Title:
New anionic cyclopentadienyl-carbohydrate compounds useful in the preparation of metallocene-carbohydrate compound, which is useful to treat cancer
Kind Code:
A1


Abstract:
Anionic cyclopentadienyl-carbohydrate compounds (I), are new. Anionic cyclopentadienyl-carbohydrate compounds of formula (I), are new. m : 0-10 (preferably 1); ER1 : OH, alkoxy, nucleo-base or N-alkylated nucleo-base, preferably methoxy or N-methyl-uracil; either R4a-R4d : H (preferred) or alkyl; or R4a+R4b+R4c+R4d : aromatic, olefinic and/or aliphatic carbo- or heterocyclic form; and R2, R3 : H or alkyl (preferably -CH 2- or -C(CH 3) 2-), where R2 and R3 are optionally alkylene. Where OR2 and OR3 are cis to each other. Independent claims are included for: (1) a metallocene-carbohydrate compound of formula ((I) n-MXY1-(II) 2 - n) (A); and (2) the preparation of metallocene-carbohydrate compound comprising reacting a carbohydrate in the furanose form with (I), where the carbohydrate shows the following features: the glycosidic OH-group is protected or is bonded in place of nucleobase or N-alkylated nucleobase to form a furanose ring, the further both OH groups bound directly at the furanose ring are protected and the exocyclic, was transported over a methyl group with the furanose ring connected OH-group in a leaving group accessible for nucleophilic substitution, deprotonating the obtained carbohydrate-cyclopentadiene-compound, and transmetallizing the obtained carbohydrate cyclopentadienyl salt with a mediator compound of scandium, yttrium, lanthanum, titanium, zirconium, hafnium, vanadium, niobium, tantalum, chromium, molybdenum, tungsten, manganese, technetium, rhenium, iron, ruthenium, osmium, cobalt, rhodium, iridium, nickel, palladium, platinum, copper, silver, gold, zinc, cadmium or mercury. M : Sc, Y, La, Ti (preferred), Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Tc, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd and/or Hg; X, Y1 : halo (preferably chlorine), alkoxy, alkyl, aryl, aryloxy, benzyl or benzoate; either R5a-R5e : H (preferred) or alkyl; or R5a+R5b+R5c+R5d+R5e : aromatic, olefinic and/or aliphatic carbo- or heterocyclic; and n : 1 or 2. [Image] [Image] ACTIVITY : Cytostatic. MECHANISM OF ACTION : None given.



Inventors:
Sasse, Florenz, Dr. (Braunschweig, 38124, DE)
Erker, Gerhard, Prof. Dr. (Münster, 48159, DE)
Kehr, Gerald, Dr. (Münster, 48149, DE)
Meyer zu Berstenhorst, Birgit (Münster, 48149, DE)
Redlich, Hartmut, Prof. Dr. (Münster, 48149, DE)
Application Number:
DE102006053690
Publication Date:
05/15/2008
Filing Date:
11/13/2006
Assignee:
Westfälische-Wilhelms Universität Münster (Münster, 48149, DE)
Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH (Braunschweig, 38124, DE)



Foreign References:
EP04078041991-01-16
DD275057A51990-01-10
Other References:
Journal of Organometallic
Chemistry,2003,682,S.14-19;;
Helvetica Chimica Acta,1994,Vol.77,S.1631-1659;;
Helvetica Chimica Acta,1996,Vol.79,S.2201-2218;;
Current Organic Chemistry,2003,7,S.1-12;;
Chemische Berichte,1995,128,S.373-378;;
Dalton Transactions,2006,S.3200-3203;;
Attorney, Agent or Firm:
Michalski Hüttermann & Partner Patentanwälte (Düsseldorf, 40221)
Claims:
1. Anionische Cyclopentadienyl-Kohlenhydratverbindung der allgemeinen Formel (Cp1): worin:
m ist 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10
ER1 ist Hydroxy, Alkoxy, Nucleobasen, N-alkylierte Nucleobasen
R2, R3 sind unabhängig voneinander H oder Alkyl, wobei R2 und R3 gegebenenfalls alkylenverbrückend sein können
R4a, b, c, d sind unabhängig voneinander H oder Alkyl oder R4a, b, c, d bilden aromatische, olefinische und/oder aliphatische Carbo- oder Heterocyclen aus.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin m ist 1, 2, 3, 4 oder 5.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin OR2 und OR3 relativ zueinander cis-ständig sind.

4. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, worin in dem Kohlenhydratfragment des Liganden (Cp1) die räumliche Ausrichtung der Ringsubstituenten dergestalt ist, dass der den Cyclopentadienylrest tragende (CH2)m-Substituent oberhalb der Ebene des Furanoserings steht.

5. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, worin in dem Kohlenhydratfragment des Liganden (Cp1) die räumliche Ausrichtung der Ringsubstituenten dergestalt ist, dass der Substituent ER1 oberhalb der Ebene des Furanoserings steht.

6. Metallocen-Kohlenhydratverbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), umfassend mindestens einen Liganden (Cp1) gemäß Ansprüchen 1 bis 3: worin: und worin:
n ist 1 oder 2
M ist ein Übergangsmetall ausgewählt aus der Gruppe umfassend Sc, Y, La, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Tc, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd und/oder Hg
X, Y sind unabhängig voneinander Halogen, Alkoxy, Alkyl, Aryl, Aryloxy, Benzyl, Benzoat
R5a, b, c, d, e sind unabhängig voneinander H oder Alkyl oder R5a, b, c, d, e bilden aromatische, olefinische und/oder aliphatische Carbo- oder Heterocyclen aus.

7. Metallocen-Kohlenhydratverbindungen nach Anspruch 6, worin M ist Ti, Zr oder Hf.

8. Metallocen-Kohlenhydratverbindungen nach Anspruch 6 oder 7, worin: m ist 1; M ist Ti; X, Y sind C1; ER1 ist Methoxy; R2, R3 sind gemeinsam -CH2-; R4a, b, c, d sind H; R5a, b, c, d, e sind H.

9. Metallocen-Kohlenhydratverbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, worin: m ist 1; M ist Ti; X, Y sind C1; ER1 ist Methoxy; R2, R3 sind gemeinsam -C(CH3)2-; R4a, b, c, d sind H; R5a, b, c, d, e sind H.

10. Metallocen-Kohlenhydratverbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, worin: m ist 1; M ist Ti; X, Y sind Cl; ER1 ist N-Methyl-Uracil; R2, R3 sind gemeinsam -C(CH3)2-; R4a, b, c, d sind H; R5a, b, c, d, e sind H.

11. Verfahren zur Herstellung von Metallocen-Kohlenhydratverbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, umfassend die folgenden Schritte:
a) Reaktion eines Kohlenhydrats in der Furanoseform mit einem gemäß der Vorgaben des Cyclopentadienylrestes des Liganden (Cp1) substituierten Cyclopentadienylanion, wobei das Kohlenhydrat die folgenden Merkmale aufweist:
– die glykosidische OH-Gruppe ist geschützt oder aber anstelle dieser Gruppe ist eine Nucleobase oder N-alkylierte Nucleobase an den Furanosering gebunden
– die weiteren beiden direkt an den Furanosering gebundenen OH-Gruppen sind geschützt
– die exocyclische, über eine Methylengruppe mit dem Furanosering verknüpfte OH-Gruppe ist in eine für nucleophile Substitutionen zugängliche Abgangsgruppe überführt worden;
b) Deprotonierung der in Schritt a) erhaltenen Kohlenhydrat-Cyclopentadien-Verbindung;
c) Transmetallierung durch Reaktion des in Schritt b) erhaltenen Kohlenhydrat-Cyclopentadienylsalzes mit einer Überträgerverbindung für Sc, Y, La, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Tc, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd oder Hg.

12. Verwendung von Metallocen-Kohlenhydratverbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.

13. Verwendung von Metallocen-Kohlenhydratverbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebserkrankungen.

14. Verwendung von Metallocen-Kohlenhydratverbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche zur Herstellung einer cytostatischen Zubereitung.

15. Arzneimittel, umfassend Metallocen-Kohlenhydratverbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche.

Description:

Die vorliegende Erfindung betrifft anionische Cyclopentadienyl-Kohlenhydratverbindungen sowie mittels dieser Liganden aufgebaute Metallocen-Kohlenhydratkomplexe. Sie betrifft weiterhin die Synthese solcher Verbindungen sowie deren Verwendung.

Seit der Entdeckung der Wirkung von cis-[PtCl2(NH3)2] (Cisplatin) durch Rosenberg im Jahre 1969 werden die cancerostatischen Eigenschaften bestimmter Metallverbindungen verstärkt untersucht. Köpf und Köpf-Maier untersuchten 1979 erstmals die Antitumoreigenschaften des Titanocendichlords. Vorangegangene Arbeiten hatten gezeigt, dass eine stukturelle Ähnlichkeit und chemische Analogien zu Cisplatin bestehen, wie beispielsweise die Fähigkeit zur hydrolytischen Dimerisierung über Oxo- oder Hydroxy-Brücken. In cyctostatischen Tests wurde Titanocendichlorid als Dimethylsulfoxid-Lösung weiblichen CF1-Mäusen verabreicht, denen zuvor Ehrlich-Ascites-Tumorzellen implantiert worden waren. Die ermittelte Heilungsquote im therapeutischen Bereich lag bei 80%, wonach große Hoffnungen in die Verwendung von Titanocenen als Antitumormittel gesetzt wurden. Aufgrund der schnell eintretenden Hydrolyse wird jedoch die Applikation erschwert, zudem konnten die guten Ergebnisse in den Tierversuchen nicht auf den Menschen übertragen werden, weshalb Titanocendichlorid schließlich in der zweiten klinischen Phase scheiterte.

Die Verwendung von Platinverbindungen ist jedoch nicht universell möglich. In manchen Krebs-Fällen tritt eine Zellresistenz gegen Platin auf, zudem leiden viele Patienten unter starken Nebenwirkungen. Weiterhin wird bei nicht allen Tumorarten eine cytostatische Wirkung von den Platin-Derivaten hervorgerufen. Im Vergleich dazu wurden für die Titan-Verbindungen deutlich weniger Nebenwirkungen festgestellt. Vor allem in Hinblick auf die Nierentoxizität, die eine der stärksten Nebenwirkungen von Cisplatin darstellt, wurden deutlich weniger Beschwerden diagnostiziert.

Titanocene mit chemotherapeutischer Aktivität und Verfahren zu deren Herstellung werden beispielsweise in WO 1994/004142 A1 offenbart. Diese Verbindungen besitzen zwei Cyclopentadienringe, die mit Titan als Zentralatom verbunden sind und die kovalent an zwei Phenoxygruppen gebunden sind. Die Phenoxygruppen weisen einen Substituenten R auf, der ausgewählt ist aus der Gruppe COOCH3, COOC2H5, H, COOCH2CH2OCH2CH2OCH3 und der frei von Aminogruppen, Nitro, Chlorid und Fluorid ist. Die dort offenbarten Verbindungen stellen einen Kompromiss zwischen den Hauptanforderungen an einen Antitumorwirkstoff, Elektrophilie und Stabilität, dar und sind wasserstabil. Cytotoxische Untersuchungen mit diesen Verbindungen zeigten signifikante wachstumshemmende Eigenschaften.

