folgende Formel wiedergegeben werden:

Der Einsatz von Epirubicin zur Behandlung von Tumoren ist zum Beispiel Gegenstand der US 5,091,373.

Die Herstellung von Epirubicin ist unter anderem in den Patenten US 4,112,076 und US 5,874,550 beschrieben. Beispielsweise k?nnen Epirubicin und seine S?ureadditionssalze ausgehend von Daunorubicin auf chemischem Wege synthetisiert werden. Die Herstellung von Epirubicin durch Fermentation von Mikroorganismen ist jedoch ebenso m?glich und zum Beispiel in der EP 1990405 offenbart. Bei der Herstellung von Epirubicin fallen ?blicherweise organische und anorganische Verunreinigungen an, deren Anteil bis zu 25 Gewichtsprozent an der hergestellten Produktmischung ausmachen kann. Aus diesem Grund ist eine Aufreinigung von Epirubicin oder seiner entsprechenden S?ureadditionssalze nach der Herstellung unabdingbar.

Ein geeignetes Verfahren zur Aufreinigung von Epirubicinhydrochlorid geht aus der US 4,861,870 hervor. Dabei wird Epirubicinhydrochlorid aus einer w?ssrigen L?sung mit Hilfe von Aceton pr?zipitiert und als amorpher Feststoff erhalten. Mit diesem Verfahren gelingt es, amorphes Epirubicinhydrochlorid in weitestgehend reiner Form zu erhalten.

In der US 7,485,707 und der WO 2010/039159 ist beschrieben, dass bestimmte kristalline Formen von Epirubicinhydrochlorid, die durch verschiedene R?ntgenbeugungsmuster charakterisiert sind, gegen?ber den bekannten Modifikationen von Epirubicinhydrochlorid verbesserte thermische Stabilit?ten zeigen. Diese kristallinen Modifikationen sollen erhalten werden k?nnen, indem man Epirubicinhydrochlorid aus einer L?sung oder einem Gel durch Zugabe eines hydrophilen organischen L?sungsmittels ausf?llt. Bei der Nacharbeitung der in diesen Patentdokumenten beschriebenen Verfahren wurde jedoch festgestellt, dass kristallines Epirubicinhydrochlorid mit den beschriebenen R?ntgenbeugungsmustern unter den angegebenen Bedingungen nicht erhalten werden kann.

Weiterhin ist aus dem Stand der Technik das Problem bekannt, dass es bei der Herstellung bzw. der Kristallisation von Epirubicinhydrochlorid zu einer unerw?nschten Bildung von Dimeren und von Zersetzungsprodukten, wie Doxorubicinon, kommt.

Es besteht daher weiterhin Bedarf an einer thermisch stabilen Modifikation von kristallinem Epirubicinhydrochlorid und einem einfachen und zuverl?ssigen Verfahren zur Herstellung einer solchen thermisch stabilen Modifikation von kristallinem Epirubicinhydrochlorid in hoher Reinheit.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine thermisch stabile Modifikation von kristallinem Epirubicinhydrochlorid zur Verf?gung zu stellen.

Ferner liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und zuverl?ssiges Verfahren zur Herstellung einer solchen thermisch stabilen Modifikation von kristallinem Epirubicinhydrochlorid in hoher Reinheit bereitzustellen.

Diese Aufgaben werden gel?st durch die Gegenst?nde der unabh?ngigen Anspr?che.

Die Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Epirubicinhydrochlorid zur Verf?gung, umfassend die Schritte

  • (a) Bereitstellung von Epirubicinhydrochlorid,
  • (b) Herstellung einer Mischung, die das bereitgestellte Epirubicinhydrochlorid und wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, enth?lt, und
  • (c) Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid aus dieser Mischung.

Ferner stellt die Erfindung kristallines Epirubicinhydrochlorid bereit, das durch dieses Verfahren erh?ltlich ist.

Erfindungsgem?? wird kristallines Epirubicinhydrochlorid hergestellt.