Die Verknüpfung von Metallocenen mit Kohlenhydrat-Substituenten stellt eine interessante Klasse von möglichen Cytostatika dar. Die Kohlenhydrate können als Oxo-Liganden am Metallatom koordinieren, direkt an den Cyclopentadienylring angebunden sein oder über CH2-Brücken, sogenannte Spacer oder Abstandshalter, mit dem Cyclopentadienylring verbunden sein. Zentrale Synthesebausteine sind hierbei die anionischen Cyclopentadienylverbindungen mit einem austauschbaren Gegenkation, so dass eine Transmetallierung zur Synthese einer breiten Palette von Metallocenverbindungen möglich ist.

Die Publikation A. C. Ferndandes, C. C. Romão, B. Royo, Journal of Organometallic Chemistry 2003, 682, 14 offenbart Cyclopentadienyl-Liganden, welche auf Basis von α-D-Xylofuranose aufgebaut sind. Die Xylofuranose ist bezüglich der beiden cis-ständigen OH-Gruppen Ispropyliden-geschützt und bezüglich der weiteren OH-Gruppe am Furanosering TBDMS-(tert.-Butyldimethylsilyl-) geschützt. Über eine CH2-Brücke ist der Kohlenhydratrest mit dem Cyclopentadienylrest verbunden. Nach Deprotonierung der Cyclopentadien-Vorläuferverbindung liegen die anionischen Cyclopentadienylverbindungen zunächst als Thalliumsalz vor. Dieses wird transmetalliert, um Titanocene, Molybdocene und Manganocene zu erhalten. Erkenntnisse über eine cytostatische Wirkung dieser Verbindungen liegen jedoch nicht vor.

Aufgrund der großen Bandbreite der biologischen Erkennungsprozesse, die zur Wirkung eines Cytostatikums führen, besteht im Stand der Technik weiterhin der Bedarf an neuartigen Metallocenen mit cytostatischen Eigenschaften und deren breit einsetzbaren Syntheseintermediaten.

Die vorliegende Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, zumindest einen der Nachteile des Standes der Technik zu beheben. Insbesondere hat sie sich die Aufgabe gestellt, neuartige anionische Cyclopentadienyl-Kohlenhydratverbindungen als Synthesebausteine für Metallocen-Kohlenhydratverbindungen bereitzustellen.

Gelöst wird diese Aufgabe durch anionische Cyclopentadienyl-Kohlenhydratverbindung der allgemeinen Formel (Cp1): worin:
m ist 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10
ER1 ist Hydroxy, Alkoxy, Nucleobasen, N-alkylierte Nucleobasen
R2, R3 sind unabhängig voneinander H oder Alkyl, wobei R2 und R3 gegebenenfalls alkylenverbrückend sein können
R4a, b, c, d sind unabhängig voneinander H oder Alkyl oder R4a, b, c, d bilden aromatische, olefinische und/oder aliphatische Carbo- oder Heterocyclen aus.

Die erfindungsgemäßen, zur Komplexierung von Metallen geeigneten anionischen Cyclopentadienyl-Kohlenhydratverbindungen umfassen zwei getrennte Bereiche des Moleküls. Ein Bereich ist der Cyclopentadienylrest, welcher als Träger der negativen Ladung insbesondere zur η5, η3 oder η1-Koordination in der Lage ist. Ein weiterer Bereich ist das Kohlenhydratfragment.

Der Cyclopentadienylrest kann anstelle von Wasserstoffsubstituenten auch mit Alkylresten substituert sein. "Alkyl" bedeutet im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung ein lineares oder oder verzweigtes C1-C20-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl. Beispielsweise können mittels der Substituenten R4a, b, c und d eine, zwei, drei oder vier Methylgruppen am Cyclopentadienylrest aufgebaut werden.

Weiterhin kann der Cyclopentadienylrest auch Teil eines größeren Ringsystems sein, welches aromatisch, olefinisch oder aliphatisch ist. Das Ringsystem kann carbocyclisch oder heterocyclisch sein. Beispiele für erfindungsgemäß ausgebildete Ringsysteme sind Indenyl- oder Fluorenylsysteme.

Im Kontext der vorliegenden Erfindung umfasst die Bezeichnung "Cyclopentadienyl" auch die vorgenannten fusionierten Ringsysteme, welche die Cyclopentadienyl-Untereinheit aufweisen.

Der Zähler m dient dazu, die Länge der CH2-Kette zwischen dem Kohlenhydratfragment und dem Cyclopentadienylrest des Liganden (Cp1) festzulegen. Beispielsweise kann m den Wert 1 annehmen, also das Kohlenhydratfragment und der Cyclopentadienylrest des Liganden (Cp1) über eine Methylenbrücke verbunden sein. Die CH2-Kette kann aus dem Kohlenhydrat herrühren, beispielsweise wenn das Kohlenhydratfragment sich von einer 5-Desoxy-Pentose herleitet.

Der zweite Bereich der erfindungsgemäßen anionischen Cyclopentadienyl-Kohlenhydratverbindungen ist das Kohlenhydratfragment. Das Kohlenhydrat-Grundgerüst liegt hierbei in der Furanoseform vor. Entsprechend wird durch die Kohlenstoffatome im Ring eine Ringebene aufgespannt. Die Seite der Ringebene, auf der das Sauerstoffatom des Furanosrings liegt, wird definitionsgemäß als "oben" bezeichnet. Die Stereochemie an den Kohlenstoffatomen, die die Substituenten Cyclopentadienylrest (über die Kohlenwasserstoffkette) und ER1 tragen, ist erfindungsgemäß zunächst nicht festgelegt. Der Cyclopentadienylrest beziehungsweise die ihn tragende Alkylkette können bezüglich des Furanoserings sowohl oberhalb als auch unterhalb der Ringebene stehen. Unabhängig davon kann der Substituent ER1 bezüglich des Furanoserings ebenfalls sowohl oberhalb als auch unterhalb der Ringebene stehen. In Anlehnung an die Nomenklatur in der Kohlenhydratchemie könnte man bezüglich des Substituenten ER1 auch von einer α-glykosidischen oder einer β-glykosidischen Verknüpfung sprechen. Ebenfalls könnte man in Anlehnung an die Nomenklatur in der Kohlenhydratchemie bezüglich des Kohlenstoffatoms, welches den Cyclopentadienylrest (über die Kohlenwasserstoffkette) trägt, von einer D- oder einer L-Konfiguration sprechen.

Der Substituent ER1 kann eine Hydroxygruppe sein. Er kann aber auch eine Alkoxygruppe darstellen. "Alkoxy" bedeutet im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung ein lineares oder verzweigtes C1-C20-Alkyloxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy. Es ist aber auch erfindungsgemäß vorgesehen, dass ER1 eine Nucleobase oder eine N-alkylierte Nucleobase darstellt. Die Nucleobasen können ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin und/oder Uracil. Die glykosidische Bindung zum Furanosering verläuft über ein N-Atom der Nucleobase. Es kann dasselbe N-Atom sein, welches in Nucleosiden die Bindung zu den Pentosen herstellt. Falls die erfindungsgemäß in Betracht gezogenen Nucleobasen an einem weiteren N-Atom ein acides Proton tragen, kann dieses N-Atom auch durch Alkylierung, beispielsweise Methylierung, zur Vermeidung von Nebenreaktionen geschützt werden. Dann liegen N-alkylierte Nucleobasen vor.

An dem Furanosering des Kohlenhydratfragmentes sind zwei weitere O-Substituenten angebunden. Erfindungsgemäß ist bevorzugt, dass sie hinsichtlich ihrer relativen Stereochemie cis zueinander stehen, also entweder beide oberhalb der Ringebene oder beide unterhalb der Ringebene. Die Substituenten R2 und R3 können unabhängig voneinander H oder Alkyl, beispielsweise Methyl darstellen. So können die beiden OH-Gruppen der Furanose als Methoxygruppen geschützt vorliegen. Die beiden OH-Gruppen können aber auch gemeinsam als cyclische Acetale geschützt werden. Dann sind R2 und R3 alkylenverbrückend.

"Alkylen" bedeutet in diesem Zusammenhang: Methylen; 1,1-Ethylen; 1,2-Ethylen; 1,1-Propyliden; 1,2-Propylen; 1,3-Propylen; 2,2-Propyliden; Butan-2-ol-1,4-diyl; Propan-2-ol-1,3-diyl; 1,4-Butylen; Cyclohexan-1,1-diyl; Cyclohexan-1,2-diyl; Cyclohexan-1,3-diyl; Cyclohexan-1,4-diyl; Cyclopentan-1,1-diyl; Cyclopentan-1,2-diyl; und/oder Cyclopentan-1,3-diyl. Beispiele für eine Methylenverbrückung und eine Isopropylidenverbrückung sind nachfolgend aufgeführt:

Das Gegenion der erfindungsgemäßen anionischen Cyclopentadienyl-Kohlenhydratverbindung ist nicht weiter festgelegt. Es kann sowohl aus der Deprotonierungsreaktion der Vorläuferverbindung herrühren, so dass vorteilhaft Kationen des Li, Na, K oder Tl vorgesehen sein können. Durch Salzmetathese könen aber auch beliebige andere Gegenkationen eingeführt werden.

In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist m 1, 2, 3, 4 oder 5.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind OR2 und OR3 relativ zueinander cis-ständig.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist in dem Kohlenhydratfragment des Liganden (Cp1) die räumliche Ausrichtung der Ringsubstituenten dergestalt, dass der den Cyclopentadienylrest tragende (CH2)m-Substituent oberhalb der Ebene des Furanoserings steht. Stehen die beiden vorzugsweise cis-ständigen O-Substituenten weiterhin unterhalb der Ebene des Furanoserings, so entspricht die Ausrichtung der korrespondierenden Substituenten derjenigen in dem Kohlenhydrat Ribose in der D-Furanose-Form.

In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist in dem Kohlenhydratfragment des Liganden (Cp1) die räumliche Ausrichtung der Ringsubstituenten dergestalt, dass der Substituent ER1 oberhalb der Ebene des Furanoserings steht. Stehen die beiden vorzugsweise cis-ständigen O-Substituenten weiterhin unterhalb der Ebene des Furanoserings, so entspricht die Ausrichtung der korrespondierenden Substituenten derjenigen in dem Kohlenhydrat Ribose in der β-Furanose-Form. Insgesamt ist es also erfindungsgemäß möglich und vorgesehen, dass das Kohlenhydratfragment des Liganden (Cp1) sich von der α-D-Ribofuranose, β-D-Ribofuranose, α-L-Ribofuranose oder β-L-Ribofuranose ableitet.

Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft Metallocen-Kohlenhydratverbindung der allgemeinen Formel (I), umfassend mindestens einen Liganden (Cp1) gemäß der vorliegenden Erfindung: worin: und worin:
n ist 1 oder 2
M ist ein Übergangsmetall ausgewählt aus der Gruppe umfassend Sc, Y, La, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Tc, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd und/oder Hg
X, Y sind unabhängig voneinander Halogen, Alkoxy, Alkyl, Aryl, Aryloxy, Benzyl, Benzoat
R5a, b, c, d, e sind unabhängig voneinander H oder Alkyl oder R5a, b, c, d, e bilden aromatische, olefinische und/oder aliphatische Carbo- oder Heterocyclen aus.

In vorteilhaften Ausgestaltungen der Metallocen-Kohlenhydratverbindungen der allgemeinen Formel (I) ist M Ti, Zr, oder Hf.

In Metallocen-Kohlenhydratverbindungen der allgemeinen Formel (I) koordiniert mindestens ein erfindungsgemäßer Ligand (Cp1) an ein Übergangsmetall ausgewählt aus der Gruppe umfassend Sc, Y, La, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Tc, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd und/oder Hg, vorzugsweise an ein frühes Übergangsmetall, welches ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Ti, Zr, Hf. Zur Absättigung der freien Koordinationsstellen liegen gegebenenfalls ein Cyclopentadienylligand (Cp2) und Gegenionen X und Y vor.

Der Substituentenzähler n kann entweder 1 oder 2 sein. Dieses bedeutet, dass in den erfindungsgemäßen Metallocen-Kohlenhydratverbindungen entweder ein kohlenhydratsubstituierter Cyclopentadienylligand (Cp1) und ein nicht kohlenhydratsubstituierter Cyclopentadienylligand (Cp2) vorliegen oder aber zwei Liganden des Typs (Cp1). Im Falle des Vorliegens von zwei Liganden des Typs (Cp1) können die beiden Liganden gleich oder unterschiedlich aufgebaut sein.

Das von den Liganden (Cp1) und/oder (Cp2) komplexierte Metall M ist vorzugsweise Titan, Zirkonium oder Hafnium, also ein frühes Übergangsmetall. Aufgrund der in dieser Region des Periodensystems der Elemente zu beobachteten d-Block-Kontraktion lassen sich die vom Metall vermittelten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Metallocen-Kohlenhydratverbindungen gezielt und graduell einstellen.

Die Gegenionen X und Y können unabhängig voneinander Halogen, Alkoxy, Alkyl, Aryl, Aryloxy, Benzyl und/oder Benzoat darstellen. "Halogen" bedeutet im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung F, Cl, Br, I. "Aryl" bedeutet im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung Homo- oder Heteroaromaten mit einem Molekulargewicht von ≤ 300, beispielsweise Phenyl, Tolyl oder Naphthyl. "Aryloxy" bedeutet im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung Homo- oder Heteroaryloxy mit einem Molekulargewicht von ≤ 350, beispielsweise Phenoxy.

Vorzugsweise eingesetzt werden die Gegenionen Chlorid, Methyl, Phenyl, Benzyl und Benzoat. Es ist aber auch möglich, dass X und Y Teile eines zweizähnigen Chelatliganden sind.

Der zweite Cyclopentadienylrest (Cp2) ist als Träger einer negativen Ladung insbesondere zur η5-, η3 – oder η1-Koordination in der Lage. Der Cyclopentadienylrest kann anstelle von Wasserstoffsubstituenten auch mit Alkylresten substituert sein. Beispielsweise können mittels der Substituenten R5a, b, c, d und e eine, zwei, drei, vier oder fünf Methylgruppen am Cyclopentadienylrest aufgebaut werden.

Weiterhin kann der Cyclopentadienylrest auch Teil eines größeren Ringsystems sein, welches aromatisch, olefinisch oder aliphatisch ist. Das Ringsystem kann carbocyclisch oder heterocyclisch sein. Beispiele für erfindungsgemäß fusionierte Ringsysteme sind Indenyl- oder Fluorenylsysteme.

Im Kontext der vorliegenden Erfindung umfasst die Bezeichnung "Cyclopentadienyl" auch die vorgenannten fusionierten Ringsysteme, welche die Cyclopentadienyl-Untereinheit aufweisen.

Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft Metallocen-Kohlenhydratverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, worin: m ist 1; M ist Ti; X, Y sind Cl; ER1 ist Methoxy; R2, R3 sind gemeinsam -CH2-; R4a, b, c, d sind H; R5a, b, c, d, e sind H. In diesen Verbindungen kann sich die Stereochemie der Substituenten im Kohlenhydratfragment vorteilhafterweise von der β-D-Ribofuranose herleiten.

Ein Beispiel für eine solche Verbindung, in der der Substituentenzähler n weiterhin den Wert 1 einnimmt, ist das [η5-Cyclopentadienyl][(5-desoxy-1-O-methyl-2,3-O-methylen-β-D-ribofuranos-5-yl)-η5-cyclopentadienyl]titandichlorid, welches nachstehend unter der Formel (II) dargestellt wird:

Ein Beispiel für eine solche Verbindung, in der der Substituentenzähler n weiterhin den Wert 2 einnimmt, ist das Bis[(5-desoxy-1-O-methyl-2,3-O-methylen-β-D-ribofuranos-5-yl)-η5-cyclopentadienyl]titandichlorid, welches nachstehend unter der Formel (III) dargestellt wird:

Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft Metallocen-Kohlenhydratverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, worin: m ist 1; M ist Ti; X, Y sind Cl; ER1 ist Methoxy; R2, R3 sind gemeinsam -C(CH3)2-; R4a, b, c, d sind H; R5a, b, c, d, e sind H. In diesen Verbindungen kann sich die Stereochemie der Substituenten im Kohlenhydratfragment vorteilhafterweise von der β-D-Ribofuranose herleiten.

Ein Beispiel für eine solche Verbindung, in der der Substituentenzähler n weiterhin den Wert 1 einnimmt, ist das [η5-Cyclopentadienyl][(5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-1-O-methyl-β-D-ribofuranos-5-yl)-η5-cyclopentadienyl]titandichlorid, welches nachstehend unter der Formel (IV) dargestellt wird:

Ein Beispiel für eine solche Verbindung, in der der Substituentenzähler n weiterhin den Wert 2 einnimmt, ist das Bis[(5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-1-O-methyl-β-D-ribofuranos-5-yl)-η5-cyclopentadienyl]titandichlorid, welches nachstehend unter der Formel (V) dargestellt wird:

Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft Metallocen-Kohlenhydratverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, worin: m ist 1; M ist Ti; X, Y sind Cl; ER1 ist N-Methyl-Uracil; R2, R3 sind gemeinsam -C(CH3)2-; R4a, b, c, d sind H; R5a, b, c, d, e sind H. In diesen Verbindungen kann sich die Stereochemie der Substituenten im Kohlenhydratfragment vorteilhafterweise von der β-D-Ribofuranose herleiten.

Ein Beispiel für eine solche Verbindung, in der der Substituentenzähler n weiterhin den Wert 1 einnimmt, ist das [η5-Cyclopentadienyl][1-(N3'-methyl-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-uridin-5-yl)-η5-cyclopentadienyl]titandichlorid. Insgesamt liegt also ein Derivat des Nucleosids Uridin vor. Dieses wird nachstehend unter der Formel (VI) dargestellt:

Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Metallocen-Kohlenhydratverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, umfassend die folgenden Schritte:

  • a) Reaktion eines Kohlenhydrats in der Furanoseform mit einem gemäß der Vorgaben des Cyclopentadienylrestes des Liganden (Cp1) substituierten Cyclopentadienylanion, wobei das Kohlenhydrat die folgenden Merkmale aufweist:
    – die glykosidische OH-Gruppe ist geschützt oder aber anstelle dieser Gruppe ist eine Nucleobase oder N-alkylierte Nucleobase an den Furanosering gebunden
    – die weiteren beiden direkt an den Furanosering gebundenen OH-Gruppen sind geschützt
    – die exocyclische, über eine Methylengruppe mit dem Furanosering verknüpfte OH-Gruppe ist in eine für nucleophile Substitutionen zugängliche Abgangsgruppe überführt worden;
  • b) Deprotonierung der in Schritt a) erhaltenen Kohlenhydrat-Cyclopentadien-Verbindung;
  • c) Transmetallierung durch Reaktion des in Schritt b) erhaltenen Kohlenhydrat-Cyclopentadienylsalzes mit einer Überträgerverbindung für Sc, Y, La, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Tc, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd oder Hg.

In bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens stehen in Schritt a) die beiden direkt an den Furanosering gebundenen OH-Gruppen cis zueinander.

In weiter bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens ist in Schritt c) eine Überträgerverbindung für Ti, Zr oder Hf verwendbar.

Das gemäß der Vorgaben des Cyclopentadienylrestes des Liganden (Cp1) substituierte Cyclopentadienylanion aus Schritt a) weist das erfindungsgemäße Substitutionsmuster der Reste R4a, b, c und d auf und kann beispielsweise in Form des Natriumcyclopentadienids eingesetzt werden. Die geschützte glykosidische OH-Gruppe oder aber an deren Stelle die Nucleobase oder N-alkylierte Nucleobase entsprechen dem Substituenten ER1 aus dem erfindungsgemäßen Liganden (Cp1). Daher sei auf deren Erläuterung dort verwiesen. Ebenso sei bezüglich der beiden weitern direkt an den Furanosering gebundenen geschützten OH-Gruppen auf die Erläuterungen zum erfindungsgemäßen Liganden (Cp1) verwiesen. Das Überführen der exocyclischen, über eine Methylengruppe mit dem Furanosering verknüpften OH-Gruppe in eine geeignete Abgangsgruppe kann beispielsweise durch Reaktion mit p-Toluolsufonsäurechlorid (Tosylierung), Methansufonsäurechlorid (Mesylierung) oder Trifluormethansufonsäurechlorid (Triflatierung) geschehen. Die in Schritt a) beschriebene Einführung eines Cyclopentadienyrestes durch nucleophile Substitution kann durch Umsetzung eines ein- bis vierfachen Äquivalentes des Cyclopentadienylanions mit dem Kohlenhydrat in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid bei Temperaturen von ≥ -80 °C bis ≤ 0 °C, vorzugsweise von -40 °C, geschehen.

Die Deprotonierung in Schritt b) kann durch Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen Diens mit Basen wie beispielsweise n-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Natriumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazan (KHMDS) oder Thalliumethoxid erfolgen. Als Reaktionsbedingungen sind ein ein- bis zweifaches Äquivalent der Base, aprotische Lösungsmittel wie Pentan oder Tetrahydrofuran und Reaktionstemperaturen von ≥ -80 °C bis ≤ 20 °C geeignet.

Die Transmetallierung in Schritt c) kann durch Umsetzung des in Schritt b) erhaltenen Salzes mit Überträgerverbindungen des allgmeinen Typs (Cyclopentadienyl)MCl3, MCl4(thf)2 erfolgen. Hierbei bezeichnet (Cyclopentadienyl) einen erfindungsgemäßen unsubstituierten oder alkylsubstituierten Cyclopentadienyl-Liganden, M bezeichnet ein Übergangsmetall, vorzugsweise Ti, Zr oder Hf und (thf) einen Tetrahydrofuran-Liganden. Als Reaktionsbedingungen sind koordinierende, aprotische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und Reaktionstemperaturen von ≥ -80 °C bis ≤ 20 °C geeignet.

Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Metallocen-Kohlenhydratverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels.

Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Metallocen-Kohlenhydratverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebserkrankungen. Vorzugsweise sind diese Krebserkrankungen Lungenkrebs, Darmkrebs, Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs, Prostatakrebs, Leukämie, Nierenkrebs, Eierstockkrebs, Harnblasenkrebs, Lymphome, Mundhöhlenkrebs, Speisereöhrenkrebs, Gebärmutterkrebs (Cervixkarzinom), Gebärmutterhalskrebs, Hautkrebs, Kehlkopfkrebs, Schilddrüsenkrebs und/oder Hodenkrebs.

Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Metallocen-Kohlenhydratverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung einer cytostatischen Zubereitung.

Ein weiterer Gesichtpunkt der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, umfassend Metallocen-Kohlenhydratverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Bei Antitumormedikamenten auf Basis des herkömmlichen Cisplatins oder seiner Derivate treten als starke Nebenwirkungen Schädigungen der Nieren auf. Durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen wird es möglich, ein Medikament mit weniger Nebenwirkungen herzustellen.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden, nicht als einschränkend zu verstehenden Beispiele weiter erläutert. Zunächst wird die cytostatische Wirksamkeit ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen getestet. Weiterhin zeigen die Synthesebeispiele 1 bis 5 die Herstellung ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen.

Beispiel 1Bestimmung der cytostatischen Aktivität

Zur Bestimmung der cytostatischen Aktivitäten der Substanzen wurde der MTT-Test benutzt, mit dem die Anzahl und Vitalität kultivierter Zellen bestimmt werden kann. Die Substanz 3-(4,5 Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromid (MTT) wird in den Mitochondrien lebender Zellen zu Formazan umgesetzt. Dieses kann photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm detektiert werden, wobei die Konzentration des gebildeten Formazans proportional zur Anzahl der aktiven Mitochondrien und somit zur Anzahl und Vitalität der Zellen ist.

Zur Bewertung der Aktivität der eingesetzten potentiellen Cytostatika dient der IC50-Wert, der die Konzentration angibt, bei der eine 50%ige Hemmung des Zellwachstums im Vergleich zu einer Blindprobe stattfindet. Zur Ermittlung dieses Wertes wurden die Zellen über einen definierten Zeitraum mit seriellen Verdünnungen der jeweiligen Testsubstanz inkubiert und die Vermehrungsrate über einen photometrischen MTT-Test als Doppelbestimmung gemessen. Da bereits das verwendete Lösungsmittel Dimethylsulfoxid in hohen Konzentrationen eine Wachstumshemmung bewirkt, wurde den beiden Blindproben ebenfalls dieses Lösungsmittel in gleichen Konzentrationen zugegeben. Um den allgemeinen Hintergrundswert von Medium und Mikrotiterplatte zu bestimmen, wurde zusätzlich eine Leerreihe mit Medium ohne Zellen vermessen.

Von den gemessenen Werten jeder Konzentration wurde deshalb der Wert der Leerreihe ohne Zellen substrahiert und dann mit den gemittelten Werten der Blindprobe mit Dimethylsulfoxid ins Verhältnis gesetzt wird. Die resultierenden Prozentwerte wurden als Mittelwert ± Standardabweichung gegen die jeweilige Konzentration in mol/L aufgetragen und die mit einem sigmoiden Fit nach Boltzmann errechneten Kurven graphisch dargestellt.

Anschließend konnten die IC50-Werte direkt abgelesen werden, wobei die Ergebnisse auf zwei signifikante Stellen genau angegeben werden konnten.

Für den Hemmtest wurde eine Zellsuspension der entsprechenden Zelllinie von ca. 50.000 Zellen/mL im jeweiligen Zellmedium angesetzt. Davon wurden 120 μL in die inneren 6 Reihen einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen pipettiert. Die Zelltestplatten wurden nun zum Anwachsen der Zellen am Plattenboden für einen Tag im Brutschrank bei 37 °C und 10% Kohlendioxid gehalten. Am nächsten Tag wurde eine Lösung von 100 mg/mL der zu testenden Substanzen in Dimethylsulfoxid hergestellt. In einer zweiten Mikrotiterplatte, der Verdünnungsplatte, deren Vertiefungen mit je 100 mL Medium befüllt sind, wurden serielle Verdünnungen der Substanzen hergestellt. Dazu wurden 50 μL der ersten Testlösung in die erste Spalte der Reihe 2 und 3 pipettiert. Eine zweite Testsubstanz wurde in die beiden darauffolgenden Vertiefungen der ersten Spalte gegeben. Als Kontrolle wurden in die nächsten zwei Vertiefungen je 50 μL Dimethylsulfoxid pipettiert. Die Reihen 1 und 8 dienten als Blindprobe für den Test und wurden nur mit zusätzlichen 50 μl Medium befüllt.

Schließlich wurden mit einer 8-Kanal-Pipette gleichzeitig aus allen Vertiefungen der ersten Spalte je 50 μL aufgenommen und in die nächste Spalte gegeben. Man durchmischte durch einmaliges Aufziehen und Abgeben mit der Pipette und entnahm erneut 50 μL, die in die dritte Spalte pipettiert wurden, usw. Zwischen der sechsten und siebten Spalte wurden die Pipettenspitzen einmalig gewechselt. Nach Abschluss der Verdünnungsreihe wurden je 60 μL der Lösungen in die entsprechenden Vertiefungen der Zelltestplatten gegeben. Diese wurden für weitere 4 Tage im Brutschrank gehalten und danach sowohl visuell unter dem Mikroskop als auch photometrisch ausgewertet. Für letzteres wurden 20 μL MTT-Lösung (5 mg/mL in PBS) in jede Vertiefung der Testplatte pipettiert und für zwei Stunden im Brutschrank inkubiert. In dieser Zeit wurde das MTT durch mitochondriale Dehydrogenasen vitaler Zellen zu unlöslichen violetten Formazankristallen reduziert. Anschließend wurde die Zellplatte bei 3000 U/min für 5 Minuten zentrifugiert, die überstehende Lösung ausgeschlagen und 100 μL PBS als Waschlösung zugegeben. Es wurde erneut bei 3000 U/min für 5 min zentrifugiert und der Überstand ausgeschlagen. Die gebildeten Formazankristalle wurden mit je 100 μL eines Isopropanol-Salzsäure-Gemisches (100 mL Propan-2-ol mit 400 μL konz. HCl) gelöst und die entstehende farbige Lösung photometrisch bei 595 nm in einem Plattenphotometer vermessen.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Ergebnisse des MTT-Tests zur Bestimmung der cytostatischen Aktivität. Getestet wurden die erfindungsgemäßen Titanocene (II), (III), (IV) und (V). Als Referenzsubstanzen wurden Cisplatin (cis-[PtCl2(NH3)2), Titanocendichlorid sowie Titanocenbisbenzoat eingesetzt. Die Zelllinien, gegen die getestet wurden, waren L929 (eine permanente Zelllinie des Bindegewebes der Maus), KB 3.1 (Cervixkarzinomzellen), A-431 (Hautkrebszellen) und A-498 (Nierenkrebszellen). Angegeben sind die IC50-Werte in μmol/L, also die Konzentration des Wirkstoffes, bei der eine 50%-Hemmung des Zellwachstums im Vergleich zu einer Blindprobe stattfindet.

L929KB 3.1A-431A-498Verbindung (II)25018012041Verbindung (III)5,55,35,05,5Verbindung (IV)13011090130Verbindung (V)870600170> 1000Cisplatin2,21,2--Titanocendichlorid5805109301000Titanocenbisbenzoat100210250930
  • MTT-Test, IC50-Werte in μmol/L; "-" = in diesem Test nicht als Referenzsubstanz eingesetzt

Man erkennt anhand der durchgeführten Tests, dass die die erfindungsgemäßen Titanocene II, III, IV und V gegenüber den eingesetzten Zelllinien eine cytostatische Wirkung aufweisen.

Insbesondere die Verbindung III weist eine ähnlich hohe Aktivität auf wie die beste Referenzsubstanz Cisplatin.

Synthesebeispiel 1: Mehrstufige Synthese von [η5-Cyclopentadienyl][(5-desoxy-1-O-methyl-2,3-O-methylen-β-D-ribofranos-5-yl)-η5-cyclopentadienyl]titandichlorid (Verbindung (II))

1.1 Methyl-2,3-O-methylen-β-D-ribofuranosid

In einem 1 L-Rundkolben mit Soxhletaufsatz, in dessen Hülse sich 20 g aktiviertes Molsieb (4Å) befanden, wurden 22,5 g (150 mmol) D-Ribose in 600 mL Dimethoxymethan suspendiert und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht, um Wasserreste zu entfernen. Anschließend wurden 7,35 mL konz. Schwefelsäure zugegeben und die Lösung wurde weitere 6 h refluxiert. Der Reaktionsverlauf wurde anhand einer dünnschichtchromatographischen Kontrolle überwacht (Laufmittel: Diethylether, Rf (Produkt) = 0,4). Man ließ abkühlen und fügte langsam 73,0 g Kaliumcarbonat zur Neutralisation zu. Überschüssiges Kaliumcarbonat wurde abgefrittet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 300 mL eines Lösungsmittelgemisches von dest. Wasser und Methanol im Verhieltnis 2:98 aufgenommen und mit 1,70 g p-Toluolsulfonsäure bei 65 °C für 24 h erhitzt. Man neutralisierte erneut mit festem Kaliumcarbonat, entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und reinigte das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan:Ethylacetat 2:1) auf, um das Produkt als farbloses Öl zu erhalten. Ausbeute: 9,63 g (54,7 mmol; 36%).
1H-NMR (CD2Cl2, 298 K, 600 MHz): δ 1H = 4.98 (s, 1H, 1-H); 4.98 (s, 1H, 6-Ha); 4.91 (s, 1H, 6-Hb); 4.76 (dd, 3J3,2 = 5.8 Hz, 3J3,4 = 0.4 Hz, 1H, 3-H); 4.52 (d, 3J2,3 = 5.8 Hz, 1H, 2-H); 4.44 (ddd, 3J4,5b = 3.5 Hz, 3J4,5a = 2.3 Hz, 3J4,3 = 0.4 Hz, 1H, 4-H); 3.69 (dd, 2J = 12.5 Hz, 3J5a,4 = 2.3 Hz, 1H, 5-Ha); 3.64 (dd, 2J = 12.5 Hz, 3J5b,4 = 3.5 Hz, 1H, 5-Hb); 3.43 (s, 3H, OCH3). 13C{1H}-NMR (CD2Cl2, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 109.7 (C-1); 95.7 (C-6); 87.9 (C-4); 84.8 (C-2); 80.9 (C-3); 64.0 (C-5); 55.6 (OCH3).