Dieses kristalline Epirubinhydrochlorid weist vorzugsweise einen Peak in einem Differential Scanning Calorimetry(DSC)-Diagramm mit einer maximalen Intensit?t im Temperaturbereich von 195?205?C, mehr bevorzugt mit einer maximalen Intensit?t in einem Temperaturbereich von 198?202?C und insbesondere mit einer maximalen Intensit?t bei einer Temperatur von 200?C auf. Bei diesem Peak handelt es sich vorzugsweise um einen exothermen Peak.

Gem?? einer weiteren bevorzugten Ausf?hrungsform weist das kristalline Epirubicinhydrochlorid der Erfindung einen weiteren Peak im Differential Scanning Calorimetry(DSC)-Diagramm mit einer maximalen Intensit?t im Temperaturbereich von 240?260?C und insbesondere mit einer maximalen Intensit?t im Temperaturbereich von 245?255?C auf. Bei diesem weiteren Peak handelt es sich vorzugsweise um einen endothermen Peak.

Das Differential Scanning Calorimetry(DSC)-Diagramm kann im Rahmen der Erfindung beispielsweise erhalten werden durch das Aufheizen einer Probe des kristallinen Epirubicinhydrochlorids (zum Beispiel entsprechend einer Menge von 1?8 mg Epirubicinhydrochlorid) auf 30 bis 350?C mit einer Heizrate von 10?20 K/min, vorzugsweise von 10 K/min, in einem DSC-Kalorimeter.

Ein typisches DSC-Diagramm des erfindungsgem??en kristallinen Epirubicinhydrochlorids ist in 1 gezeigt.

Das kristalline Epirubinhydrochlorid der Erfindung ist vorzugsweise wenigstens durch Peaks in einem Pulverr?ntgenbeugungsdiagramm bei mittleren Werten f?r den Brechungswinkel (2?) in den folgenden Bereichen gekennzeichnet: 5,04?5,14, 9,00?9,20, 13,50?13,80, 22,00?22,20, 22,40?22,50, 22,51?22,60, 23,90?24,10 und 25,70?25,90.

Gem?? einer bevorzugten Ausf?hrungsform weist das kristalline Epirubicinhydrochlorid wenigstens Peaks bei den folgenden mittleren Werten f?r den Brechungswinkel (2?) in einem Pulverr?ntgenbeugungsdiagramm auf: 5,09, 9,10, 13,63, 22,10, 22,46, 22,52, 24,00 und 25,77.

Gem?? einer besonders bevorzugten Ausf?hrungsform ist das kristalline Epirubicinhydrochlorid durch ein Pulverr?ntgenbeugungsmuster mit relativen Intensit?ten P (%) bei mittleren Werten f?r den Brechungswinkel (2?) gem?? der nachstehenden Tabelle gekennzeichnet:

Brechungswinkel (2?)Relative Intensit?t P (%)Bevorzugte relative Intensit?t P (%)5,09100 ? 801009,1080 ? 607113,63100 ? 809822,1055 ? 455022,4695 ? 758522,52100 ? 8010024,00100 ? 8010025,7765 ? 5056

Gem?? einer weiteren bevorzugten Ausf?hrungsform ist dieses kristalline Epirubinhydrochlorid vorzugsweise wenigstens durch Peaks bei den folgenden mittleren Werten f?r den Brechungswinkel (2?) in einem Pulverr?ntgenbeugungsdiagramm gekennzeichnet: 5,09, 9,10, 9,47, 11,51, 12,01, 12,34, 13,62, 14,59, 16,11, 16,37, 16,50, 18,02, 19,11, 19,36, 20,82, 21,02, 21,37, 22,10, 22,46, 22,52, 23,29, 24,00, 25,77, 27,67 und 29,69.