1.2 Methyl-2,3-O-methylen-5-O-p-toluolsulfonyl-β-D-ribofuranosid

8,30 g (47,2 mmol) Methyl-2,3-O-methylen-β-D-ribofuranosid wurden bei Raumtemperatur in 200 mL Pyridin gelöst und portionsweise mit 10,8 g (56,5 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt, wobei sich die Reaktionslösung gelb färbte. Man ließ über Nacht rühren und verfolgte den Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch (Laufmittel: Cyclohexan:Ethylacetat 5:1). Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf 100 mL Eiswasser gegossen und das Produkt viermal mit je 100 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit je 100 mL 2N Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dest. Wasser gewaschen. Anschließend wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und dreimal mit je 100 mL Toluol codestilliert, um Pyridinreste zu beseitigen. Das Produkt wurde nach säulenchromatographischer Aufreinigung an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan:Ethylacetat 5:1) als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 13,2 g (400 mmol; 85%), Schmelzpunkt: 155,7 °C
1H-NMR (CD2Cl2, 298 K, 600 MHz): δ 1H = 7.79 (d, 3Jo-Tos,m-Tos = 8.1 Hz, 2H, o-Tos); 7.34 (d, 3Jm-Tos,o-Tos = 8.1 Hz, 2H, m-Tos); 4.94 (s, 1H, 1-H); 4.93 (s, 1H, 6-Ha); 4.90 (s, 1H, 6-Hb); 4.56 (dd, 3J3,2 = 5.7 Hz, 3J3,4 = 0.9 Hz, 1H, 3-H); 4.43 (d, 3J2,3 = 5.7 Hz, 1H, 2-H); 4.31 (ddd, 3J4,5 = 7.6 Hz, 3J4,5' = 6.8 Hz, 3J4,3 = 0.9 Hz, 1H, 4-H); 4.03 (dd, 2J = 10.1 Hz, 3J5a,4 = 7.6 Hz, 1H, 5-Ha); 4.01 (dd, 2J = 10.1 Hz, 3J5b,4 = 6.8 Hz, 1H, 5-Hb); 3.22 (s, 3H, OCH3); 2.44 (s, 3H, Tos-CH3).
13C{1H}-NMR (CD2Cl2, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 145.1 (p-Tos); 132.7 (ipso-Tos); 130.0 (m-Tos); 128.0 (o-Tos); 109.9 (C-1); 95.9 (C-6); 83.9 (C-2); 82.8 (C-4); 80.8 (C-3); 69.0 (C-5); 55.0 (OCH3); 21.7 (Tos-CH3).

1.3 1-(5-Desoxy-1-O-methyl-2,3-O-methylen-β-D-ribofuranos-5-yl)cyclopentadien (Mischung der 1,3- und 1,4-Diene)

8,00 g (24,2 mmol) Methyl-2,3-O-methylen-5-O-p-toluolsulfonyl-β-D-ribofuranosid und 8,53 g (97,0 mmol) Cyclopentadienylnatrium wurden in je 50 mL abs. N,N-Dimethylformamid gelöst und auf -40 °C gekühlt. Man tropfte den Zucker langsam zur Cyclopentadienylnatrium-Lösung und ließ für eine halbe Stunde bei -40 °C rühren. Anschließend wurde die Kühlung entfernt und die Reaktionslösung wurde weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Man quenchte mit 50 mL dest. Wasser und extrahierte dreimal mit je 75 mL Dichlormethan. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch (Laufmittel: Cyclohexan:Ethylacetat 95:5) gereinigt. Man erhielt das Produkt als Mischung der stereoisomeren 1,3- und 1,4-Diene in Form eines gelblichen Öls (4,08 g; 18,2 mmol; 75%), Rf (Cyclohexan:Ethylacetat 8:1) = 0,82.

1,3-Dien:

  • 1H-NMR (CDCl3, 298 K, 600 MHz): δ 1H = 6.42 (m, 1H, 2-Cp); 6.29 (m, 1H, 4-Cp); 6.27 (m, 1H, 3-Cp); 4.97 (s, 1H, 1-H); 4.97 (s, 1H, 6-Ha); 4.91 (s, 1H, 6-Hb); 4.54 (d, 3J3,2 = 5.5 Hz, 1H, 3-H); 4.51 (d, 3J2,3 = 5.5 Hz, 1H, 2-H); 4.38 (dd, 3J4,5b = 8.3 Hz, 3J4,5a = 7.4 Hz, 1H, 4-H); 3.33 (s, 3H, OCH3); 2.93 (m, 1H, 5-Cpa); 2.92 (m, 1H, 5-Cpb); 2.76 (dd, 2J = 15.5 Hz, 3J5a,4 = 7.4 Hz, 1H, 5-Ha); 2.67 (dd, 2J = 15.5 Hz, 3J5b,4 = 8.3 Hz, 1H, 5-Hb).
  • 13C{1H}-NMR (CDCl3, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 144.5 (1-Cp); 132.3 (2-Cp); 131.4 (4-Cp); 128.7 (3-Cp); 108.8 (C-1); 95.6 (C-6); 85.9 (C-4); 84.4 (C-2); 83.1 (C-3); 54.8 (OCH3); 43.4 (5-Cp); 36.3 (C-5).

1,4-Dien:

  • 1H-NMR (CDCl3, 298 K, 600 MHz): δ 1H = 6.45 (m, 2H, 4-Cp, 5-Cp); 6.13 (m, 1H, 2-Cp); 4.98 (s, 1H, 1-H); 4.97 (s, 1H, 6-Ha); 4.91 (s, 1H, 6-Hb); 4.56 (d, 3J3,2 = 5.5 Hz, 1H, 3-H); 4.52 (d, 3J2,3 = 5.5 Hz, 1H, 2-H); 4.43 (dd, 3J4,5b = 8.8 Hz, 3J4,5a = 7.0 Hz, 1H, 4-H); 3.32 (s, 3H, OCH3); 2.97 (m, 2H, 3-Cp); 2.72 (dd, 2J = 14.8 Hz, 3J5a,4 = 7.0 Hz, 1H, 5-Ha); 2.67 (dd, 2J = 14.8 Hz, 3J5b,4 = 8.8 Hz, 1H, 5-Hb).
  • 13C{1H}-NMR (CDCl3, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 142.6 (1-Cp); 134.4 (4-Cp); 134.1 (5-Cp); 128.2 (2-Cp); 108.8 (C-1); 95.6 (C-6); 85.4 (C-4); 84.4 (C-2); 83.1 (C-3); 54.8 (OCH3); 41.6 (3-Cp); 35.4 (C-5).

1.4 1-(5-Desoxy-1-O-methyl-2,3-O-methylen-(3-D-ribofuranos-5-yl)cyclopentadienyllithium

3,13 g (14,0 mmol) 1-(5-Desoxy-1-O-methyl-2,3-O-methylen-β-D-ribofuranos-5-yl)cyclopentadien wurden in 40 mL abs. Pentan gelöst und auf -40 °C abgekühlt, wobei das Edukt leicht ausölte. Man gab 8,5 mL (15,0 mmol) einer 1,77 molaren n-Butyllithium-Lösung (in Hexanfraktion) hinzu und ließ eine halbe Stunde bei -40 °C und weitere 2 h bei Raumtemperatur rühren. Das Produkt fiel als gelber Feststoff aus, der über eine Schutzgasfritte abgetrennt und mit 30 mL abs. Pentan gewaschen wurde. Man erhielt 2,72 g (11,8 mmol; 84%), Schmelzpunkt 86,5 °C.
1H-NMR (TDF, 298 K, 600 MHz): δ 1H = 5.60 (m, 2H, β-Cp); 5.58 (m, 2H, α-Cp); 4.85 (s, 2H, 1-H, 6-Ha); 4.77 (s, 1H, 6-Hb); 4.63 (dd, 3J3,2 = 5.9 Hz, 3J3,4 = 1.2 Hz, 1H, 3-H); 4.42 (d, 3J2,3 = 5.9 Hz, 1H, 2-H); 4.24 (ddd, 3J4,5b = 10.6 Hz, 3J4,5a = 5.5 Hz, 3J4,3 = 1.2 Hz, 1H, 4-H); 3.30 (s, 3H, OCH3); 2.81 (dd, 2J = 13.8 Hz, 3J5a,4 = 5.5 Hz, 1H, 5-Ha); 2.67 (dd, 2J = 13.8 Hz, 3J5b,4 = 10.6 Hz, 1H, 5-Hb).
13C{1H}-NMR (TDF, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 114.6 (ipso-Cp); 109.6 (C-1); 103.6 (α-Cp); 103.0 (β-Cp); 95.9 (C-6); 89.6 (C-4); 85.4 (C-2); 83.7 (C-3); 54.5 (OCH3); 36.7 (C-5).

1.5[η5-Cyclopentadienyl][(5-desoxy-1-O-methyl-2,3-O-methylen-β-D-ribofuranos-5-yl)-η5-cyclopentadienyl]titandichlorid (Verbindung (II))

Eine Lösung von 460 mg (2,00 mmol) 1-(5-Desoxy-1-O-methyl-2,3-O-methylen-β-D-ribofuranos-5-yl)cyclopentadienyllithium in 30 mL abs. Tetrahydrofuran wurde bei 0 °C langsam zu einer Lösung von 438 mg (2 mmol) Trichloro(η5-cyclopentadienyl)titan in ebenfalls 30 mL abs. Tetrahydrofuran getropft, wobei sich das Reaktionsgemisch rot färbte. Man ließ über Nacht auftauen und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Anschließend wurde der Rückstand in 40 mL abs. Dichlormethan aufgenommen und das Lithiumchlorid abgetrennt. Man entfernte erneut das Lösungsmittel und wusch den Rückstand mit 30 mL abs. Pentan. Das rote Produkt wurde über eine Schutzgasfritte isoliert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 647 mg (1,59 mmol; 79%), Schmelzpunkt 162,8 °C.
1H-NMR (CD2Cl2, 298 K, 500 MHz): δ 1H = 6.56 (s, 5H, Cp); 6.47 (m, 3H, 2-Cp, 3-Cp, 4-Cp); 6.37 (m, 1H, 5-Cp); 4.96 (s, 1H, 1-H); 4.95 (s, 1H, 6-Ha); 4.90 (s, 1H, 6-Hb); 4.60 (d, 3J3,2 = 5.9 Hz, 1H, 3-H); 4.55 (d, 3J2,3 = 5.9 Hz, 1H, 2-H); 4.39 (dd, 3J4,5a = 8.8 Hz, 3J4,5b = 6.2 Hz, 1H, 4-H); 3.33 (s, 3H, OCH3); 3.06 (dd, 2J = 14.6 Hz, 3J5a,4 = 8.8 Hz, 1H, 5-Ha); 3.04 (dd, 2J = 14.6 Hz, 3J5b,4 = 6.2 Hz, 1H, 5-Hb).
13C{1H}-NMR (CD2Cl2, 298 K, 125 MHz): δ 13C = 134.8 (1-Cp); 125.2 (2-Cp); 124.6 (5-Cp); 120.2 (Cp); 115.8 (3-Cp); 115.3 (4-Cp); 109.7 (C-1); 96.2 (C-6); 86.5 (C-4); 84.9 (C-2); 83.7 (C-3); 55.5 (OCH3); 36.9 (C-5).

Synthesebeispiel 2: Synthese von Bis[(5-desoxy-1-O-methyl-2,3-O-methylen-β-D-ribofuranos-5-yl)-η5-cyclopentadienyl]titandichlorid (Verbindung (III)):

Eine Lösung von 690 mg (3 mmol) 1-(5-Desoxy-1-O-methyl-2,3-O-methylen-β-D-ribofuranos-5-yl)cyclopentadienyllithium (s. Synthesebeispiel 1.4) in 30 mL abs. Tetrahydrofuran wurde langsam bei 0 °C zu einer Lösung von 501 mg (1,5 mmol) Tetrachlorobis(tetrahydrofuran)titan in ebenfalls 30 mL abs. Tetrahydrofuran getropft, wobei sich das Reaktionsgemisch braun färbte. Man ließ über Nacht auftauen und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde in 40 mL abs. Dichlormethan aufgenommen und das Produkt vom Lithiumchlorid abgetrennt. Anschließend wurde erneut das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit 30 mL abs. Pentan suspendiert. Man trennte das braune Produkt über eine Schutzgasfritte ab und wusch mit wenig abs. Pentan nach. Man erhielt 689 mg (1,22 mmol; 81%), Schmelzpunkt 193,1 °C.
1H-NMR (CD2Cl2, 298 K, 500 MHz): δ 1H = 6.47 (m, 2H, 3-Cp); 6.46 (m, 4H, 2-Cp, 4-Cp); 6.36 (m, 2H, 5-Cp); 4.96 (s, 2H, 1-H); 4.95 (s, 2H, 6-Ha); 4.90 (s, 2H, 6-Hb); 4.60 (dd, 3J3,2 = 5.8 Hz, 3J3,4 = 1.2 Hz, 2H, 3-H); 4.55 (d, 3J2,3 = 5.8 Hz, 2H, 2-H); 4.39 (ddd, 3J4,5b = 8.7 Hz, 3J4,5a = 6.7 Hz, 3J4,3 = 1.2 Hz, 2H, 4-H); 3.33 (s, 6H, OCH3); 3.06 (dd, 2J = 15.0 Hz, 3J5a,4 = 6.7 Hz, 2H, 5-Ha); 3.02 (dd, 2J = 15.0 Hz, 3J5b,4 = 8.7 Hz, 2H, 5-Hb).
13C{1H}-NMR (CD2Cl2, 298 K, 125 MHz): δ 13C = 134.4 (1-Cp); 124.1 (5-Cp); 123.8 (2-Cp); 115.7 (3-Cp, 4-Cp); 109.7 (C-1); 96.2 (C-6); 86.5 (C-4); 84.9 (C-2); 83.7 (C-3); 55.5 (OCH3); 36.9 (C-5).

Synthesebeispiel 3: Mehrstufige Synthese von [η5-Cyclopentadienyl][(5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-1-O-methyl-(3-D-ribofuranos-5-yl)-η5-cyclopentadienyl]titandichlorid (Verbindung (IV)):

3.1 Methyl-2,3-O-isopropyliden-β-D-ribofuranosid

150 g (0,312 mol) D-Ribose wurden in 180 mL Methanol und 180 mL Aceton suspendiert und mit 4.7 mL konz. Salzsäure versetzt. Die entstandene Reaktionslösung wurde für 2 Tage unter Rückfluss erhitzt und anschließend auf 500 mL dest. Wasser gegossen. Man neutralisierte mit Pyridin und extrahierte dreimal mit je 100 mL Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 mL gesättigter Kupfersulfatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Aufreinigung erfolgte durch Destillation im Hochvakuum bei ca. 80 °C. Man erhielt das Produkt als farbloses Öl. Ausbeute: 26,8 g (0,131 mol; 42%), Rf (Ethylacetat) = 0,70.
1H-NMR (CD2Cl2, 298 K, 600 MHz): δ 1H = 4.93 (s, 1H, 1-H); 4.78 (d, 3J3,2 = 5.9 Hz, 1H, 3H); 4.55 (d, 3J2,3 = 5.9 Hz, 1H, 2-H); 4.35 (dd, 3J45b = 3.9 Hz, 3J4,5a = 2.8 Hz, 1H, 4-H); 3.63 (dd, 2J = 12.1 Hz, 3J5a,4 = 2.8 Hz, 1H, 5-Ha); 3.57 (d, 2J = 12.1 Hz, 1H, 5-Hb); 3.39 (s, 3H, OCH3); 3.07 (s, 1H, OH); 1.44 (s, 3H, CH3(endo)); 1.29 (s, 3H, CH3(exo)).
13C{1H}-NMR (CD2Cl2, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 112.3 (C(CH3)2); 110.3 (C-1); 88.7 (C-4); 86.1 (C-2); 81.9 (C-3); 64.2 (C-5); 55.6 (OCH3); 26.5 (CH3(endo)); 24.8 (CH3(exo)).

3.2 Methyl-2,3-O-isopropyliden-5-O-p-toluolsulfonyl-b-D-ribofuranosid

25,0 g (0,123 mol) Methyl-2,3-O-isopropyliden-β-D-ribofuranosid wurden in 250 mL Pyridin gelöst. Man gab 28,0 g (0,147 mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid hinzu und ließ über Nacht rühren. Die entstandene Suspension wurde auf 200 mL Eiswasser gegossen und viermal mit je 100 mL Dichlormethan extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen mit je 100 mL 2N Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogensulfatlösung und dest. Wasser gewaschen. Man trocknete über Magnesiumsulfat, entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und codestillierte dreimal mit je 200 mL Toluol. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Laufmittel: Cyclohexan:Ethylacetat 3:1) erhielt man das Produkt als weißen Feststoff. Ausbeute: 41,0 g (0,115 mol; 94%), Rf (Cyclohexan:Ethylacetat 3:1) = 0,40.
1H-NMR (CD2Cl2, 298 K, 600 MHz): δ 1H = 7.78 (d, 3Jo-Tos,m-Tos = 8.3 Hz, 2H, o-Tos); 7.39 (d, 3Jm-Tos,o-Tos = 8.3 Hz, 2H, m-Tos); 4.90 (s, 1H, 1-H); 4.56 (dd, 3J3,2 = 6.4 Hz, 3J3,4 = 0.8 Hz, 1H, 3-H); 4.51 (d, 3J2,3 = 6.4 Hz, 1H, 2-H); 4.27 (ddd, 3J4,5a = 7.2 Hz, 3J4,5b = 7.2 Hz, 3J4,3 = 0.8 Hz, 1H, 4-H); 3.98 (d, 3J5a,4 = 7.2 Hz, 1H, 5-Ha); 3.98 (d, 3J5b,4 = 7.2 Hz, 1H, 5-Hb); 3.20 (s, 3H, OCH3); 2.45 (s, 3H, Tos-CH3); 1.42 (s, 3H, CH3(endo)); 1.27 (s, 3H, CH3(exo)).
13C{1H}-NMR (CD2Cl2, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 145.8 (p-Tos); 132.9 (ipso-Tos); 130.3 (m-Tos); 128.3 (o-Tos); 113.0 (C(CH3)2); 109.8 (C-1); 85.2 (C-2); 84.0 (C-4); 81.6 (C-3); 70.1 (C-5); 55.2 (OCH3); 21.8 (Tos-CH3); 26.5 (CH3(endo)); 24.9 (CH3(exo)).

3.3 1-(5-Desoxy-2,3-O-isopropyliden-1-O-methyl-β-D-ribofuranos-5-yl)cyclopentadien (Mischung der 1,3- und 1,4-Diene)

10,0 g (21,6 mmol) Methyl-2,3-O-isopropyliden-5-O-p-toluolsulfonyl-β-D-ribofuranosid und 5,70 g (64,8 mmol) Cyclopentadienylnatrium wurden in je 50 mL abs. N,N-Dimethylformamid gelöst und auf -40 °C abgekühlt. Man ließ den Zucker zur Natriumcyclopentadienlösung tropfen, wobei sich die Reaktionslösung braun färbte. Nach 15 min wurde die Kühlung entfernt und noch weitere 2 h an Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde anhand einer Dünnschichtchromatographie kontrolliert (Laufmittel: Cyclohexan:Ethylacetat 3:1). Nach vollständigem Umsatz wurde überschüssiges Natriumcyclopentadienid durch Zusatz von 20 mL dest. Wasser vernichtet. Man extrahierte das Produkt mehrfach mit Dichlormethan, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das entstandene braun-gelbe Öl wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan:Ethylacetat 19:1). Man erhielt das Produkt als gelbliches Öl, wobei anhaftendes Wasser durch Codestillation mit abs. Toluol entfernt wurde. Ausbeute: 4,87 g (19,3 mmol; 89%), Rf(Cyclohexan:Ethylacetat 3:1) = 0,62.

1,3-Dien:

  • 1H-NMR (CD2Cl2, 298 K, 600 MHz): δ 1H = 6.43 (m, 1H, 4-Cp); 6.30 (m, 1H, 3-Cp); 6.26 (m, 1H, 2-Cp); 4.92 (s, 1H, 1-H); 4.60 (d, 3J2,3 = 6.0 Hz, 1H, 2-H); 4.56 (dd, 3J3,2 = 6.0 Hz, 3J3,4 = 0.7 Hz, 1H, 3-H); 4.35 (ddd, 3J4,5b = 8.6 Hz, 3J4,5a = 7.1 Hz, 3J4,3 = 0.7 Hz, 1H, 4-H); 3.31 (s, 3H, OCH3); 2.95 (m, 1H, 5-Cpa); 2.94 (m, 1H, 5-Cpb); 2.73 (dd, 2J = 15.1 Hz, 3J5a,4 = 7.1 Hz, 1H, 5-Ha); 2.65 (dd, 2J = 15.1 Hz, 3J5b,4 = 8.6 Hz, 1H, 5-Hb); 1.44 (s, 3H, CH3(endo)); 1.28 (s, 3H, CH3(exo)).
  • 13C{1H}-NMR (CD2Cl2, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 144.8 (Cp-1); 132.6 (Cp-4); 131.7 (Cp-3); 128.8 (Cp-2); 112.5 (C(CH3)2); 109.8 (C-1); 87.1 (C-4); 85.9 (C-2); 84.1 (C-3); 55.0 (OCH3); 43.9 (Cp-5); 35.8 (C-5); 26.6 (CH3(endo)); 25.0 (CH3(exo)).

1,4-Dien:

  • 1H-NMR (CD2Cl2, 298 K, 600 MHz): δ 1H = 6.49 (m, 1H, 4-Cp); 6.45 (m, 1H, 5-Cp); 6.14 (m, 1H, 2-Cp); 4.92 (s, 1H, 1-H); 4.60 (d, 3J2,3 = 6.0 Hz, 1H, 2-H); 4.57 (dd, 3J3,2 = 6.0 Hz, 3j3,4 = 0.6 Hz, 1H, 3-H); 4.38 (ddd, 3J4,5b = 9.0 Hz, 3J4,5a = 6.9 Hz, 3J4,3 = 0.6 Hz, 1H, 4-H); 3.31 (s, 3H, OCH3); 2.99 (m, 2H, 3-Cp); 2.69 (dd, 2J = 14.9 Hz, 3J5a,4 = 6.9 Hz, 1H, 5-Ha); 2.60 (dd, 2J = 14.9 Hz, 3J5b,4 = 9.0 Hz, 1H, 5-Hb); 1.44 (s, 3H, CH3(endo)); 1.28 (s, 3H, CH3(exo)).
  • 13C{1H}-NMR (CD2Cl2, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 142.7 (Cp-1); 134.6 (4-Cp); 134.5 (5-Cp); 128.6 (2-Cp); 112.5 (C(CH3)2); 109.8 (C-1); 86.6 (C-4); 85.9 (C-2); 84.1 (C-3); 55.0 (OCH3); 41.9 (3-Cp); 35.8 (C-5); 26.6 (CH3(endo)); 25.0 (CH3(exo)).