Gem?? einer weiteren besonders bevorzugten Ausf?hrungsform ist das kristalline Epirubicinhydrochlorid durch ein Pulverr?ntgenbeugungsmuster mit relativen Intensit?ten P (%) bei mittleren Werten f?r den Brechungswinkel (2?) gem?? der nachstehenden Tabelle gekennzeichnet, wobei nur relative Intensit?ten P ? 10% angegeben sind:

Brechungswinkel (2?)Relative Intensit?t P (%)Bevorzugte relative Intensit?t P (%)5,09100 ? 801009,1080 ? 60719,4715 ? 101311,5125 ? 182212,0222 ? 141812,3430 ? 202613,63100 ? 809814,5960 ? 404916,1140 ? 303416,5045 ? 333718,0230 ? 202419,1125 ? 152119,3635 ? 252920,8225 ? 152021,0233 ? 202721,3740 ? 504622,1055 ? 455022,4695 ? 758522,52100 ? 8010024,00100 ? 8010025,7765 ? 505627,6755 ? 404729,6925 ? 4032

Erfindungsgem?? kann es bevorzugt sein, dass unter dem Begriff ?Peak? das Signal dieses Peaks mit der maximalen Intensit?t verstanden wird.

Ein typisches Pulverr?ntgenbeugungsdiagramm des erfindungsgem?? hergestellten kristallinen Epirubicinhydrochlorids ist in 2 gezeigt.

Die vorstehenden Werte beziehen sich auf R?ntgenbeugungsmessungen, die mit einem Pulverr?ntgendiffraktometer der Firma Stoe (Darmstadt) mittels eines IPPSD-Detektors (image-plate position-sensitive detector) unter Verwendung von Cu-K?-Strahlung (? = 1.5406 ?) gemessen wurden (Ge-Monochromator). Der Messbereich f?r 2? war 3 bis 79. Die Messger?te wurden gegen Si 5N = 99,999% kalibriert. Die Genauigkeit der erhaltenen Werte betr?gt 1,0%.

Zur Herstellung von kristallinem Epirubicinhydrochlorid wird in einem Schritt (a) zun?chst Epirubicinhydrochlorid bereitgestellt.

Dieses Epirubicinhydrochlorid kann auf bekannte Weise, zum Beispiel fermentativ oder synthesechemisch, hergestellt worden sein.

Die Bereitstellung von Epirubicinhydrochlorid kann als Feststoff, in Suspension oder in L?sung erfolgen. Vorzugsweise wird Epirubicinhydrochlorid in fester Form oder in L?sung bereitgestellt.

Wird Epirubicinhydrochlorid als Feststoff bereitgestellt, so kann dieser als amorphes Epirubicinhydrochlorid oder als kristallines Epirubicinhydrochlorid vorliegen.

Wird Epirubicinhydrochlorid in L?sung bereitgestellt, so handelt es sich hierbei vorzugsweise um eine w?ssrige L?sung von Epirubicinhydrochlorid. Gem?? einer besonders bevorzugten Ausf?hrungsform ist diese w?ssrige L?sung eine konzentrierte w?ssrige L?sung von Epirubicinhydrochlorid. Unter w?ssriger L?sung von Epirubicinhydrochlorid wird erfindungsgem?? eine L?sung verstanden, die Epirubicinhydrochlorid und Wasser enth?lt. Der Anteil von Wasser in dieser Losung liegt vorzugsweise im Bereich von 30?70 Volumenprozent und mehr bevorzugt im Bereich von 40?60 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Epirubicinhydrochlorid enthaltenden w?ssrigen L?sung. Neben Epirubicinhydrochlorid und Wasser kann die w?ssrige L?sung jedoch gegebenenfalls noch weitere Bestandteile, insbesondere wenigstens ein weiteres L?sungsmittel, enthalten. Bei diesem wenigstens einen weiteren L?sungsmittel kann es sich beispielsweise um einen Alkohol handeln. Als Alkohol sind dabei Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol oder Mischungen davon bevorzugt. Der Anteil an dem wenigstens einen Alkohol liegt vorzugsweise im Bereich von 30?70 Volumenprozent und mehr bevorzugt im Bereich von 40?60 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Epirubicinhydrochlorid enthaltenden w?ssrigen L?sung. Der Gehalt an Epirubicinhydrochlorid in dieser w?ssrigen L?sung betr?gt vorzugsweise 100?400 g/l und mehr bevorzugt 150?350 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Epirubicinhydrochlorid enthaltenden w?ssrigen L?sung. Gem?? einer bevorzugten Ausf?hrungsform liegt der pH-Wert der Epirubicinhydrochlorid enthaltenden w?ssrigen Losung im Bereich von 3,5?4,5.