3.4 1-(5-Desoxy-2,3-O-isopropyliden-1-O-methyl-β-D-ribofuranos-5- yl)cyclopentadienyllithium

3,19 g (12,6 mmol) (5-Desoxy-2,3-O-isopropyliden-1-O-methyl-β-D-ribofuranos-5-yl)cyclopentadien wurden in 20 mL abs. Pentan gelöst und auf -78 °C gekühlt. Man gab 8,5 mL (13,6 mmol) einer 1.6 molaren n-Butyllithium-Lösung (in Hexanfraktion) langsam hinzu, wobei das Produkt als weißer Feststoff ausfiel. Die Kühlung wurde entfernt und die Suspension noch eine Stunde weitergerührt. Anschließend wurde das Produkt über eine Schutzgasfritte abgetrennt und mit wenig Pentan gewaschen. Man erhielt 2,40 g (9,30 mmol; 74%), Schmelzpunkt 138,7 °C (Zersetzung).
1H-NMR (TDF, 298 K, 600 MHz): δ 1H = 5.60 (m, 2H, β-Cp); 5.57 (m, 2H, a-Cp); 4.82 (s, 1H, 1-H); 4.70 (d, 3J3,2 = 6.1 Hz, 1H, 3-H); 4.54 (d, 3J2,3 = 6.1 Hz, 1H, 2-H); 4.26 (dd, 3J4,5a = 10.5 Hz, 3J4,5b = 5.6 Hz, 1H, 4-H); 3.30 (s, 3H, OCH3); 2.78 (dd, 2J = 13.9 Hz, 3J5a,4 = 5.6 Hz, 1H, 5-Ha); 2.65 (dd, 2J = 13.9 Hz, 3J5b,4 = 10.5 Hz, 1H, 5-Hb); 1.35 (s, 3H, CH3(endo)); 1.21 (s, 3H, CH3(exo)).
13C{1H}-NMR (TDF, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 114.9 (ipso-Cp); 111.9 (C(CH3)2); 110.4 (C-1); 103.6 (α-Cp); 103.0 (β-Cp); 90.7 (C-4); 86.5 (C-2); 84.4 (C-3); 54.4 (OCH3); 36.8 (C-5); 26.8 (CH3(endo)); 25.5 (CH3(exo)).

3.5 [η5-Cyclopentadienyl][(5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-1-O-methyl-β-D-ribofuranos-5-yl)-η5-cyclopentadienyl]titandichlorid (Verbindung (IV))

Eine Lösung von 387 mg (1,50 mmol) 1-(5-Desoxy-2,3-O-isopropyliden-1-O-methyl-β-D-ribofuranos-5-yl)cyclopentadienyllithium in 10 mL abs. Tetrahydrofuran und 10 mL abs. Toluol wurde bei 0 °C zu einer Lösung von 329 mg (1,50 mmol) Trichloro(η5-cyclopentadienyl)titan in 20 mL abs. Toluol getropft, wobei sich das Reaktionsgemisch dunkelrot färbte. Man ließ langsam auf Raumtemperatur erwärmen und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Anschließend wurde der Rückstand in 30 mL abs. Dichlormethan aufgenommen und das Lithiumchlorid über Celite abgetrennt. Man entfernte erneut das Lösungsmittel im Vakuum und wusch den Rückstand mit wenig abs. Pentan. Das rote Produkt wurde auf einer Glassinterfritte isoliert. Man erhielt 449 mg (0,94 mmol; 63%), Schmelzpunkt 155 °C (Zersetzung).
1H-NMR (TDF, 298 K, 500 MHz): δ 1H = 6.52 (s, 5H, Cp); 6.51 (m, 1H, 3-Cp); 6.50 (m, 1H, 4-Cp); 6.42 (m, 1H, 2-Cp); 6.31 (m, 1H, 5-Cp); 4.83 (s, 1H, 1-H); 4.60 (dd, 3J3,2 = 6.0 Hz, 3J3,4= 0.6 Hz, 1H, 3-H); 4.55 (d, 3J2,3 = 6.0 Hz, 1H, 2-H); 4.32 (tm, 3J4,5 = 7.7 Hz, 1H, 4-H); 3.22 (s, 3H, OCH3); 2.98 (dm, 3J5,4 = 7.7 Hz, 2H, 5-H); 1.34 (s, 3H, CH3(endo)); 1.20 (s, 3H, CH3(exo)).
13C{1H}-NMR (TDF, 298 K, 125 MHz): δ 13C = 135.1 (1-Cp); 125.0 (5-Cp); 124.6 (2-Cp); 120.4 (Cp); 116.4 (3-Cp); 115.6 (4-Cp); 112.7 (C(CH3)2); 110.8 (C-1); 87.9 (C-4); 86.6 (C-2); 84.8 (C-3); 55.1 (OCH3); 37.4 (C-5); 26.8 (CH3(endo)); 26.4 (CH3(exo)).

Synthesebeispiel 4: Synthese von Bis[(5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-1-O-methyl-β-D-ribofuranos-5-yl)-η5-cyclopentadienyl]titandichlorid (Verbindung (V))

750 mg (2,91 mmol) 1-(5-Desoxy-2,3-O-isopropyliden-1-O-methyl-β-D-ribofaranos-5-yl)cyclopentadienyllithium (Synthesebeispiel 3.4) und 486 mg (1,45 mmol) Tetrachlorobis(tetrahydrofuran)titan wurden getrennt in je 25 mL abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 °C gekühlt. Das Lithiumsalz wurde langsam in die Titanlösung getropft, wobei sich die Reaktionslösung rot färbte. Man ließ auftauen und entfernte nach drei Stunden rühren das Lösungsmittel im Vakuum. Anschließend wurde der Rückstand in 30 mL abs. Dichlormethan aufgenommen und das Lithiumchlorid wurde über eine Schutzgasfritte entfernt. Das Filtrat wurde erneut im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 30 mL abs. Pentan suspendiert. Man isolierte das Produkt auf einer Schutzgasfritte als rot-braunen Feststoff. Man erhielt 649 mg (1,05 mmol; 72%), Schmelzpunkt 154,0 °C (Zersetzung).
1H-NMR (TDF, 298 K, 500 MHz): δ 1H = 6.52 (m, 2H, 3-Cp); 6.48 (m, 2H, 4-Cp); 6.42 (m, 2H, 2-Cp); 6.31 (m, 2H, 5-Cp); 4.83 (s, 2H, 1-H); 4.61 (d, 3J3,2 = 5.9 Hz, 2H, 3-H); 4.55 (d, 3J2,3 = 5.9 Hz, 2H, 2-H); 4.33 (t, 3J4,5 = 7.7 Hz, 2H, 4-H); 3.23 (s, 6H, OCH3); 2.96 (d, 3J5,4 = 7.7 Hz, 4H, 5-H); 1.34 (s, 6H, CH3(endo)); 1.20 (s, 6H, CH3(exo)).
13C{1H}-NMR (TDF, 298 K, 125 MHz): δ 13C = 134.4 (1-Cp); 124.3 (5-Cp); 124.0 (2-Cp); 116.2 (3-Cp); 115.3 (4-Cp); 112.5 (C(CH3)2); 110.7 (C-1); 87.8 (C-4); 86.5 (C-2); 84.7 (C-3); 55.0 (OCH3); 37.4 (C-5); 26.7 (CH3(endo)); 26.3 (CH3(exo)).

Synthesebeispiel 5: Mehrstufige Synthese von [η5-Cyclopentadienyl][1-(N3'-methyl-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-uridin-5-yl)-η5-cyclopentadienyl]titandichlorid (Verbindung)6)).

5.1 1-(5-Desoxy-2,3-O-isopropyliden-uridin-5-yl)cyclopentadien (Mischung der 1,3- und 1,4-Diene; hier nur 1,4-Dien dargestellt)

3,30 g (7,53 mmol) 2,3-O-Isopropyliden-5-O-p-toluolsulfonyluridin (erhältlich gemäß K. A. Winans, C. R. Bertozzi, Chemistry & Biology 2002, 9, 113) und 2,50 g (28,4 mmol) Cyclopentadienylnatrium wurden in je 30 mL abs. N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gelöst und auf -20 °C gekühlt. Man tropfte das Natriumsalz zu der Nucleosidlösung und ließ eine halbe Stunde bei -20 °C und weitere 2,5 h bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wurde mit 50 mL dest. Wasser und 50 mL gesättigter Natriumchloridlösung gequencht und mit verd. Salzsäure neutralisiert. Man extrahierte mit Dichlormethan (5 × 75 mL), trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Hochvakuum. Säulenchromatographische Auftrennung (Laufmittel: Cyclohexan:Ethylacetat 7:3) ergab das Produkt als gelblichen Feststoff. Man erhielt 1,69 g (5,09 mmol; 68%); Rf (Cyclohexan:Ethylacetat 3:2) = 0,48.

1,3-Dien:

  • 1H-NMR (CD2Cl2, 298 K, 600 MHz): δ 1H = 8.56 (s, 1H, NH); 7.16 (d, 3J6',5' = 8.0 Hz, 1H, 6'-H); 6.42 (m, 1H, 4-Cp); 6.29 (m, 2H, 2-Cp, 3-Cp); 5.68 (d, 3J5',6' = 8.0 Hz, 1H, 5'-H); 5.62 (d, 3J1,2 = 2.2 Hz, 1H, 1-H); 4.92 (dd, 3J2,3 = 6.7 Hz, 3J2,1 = 2.2 Hz, 1H, 2-H); 4.64 (dd, 3J3,2 = 6.7 Hz, 3J3,4 = 4.3 Hz, 1H, 3-H); 4.28 (td, 3J4,5 = 6.6 Hz, 3J4,3 = 4.3 Hz, 1H, 4-H); 2.92 (m, 2H, 5-Cp); 2.80 (m, 2H, 5-H); 1.54 (s, 3H, CH3(endo)); 1.32 (s, 3H, CH3(exo)).
  • 13C{1H}-NMR (CD2Cl2, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 162.8 (C-4'); 149.7 (C-2'); 143.7 (1-Cp); 141.7 (C-6'); 132.2 (4-Cp); 131.8 (3-Cp); 129.2 (2-Cp); 114.6 (C(CH3)2); 102.4 (C-5'); 93.9 (C-1); 86.7 (C-4); 84.5 (C-2); 83.5 (C-3); 44.0 (5-Cp); 34.9 (C-5); 27.2 (CH3(endo)); 25.3 (CH3(exo)).