Das in Schritt (a) bereitgestellte Epirubicinhydrochlorid wird in einem Schritt (b) zur Herstellung einer Mischung verwendet.

Hierzu wird das bereitgestellte Epirubicinhydrochlorid, das vorzugsweise als Feststoff oder in L?sung vorliegt, mit wenigstens einem Alkohol vereinigt, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht.

Dementsprechend wird eine Mischung gebildet, die wenigstens Epirubicinhydrochlorid und wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, enth?lt. Als besonders vorteilhaft f?r die Kristallisation hat es sich erwiesen, eine Mischung herzustellen, die neben Epirubicinhydrochlorid wenigstens 1-Butanol enth?lt.

Die Gegenwart eines Alkohols, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, insbesondere von 1-Butanol, tr?gt ?berraschenderweise dazu bei, die f?r Epirubicinhydrochlorid ansonsten typische Gelbildung, die einer Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid im Wege steht, zu verhindern. Dementsprechend wird erst durch die Gegenwart von wenigstens einem Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, das Wachstum von Epirubicinhydrochlorid-Kristallen erm?glicht.

Gem?? einer bevorzugten Ausf?hrungsform liegt der Anteil des wenigstens einen Alkohols, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, im Bereich von 5?100 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 5?50 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt im Bereich von 5?30 Volumenprozent, besonders bevorzugt im Bereich von 6?20 Volumenprozent und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 7?15 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (b). Bei einer Konzentration von weniger als 5 Volumenprozent an dem wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, hat sich gezeigt, dass die Tendenz zur Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid erheblich abnimmt.

Gem?? einer weiteren bevorzugten Ausf?hrungsform enth?lt die Mischung in Schritt (b) neben Epirubicinhydrochlorid und wenigstens einem Alkohol, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, wenigstens einen weiteren Alkohol.

Dieser weitere Alkohol ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgew?hlt, die aus Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht. Gem?? einer besonders bevorzugten Ausf?hrungsform handelt es sich bei dem weiteren Alkohol um 2-Propanol.

Vorzugsweise liegt der Anteil des wenigstens einen weiteren Alkohols, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht, im Bereich von 5?95 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 10?94 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt im Bereich von 50?93 Volumenprozent, besonders bevorzugt im Bereich von 75?92 Volumenprozent und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 80?90 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung.

Ist in der Mischung ein weiterer Alkohol enthalten, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht, so kann es bevorzugt sein, dass das Verh?ltnis des Volumens dieses weiteren Alkohols zu dem Volumen des Alkohols, der aus der Gruppe ausgew?hlt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, im Bereich von 3:1 bis 20:1, mehr bevorzugt im Bereich von 5:1 bis 15:1 und noch mehr bevorzugt im Bereich von 7:1 bis 10:1 liegt.

Die in Schritt (b) hergestellte Mischung kann zus?tzlich noch weitere Bestandteile aufweisen. Ein bevorzugter weiterer Bestandteil kann beispielsweise Wasser sein. Vorzugsweise liegt der Anteil an Wasser unter 7 Volumenprozent, bezogen auf des Gesamtvolumen der Mischung. Ein h?herer Anteil von Wasser in der Mischung kann eine Reduzierung der Ausbeute zur Folge haben. Gem?? einer bevorzugten Ausf?hrungsform liegt der Anteil an Wasser im Bereich von 0,5?7 Volumenprozent und mehr bevorzugt im Bereich von 3?5 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung.

Als besonders vorteilhaft hat es sich herausgestellt, wenn in Schritt (b) eine Mischung hergestellt wird, die neben Epirubicinhydrochlorid 80?90 Volumenprozent 2-Propanol, 5?15 Volumenprozent 1-Butanol und 2?6 Volumenprozent Wasser, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, enth?lt.

Erfindungsgem?? kann es ferner vorteilhaft sein, dass der Anteil von Epirubicinhydrochlorid im Bereich von 5?100 g/l, vorzugsweise im Bereich von 10?50 g/l und mehr bevorzugt im Bereich von 25?35 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (b), liegt. Eine Konzentration von Epirubicinhydrochlorid in diesem Bereich f?hrt zu einer ?berraschend hohen Ausbeute an kristallinem Epirubicinhydrochlorid, die in diesem Fall beispielsweise bei etwa 95 Gewichtsprozent liegen kann.

Die in Schritt (b) hergestellte Mischung kann eine L?sung oder eine Suspension sein. Eine L?sung von Epirubicinhydrochlorid wird ?blicherweise erhalten, wenn vor der Zugabe des wenigstens einen Alkohols eine L?sung von Epirubicinhydrochlorid, beispielsweise eine w?ssrige L?sung von Epirubicinhydrochlorid, vorliegt. Dagegen liegt die Mischung in Schritt (b) ?blicherweise als Suspension vor, wenn vor der Zugabe des wenigstens einen Alkohols Epirubicinhydrochlorid als Feststoff vorliegt.

Als besonders vorteilhaft f?r die Kristallisierung hat sich ein pH-Wert der Mischung in Schritt (b) im Bereich von 2,5?4,5 erwiesen. Eine optimale Kristallisierung wird dabei erhalten, wenn der pH-Wert der Mischung in Schritt (b) im Bereich von 3,0?4,5, mehr bevorzugt im Bereich von 3,5?4,5 und insbesondere im Bereich von 3,9?4,1 liegt. Wird die Mischung durch Zugabe des wenigstens einen Alkohols zu Epirubicinhydrochlorid als Feststoff hergestellt, so weist die Mischung ?blicherweise bereits einen pH-Wert in diesem Bereich auf. Wenn die Herstellung der Mischung durch Zugabe des wenigstens einen Alkohols zu einer Epirubicinhydrochlorid enthaltenden L?sung erfolgt, so kann die Mischung einen h?heren pH-Wert aufweisen. In diesem Fall kann der pH-Wert auf den bevorzugten Bereich zum Beispiel durch Zugabe von Salzs?ure eingestellt werden.

In Schritt (c) erfolgt die Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid.

Dazu kann die in Schritt (b) erhaltene Mischung beispielsweise stehen gelassen werden, bis sich kristallines Epirubicinhydrochlorid bildet. Falls erforderlich, kann die Mischung dabei ger?hrt werden.

Die Mischung kann zur Beschleunigung der Kristallisierung jedoch auch enw?rmt werden. Gem?? einer bevorzugten Ausf?hrungsform wird die Mischung auf eine Temperatur im Bereich von 40?80?C, mehr bevorzugt im Bereich von 50?75?C und noch mehr bevorzugt im Bereich von 60?70?C erw?rmt. Bei Temperaturen von unter 40?C erfolgt die Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid aus der Mischung nur langsam, w?hrend bei Temperaturen von ?ber 80?C das in der Mischung erhaltene Epirubicinhydrochlorid langsam zersetzt wird. Das Erw?rmen der Mischung erfolgt vorzugsweise unter R?hren.