1,4-Dien:

  • 1H-NMR (CD2Cl2, 298K, 600 MHz): δ 1H = 8.59 (s, 1H, NH); 7.17 (d, 3J6',5' = 8.0 Hz, 1H, 6'-H); 6.43 (m, 2H, 4-Cp, 5-Cp); 6.16 (m, 1H, 2-Cp); 5.69 (d, 3J5',6' = 8.0 Hz, 1H, 5'-H); 5.67 (d, 3J1,2 = 2.4 Hz, 1H, 1-H); 4.87 (dd, 3J2,3 = 6.7 Hz, 3J2,1 = 2.4 Hz, 1H, 2-H); 4.63 (dd, 3J3,2 = 6.7 Hz, 3J3,4 = 4.3 Hz, 1H, 3-H); 4.34 (td, 3J4,5 = 6.6 Hz, 3J4,3 = 4.3 Hz, 1H, 4-H); 2.98 (m, 2H, 3-Cp); 2.77 (m, 2H, 5-H); 1.54 (s, 3H, CH3(endo)); 1.32 (s, 3H, CH3(exo));
  • 13C{1H}-NMR (CD2Cl2, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 162.8 (C-4'); 149.7 (C-2'); 141.8 (1-Cp); 141.8 (C-6'); 134.6 (4-Cp); 134.2 (5-Cp); 114.6 (C(CH3)2); 102.4 (C-5'); 93.5 (C-1); 86.1 (C-4); 84.5 (C-2); 83.3 (C-3); 41.6 (3-Cp); 33.5 (C-5); 27.2 (CH3(endo)); 25.3 (CH3(exo)).

5.2 1-(N3'-Methyl-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-uridin-5-yl)-cyclopentadien (Mischung der 1,3- und 1,4-Diene; hier nur 1,4-Dien gezeigt)

5,04 g (14,6 mmol) 1-(5-Desoxy-2,3-O-isopropyliden-uridin-5-yl)cyclopentadien wurden in 300 mL Dichlormethan gelöst und mit 600 mL dest. Wasser versetzt. Unter Lichtausschluss gab man 12,4 g (117 mmol) Natriumcarbonat und 188 mg (0.58 mmol) Tetrabutylammoniumbromid hinzu und rührte das Zweiphasengemisch stark. Anschließend wurden 7,25 mL (16,5 g; 117 mmol) Methyliodid hinzugefügt und man ließ über Nacht stark rühren. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige zweimal mit je 100 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und reinigte das Rohprodukt unter Lichtausschluss säulenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan:Ethylacetat 2:3). Wasserreste wurden durch Codestillation mit abs. Ethanol entfernt. Ausbeute: 4,40 g (10,1 mmol; 69%); Rf (Ethylacetat) = 0,70.

1,3-Dien:

  • 1H-NMR (CDCl3, 298 K, 600 MHz): δ 1H = 7.16 (d, 3J6',5' = 6.6 Hz, 1H, 6'-H); 6.41 (m, 1H, 4-Cp); 6.29 (m, 1H, 2-Cp); 6.28 (m, 1H, 3-Cp); 5.71 (d, 3J5',6' = 6.6 Hz, 1H, 5'-H); 5.63 (d, 3J1,2 = 2.4 Hz, 1H, 1-H); 4.89 (dd, 3J2,3 = 6.6 Hz, 3J2,1 = 2.4 Hz, 1H, 2-H); 4.62 (dd, 3J3,2 = 6.6 Hz, 3J3,4 = 4.3 Hz, 1H, 3-H); 4.29 (dt, 3J4,5 = 7.0 Hz, 3J = 4.3 Hz, 1H, 4-H); 3.29 (s, 3H, NCH3); 2.91 (s, 2H, 5-Cp); 2.79 (m, 2H, 5-H); 1.54 (s, 3H, CH3(endo)); 1.31 (s, 3H, CH3(exo)).
  • 13C{1H}-NMR (CDCl3, 298K, 150 MHz): δ 13C = 162.7 (C-4'); 150.7 (C-2'); 143.6 (1-Cp); 139.1 (C-6'); 132.3 (4-Cp); 131.8 (3-Cp); 129.2 (2-Cp); 114.5 (C(CH3)2); 101.7 (C-5'); 94.5 (C-1); 86.5 (C-4); 84.7 (C-2); 83.5 (C-3); 43.9 (5-Cp); 34.5 (C-5); 27.5 (NCH3); 27.1 (CH3(endo)); 25.3 (CH3(exo)).

1,4-Dien:

  • 1H-NMR (CDCl3, 298K, 600 MHz): δ 1H = 7.18 (d, 3J6',5' = 6.8 Hz, 1H, 6'-H); 6.42 (m, 2H, 5-Cp, 4-Cp); 6.16 (m, 1H, 2-Cp); 5.73 (d, 3J5',6' = 6.8 Hz, 1H, 5'-H); 5.67 (d, 3J1,2 = 2.4 Hz, 1H, 1-H); 4.84 (dd, 3J2,3 = 6.6 Hz, 3J2,1 = 2.4 Hz, 1H, 2-H); 4.63 (dd, 3J3,2 = 6.6 Hz, 3J3,4 = 4.3 Hz, 1H, 3-H); 4.35 (dt, 3J4,5 = 6.8 Hz, 3J = 4.3 Hz, 1H, 4-H); 3.29 (s, 3H, NCH3); 2.97 (s, 2H, 3-Cp); 2.76 (m, 2H, 5-H); 1.54 (s, 3H, CH3(endo)); 1.31 (s, 3H, CH3(exo)).
  • 13C{1H}-NMR (CDCl3, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 162.7 (C-4'); 150.7 (C-2'); 141.8 (1-Cp); 139.2 (C-6'); 134.5 (4-Cp); 134.3 (5-Cp); 128.9 (2-Cp); 114.5 (C(CH3)2); 101.7 (C-5'); 94.1 (C-1); 86.0 (C-4); 84.7 (C-2); 83.3 (C-3); 41.6 (3-Cp); 33.6 (C-5); 27.5 (NCH3); 27.1 (CH3(endo)); 25.3 (CH3(exo)).

5.3 1-(N3'-Methyl-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-uridin-5-yl)-cyclopentadienylthallium

1,00 g (2,29 mmol) 1-(N3'-Methyl-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-uridin-5-yl)cyclopentadien wurden in 20 mL abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 °C gekühlt. Anschließend wurden 0,16 mL (0,572 mg; 2,29 mmol) Thalliumethoxid zugetropft und man ließ über Nacht auftauen. Das Lösungsmittel wurde im Hochvakuum entfernt und man wusch mit 20 mL abs. Pentan. Man erhielt das Produkt als hellbrauen Feststoff. Ausbeute: 1,27 g (1,97 mmol; 87%).
1H-NMR (TDF, 263 K, 600 MHz): δ 1H = 7.24 (d, 3J6',5' = 8.0 Hz, 1H, 6'-H); 5.87 (pt, 2H, α-Cp); 5.73 (d, 3J1,2 = 2.4 Hz, 1H, 1-H); 5.71 (pt, 2H, β-Cp); 5.59 (d, 3J5',6' = 8.0 Hz, 1H, 5'-H); 4.85 (dd, 3J2,3 = 6.5 Hz, 3J2,1 = 2.4 Hz, 1H, 2-H); 4.71 (dd, 3J3,2 = 6.5 Hz, 3J3,4 = 4.4 Hz, 1H, 3-H); 4.05 (td, 3J4,5a = 3J4,5b = 6.6 Hz, 3J4,3 = 4.4 Hz, 1H, 4-H); 3.15 (s, 3H, NCH3); 2.84 (dd, 2J = 14.2 Hz, 3J5a,4 = 6.8 Hz, 1H, 5-Ha); 2.76 (dd, 2J = 14.2 Hz, 3J5b,4 = 6.4 Hz, 1H, 5-Hb); 1.45 (s, 3H, CH3(endo)); 1.24 (s, 3H, CH3(exo)).
13C{1H}-NMR (TDF, 263 K, 150 MHz): δ 13C = 162.6 (C-4'); 151.5 (C-2'); 141.3 (C-6'); 121.6 (ipso-Cp); 114.3 (C(CH3)2); 108.9 (α-Cp); 106.5 (β-Cp); 101.7 (C-5'); 93.4 (C-1); 88.9 (C-4); 85.3 (C-2); 84.1 (C-3); 33.8 (C-5); 27.4 (CH3(endo)); 27.3 (NCH3); 26.3 (CH3(exo)).

5.4 [η5-Cyclopentadienyl][1-(N3'-Methyl-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-uridin-5-yl)-η5- cyclopentadienyl]titandichlorid (Verbindung (VI))

440 mg (0,800 mmol) 1-(N3'-Methyl-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-uridin-5-yl)cyclopentadienylthallium und 176 mg (0,800 mmol) Trichloro(η5-cyclopentadienyl)titan wurden zusammen in einem Schlenk eingewogen und mit 30 mL auf 0 °C vorgekühltem abs. Tetrahydrofuran versetzt. Es entstand eine orange Lösung mit weißem Niederschlag. Man ließ auftauen und entfernte das Thalliumchlorid über eine Schutzgasfritte mit Celite. Die Reaktionslösung wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 20 mL abs. Pentan gewaschen. Das entstandene rote Pulver wurde über eine Schutzgasfritte isoliert und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 287 mg (0,543 mmol; 68%); Schmelzpunkt: 238,6 °C (Zersetzung).
1H-NMR (TDF, 298 K, 600 MHz): δ 1H = 7.36 (d, 3J6',5' = 8.0 Hz, 1H, 6'-H); 6.49 (m, 5H, Cp); 6.47 (m, 1H, 3-Cp); 6.43 (m, 1H, 4-Cp); 6.37 (m, 1H, 2-Cp); 6.29 (m, 1H, 5-Cp); 5.69 (d, 3J1,2 = 2.3 Hz, 1H, 1-H); 5.61 (d, 3J5',6' = 8.0 Hz, 1H, 5'-H); 4.96 (dd, 3J2,3 = 6.6 Hz, 3J2,1 = 2.3 Hz, 1H, 2-H); 4.72 (dd, 3J3,2 = 6.6 Hz, 3J3,4 = 4.6 Hz, 1H, 3-H); 4.19 (ddd, 3J4,5b = 7.5 Hz, 3J4,5a = 6.0 Hz, 3J4,3 = 4.6 Hz, 1H, 4-H); 3.16 (s, 3H, NCH3); 3.13 (dd, 2J = 15.3 Hz, 3J5a,4 = 6.0 Hz, 1H, 5-Ha); 3.12 (dd, 2J = 15.3 Hz, 3J5b,4 = 7.5 Hz, 1H, 5-Hb); 1.45 (s, 3H, CH3(endo)); 1.25 (s, 3H, CH3(exo)).
13C{1H}-NMR (TDF, 298 K, 150 MHz): δ 13C = 162.6 (C-4'); 151.6 (C-2'); 141.2 (C-6'); 133.8 (1-Cp); 125.2 (2-Cp); 125.0 (5-Cp); 120.4 (Cp); 116.1 (3-Cp); 115.6 (4-Cp); 114.5 (C(CH3)2); 102.0 (C-5'); 94.8 (C-1); 87.4 (C-4); 85.3 (C-2); 84.7 (C-3); 35.6 (C-5); 27.4 (CH3(endo)); 27.3 (NCH3); 26.3 (CH3(exo)).