Gem?? einer weiteren bevorzugten Ausf?hrungsform wird die Mischung bei einer Temperatur im vorstehend angegebenen Bereich f?r einen Zeitraum von wenigstens zwei Stunden, beispielsweise f?r einen Zeitraum im Bereich von 2?8 Stunden, 4?8 Stunden oder 4?6 Stunden, belassen. Auch dabei kann die Mischung gegebenenfalls ger?hrt werden.

Im Anschluss kann die erw?rmte Mischung abgek?hlt werden. Das Abk?hlen kann beispielsweise auf eine Temperatur im Bereich von 20?30?C, insbesondere auf eine Temperatur von 25?C, erfolgen.

Es hat sich herausgestellt, dass kristallines Epirubicinhydrochlorid thermodynamisch stabiler ist als amorphes Epirubicinhydrochlorid. Bei einer Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid aus einer L?sung wird ?blicherweise unmittelbar kristallines Epirubicinhydrochlorid erhalten. Erfolgt die Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid aus einer Suspension, die amorphes Epirubicinhydrochlorid enth?lt, so wird ?blicherweise das als Feststoff in der Suspension zun?chst vorliegende amorphe Epirubicinhydrochlorid allm?hlich in das thermodynamisch stabilere kristalline Epirubicinhydrochlorid umgewandelt.

Nach der Kristallisierung k?nnen die erhaltenen Kristalle von der ?brigen Mischung abgetrennt werden. Das Abtrennen erfolgt dabei vorzugsweise durch Filtrieren oder Destillieren.

Falls erforderlich oder gew?nscht, k?nnen die Kristalle danach gewaschen werden. Das Waschen kann beispielsweise mit einem Keton, wie zum Beispiel Aceton, erfolgen.

Nach der optionalen Waschung der Kristalle k?nnen die Kristalle von der Waschl?sung wiederum abgetrennt werden. Auch hier erfolgt das Abtrennen ?blicherweise durch Filtration oder Destillation.

Der isolierte Feststoff kann schlie?lich getrocknet werden. Das Trocknen erfolgt vorzugsweise bis zur Gewichtskonstanz und ebenfalls vorzugsweise unter Vakuum.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen beschrieben, die jedoch den Schutzbereich nicht beschr?nken sollen.

BEISPIELEBEISPIEL 1:

9,0 g amorphes Epirubicinhydrochlorid wurden in einer Mischung aus 12 ml Wasser, 258 ml 2-Propanol und 30 ml 1-Butanol suspendiert. Diese Suspension wurde unter R?hren auf 65?C erhitzt und bei dieser Temperatur f?r vier Stunden belassen. Dabei wurde der in der Suspension enthaltene Feststoff nicht vollst?ndig gel?st, sondern wandelte sich allm?hlich von einer amorphen Modifikation in eine kristalline Modifikation um. Die Suspension wurde stufenweise auf eine Temperatur von 22?C abgek?hlt, Nach der Entfernung der in der Suspension enthaltenen L?sungsmittel durch Filtration wurden die Kristalle mit Aceton gewaschen und nach der Entfernung von Aceton f?r 24 Stunden im Vakuum getrocknet.

Anschlie?end wurde die Reinheit des erhaltenen Epirubicinhydrochlorids ?berpr?ft. Die Gegenwart von Dimeren oder Zersetzungsprodukten wurde nicht festgestellt. Die Ausbeute betrug 95%.

Das erhaltene kristalline Epirubicinhydrochlorid wurde einem Test auf thermische Stabilit?t unterzogen. Dazu wurden die erhaltenen Kristalle bei einer Temperatur von 40?C f?r einen Zeitraum von einer Woche, zwei Wochen bzw. drei Wochen gelagert. Innerhalb dieser Zeitfenster konnte kein Abbau des kristallinen Epirubicinhydrochlorids festgestellt werden. Vielmehr blieben die Kristalle in unver?nderter Form erhalten.

BEISPIEL 2:

10,0 g amorphes Epirubicinhydrochlorid wurden in einer Mischung aus 13 ml Wasser und 13 ml 2-Propanol gel?st, um eine Epirubicinhydrochlorid enthaltende L?sung bereitzustellen. Diese L?sung wurde anschlie?end mit 33 ml 1-Butanol und 274 ml 2-Propanol versetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf 65?C erw?rmt und bei dieser Temperatur f?r vier Stunden stehen gelassen, wobei sich Epirubicinhydrochlorid-Kristalle bildeten. Danach wurde die erhaltene Suspension stufenweise auf eine Temperatur von 22?C abgek?hlt. Die in der Suspension enthaltenen L?sungsmittel wurden durch Filtration entfernt und die als Filterr?ckstand ?brig gebliebenen Kristalle mit Aceton gewaschen. Nach der Entfernung des Acetons wurden die Kristalle f?r 24 Stunden unter Vakuum getrocknet.

Anschlie?end wurde die Reinheit des erhaltenen Epirubicinhydrochlorids ?berpr?ft. Die Gegenwart von Dimeren oder Zersetzungsprodukten wurde nicht festgestellt. Die Ausbeute betrug 95%.

Das erhaltene kristalline Epirubicinhydrochlorid wurde einem Test auf thermische Stabilit?t unterzogen. Dazu wurden die erhaltenen Kristalle bei einer Temperatur von 40?C f?r einen Zeitraum von einer Woche, zwei Wochen bzw. drei Wochen gelagert. innerhalb dieser Zeitfenster konnte kein Abbau des kristallinen Epirubicinhydrochlorids festgestellt werden. Vielmehr blieben die Kristalle in unver?nderter Form erhalten.

VERGLEICHSBEISPIEL 1:

Es wurde eine L?sung von Epirubicinhydrochlorid (10.0 g) in Wasser (pH 3,5) hergestellt, die einer Trocknung unter Vakuum bei einer Temperatur von 40?C unterzogen wurde, bis ein gel?hnlicher Zustand erreicht war. Die so erhaltene L?sung wurde mit 300 ml Aceton versetzt, um Epirubicinhydrochlorid aus dieser L?sung zu pr?zipitieren. Das erhaltene Pr?zipitat wurde aus der L?sung durch Filtration gewonnen und mit 50 ml Aceton gewaschen.

Anschlie?end wurde die Reinheit des erhaltenen Epirubicinhydrochlorids ?berpr?ft. Die Ausbeute betrug zun?chst 95%. Es wurde die Gegenwart von Dimeren festgestellt.

Das erhaltene Epirubicinhydrochlorid wurde einem Test auf thermische Stabilit?t unterzogen. Dazu wurde das Epirubicinhydrochlorid bei einer Temperatur von 40?C f?r einen Zeitraum von einer Woche, zwei Wochen bzw. drei Wochen gelagert. Innerhalb dieser Zeitfenster wurde ein sich mit zunehmender Lagerdauer verst?rkender thermisch bedingter Abbau von Epirubicinhydrochlorid um jeweils zwei Prozent beobachtet.

VERGLEICHSBEISPIEL 2:

Es wurde Beispiel 1 der US 7,485,707 gefolgt und zun?chst eine L?sung von Epirubicinhydrochlorid (10.0 g) in Wasser (pH 3,5) hergestellt, die einer Trocknung unter Vakuum bei einer Temperatur von 40?C unterzogen wurde, bis ein gel?hnlicher Zustand erreicht war. Die so erhaltene L?sung wurde mit dem zw?lffachen Volumen an 1-Propanol versetzt und f?r drei Stunden bei einer Temperatur von 60?C ger?hrt. Es wurde kein kristallines Epirubicinhydrochlorid gem?? der vorliegenden Erfindung erhalten.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG

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Zitierte Patentliteratur

  • US 5091373 [0003]
  • US 4112076 [0004]
  • US 5874550 [0004]
  • EP 1990405 [0004]
  • US 4861870 [0005]
  • US 7485707 [0006, 0066]
  • WO 2010/039159 [0006]